Avaliação Biofarmafarmacêutica de fármacos de baixo índex...

Avaliação Biofarmafarmacêutica Avaliação Biofarmafarmacêutica de fármacos de baixo índex de fármacos de baixo índex

terapêutico : caso da terapêutico : caso da Ciclosporine ACiclosporine A

São Paulo, setembro, 2009São Paulo, setembro, 2009

Davi SantanaDavi Santana

Felipe BonifacioFelipe Bonifacio

Jean Pierre ReynierJean Pierre Reynier

III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009III ENIFARMED, 2009

PremissaPremissa

• Avaliar do ponto de vista galênico, os riscos potenciais dos medicamentos genéricos da Ciclosporina que podem influenciar na Ciclosporina que podem influenciar na qualidade, eficácia e segurança destes

produtos.


A Ciclosporina A (CyA) : HistóricoA Ciclosporina A (CyA) : Histórico

• Descoberta no início dos anos 70 (Noruega)

• «O efeito biológico da ciclosporina A : um novo agente antilinfocitário» 1er artigo em 1976

• 1978 : Primeiro estudos em pacientes• 1978 : Primeiro estudos em pacientes

• Introdução na prática clínica em1983

• 1984 Sandimmun® (IV e sol. oral) registrado na França

• 1995 Neoral® (capsula) registrado na France


A CyA : A moléculaA CyA : A molécula1

2

3

49

1011• Polipeptídeo cíclico, neutro, de

origem fúngica• Estrutura complexa constituída de onze aminoácidos alifáticos

4

56

789


•Excelente nos solventes orgânicos•Fraco nos meios aquosos (fluidos gastricos e intestinais)•Solubilidade na água = 0,002767g/100mL

Solubilidade:Solubilidade:

O CyA : Particularidades O CyA : Particularidades

• Droga lipofílica (classe IV segundo BCS)• Absorção limitada e irregular• Índice terapêutico estreito • Dose excessiva = nefrotoxicidade• Dose insuficiente = rejeição• Dose insuficiente = rejeição• Individualização da posologia (TDM)


Eficácia terapêutica

C (µg/L)

ASCASC

Limite de eficácia

Limite de

toxicidade

Toxicidade e efeitos adversos

Rejeição

Tempo (h)

Farmacocinética da CyAFarmacocinética da CyA

Absoção intestinal :

• Incompleta e variável (Tmax entre 1 e 5h)

• Varia em função da população, do • Varia em função da população, do órgão transplantado, da raça, do estado de saúde e do tempo pós transplante.



1000

1500

2000

2500

C (µg/L) Pacientes transplantados renais em d3 (n=24)

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

C (µg/L)

Pacientes transplantados renais

estáveis (n=33)

Y. LE MEUR, Congrès International de la Société de Pharmacie de la Méditerranée Latine, 2008


0

500

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Time (h)Time (h)

0

200

400

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

C (µg/L)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Time (h)

Pacientes tarnsplnatados pulmonares com fibrose cística

(n=33)

Absorção intestinal :

• Variabilidade inter e intra-individual

• Formulação dependente

Distribuição sanguínea



Distribuição sanguínea

• (30-40% plasma, 40-60% eritrócitos, 10-20% leucócitos)

Métabolizado pelo CYP450 3A (25 metabólicos)

Eliminação hepática /via biliar (0.1% inalterado, 6% na urina)

Formulação e absorçãoFormulação e absorção•• SandimmuneSandimmune®® cápsulas : etanol, óleo de milho, PEG-6

de óleo de milho (LABRAFIL® M 2125 CS)

• Formulação + fluidos gastro-intestinais = gotículas de aproximadamente 3,5 µm

• Emulsificação da mistura (tipo O/A) dependente dos • Emulsificação da mistura (tipo O/A) dependente dos sais biliares

• Absorção variável e incompleta segundo os individuos– Afetado pela alimentação, fluxo biliar, e a motilidade gastro-

intestinal.

– Biodisponibilidade de aproximadamente 30% da dose ingerida.


Formulação e absorçãoFormulação e absorção•• NeoralNeoral®® cápsulas : mono-, di- et triglicerídeos oriundos

de óleo de milho, óleo de rícino poli-hidrogenado (Cremophor RH40), DL-alpha-tocoferol (vitamina E), propilenoglicol e etanol desidratado.

• Formulação + fluidos gastro-intestinais = gotículas inferiores ao micrômetroinferiores ao micrômetro

• Microemulsificação menos dependente dos sais biliares

• Larga distribuição = dissolução da CyA Absorção


SandimmunSandimmun®® vs Neoralvs Neoral®®

Dose

Parameters

200 mg 400 mg 600 mg 800 mg

SDM NEO SDM NEO SDM NEO SDM NEO

Tmax (h)2.1 ±

0.7

1.5

±0.4

2.1

±0.9

1.4

±0.4

2.3

±1.0

1.7

±0.6

2.4

±1.0

2.1

±0.8

Cmax

(ng/mL)

558

±228

1026

±218

785

±252

1558

±286

917

±236

1813

±400

1046

±264

2144

±576

NeoralNeoralSandimmunSandimmun

MUELLER et al. Pharm Res , 11: 301-304 (1994)


ASC

(ng.h/mL)

2013

±614

3471

±1029

3336

±1130

7054

±1522

4518

±1223

9831

±2369

5256

±1580

12364

±3145

Voluntários sadios :

• Diminuição de Tmax

•Aumento de Cmax e de l’ASC

•Neoral®

melhor linearidade da dose

SandimmunSandimmun®® vs Neoralvs Neoral®®


Mueller, Kovarik and Pittrow. Transplant Proc, 30, 1691–1693 (1998)

Pacientes transplantados : Cmax et AUC (87%)

Conclusão : A formulação condiciona a

biodisponibilidade

Medicamentos genéricos da CyAMedicamentos genéricos da CyA

• Podemos aceitá-los baseados nos critérios atuais?

• É admissível permitir sua substituição durante o tratamento?


durante o tratamento?• Existem riscos na sua substituição?• Podemos prescrever de início estes

genéricos?

Fabricação da CyAFabricação da CyA

Diferentes gêneros e Diferentes gêneros e espécies espécies

Beauveria nivea

Fusarium solani

Trichoderma

polysporum

Compostos do meio Compostos do meio de culturade cultura

Fontes de carbono

Aminoácidos

Fontes de azoto

Métodos de extração do Métodos de extração do princípio ativoprincípio ativo

Solventes

diferentes

Métodes fsicoquímicos

Métodos térmicos


IdêntiIdênticos?cos?Fontes diferentesFontes diferentes

Métodos

físicos

Métodos

químicos

Oligoelementos

Métodos de purificação do Métodos de purificação do princípio ativoprincípio ativo

Colunas diferentes

Solventes diferents

Métodos oficiais de controleMétodos oficiais de controle

Princípio ativo :• CyA pureza > 98,5% (USP, Pharm. Eur.)• 1,5% máximo de impurezas


Produtos finais (cápsulas):• Pharm. Eur. Não há monografia para o produto final !• USP especificação : 90%<CyA cápsula<110%

• USP : Não há espécificação com relação as impurezas !

• HPLC detecção UV (220nm)– Simples e rápida

• Validação segundo normas ICH(Q2B)– Específico e robusto

• Análise de formulações (Neoral® + 9 genéricos) :

Desenvolvimento do MétodoDesenvolvimento do Método

• Análise de formulações (Neoral® + 9 genéricos) :– Teor do princípio ativo

– Perfil de impurezas

• Impurezas :– Quatro produtos de degradação

• ID 005-95, CyH, IsoCyH, et IsoCyA

– Duas substâncias relacionadas• CyB et CyG


Porquê ?

• Mais

impurezas =

menos

Resultados :Resultados :

III ENIFARMED 2009III ENIFARMED 2009III ENIFARMED 2009

Método

USP•USP = superestimação do teor de CyA (5%) para três produtos

•Apenas um produto fora da especificação (teor em princípio ativo)

•Perfil de impurezas variadas (de 0 à 28,5%)

Método

desenvolvid

o

As formulações genéricasAs formulações genéricas

Características

particulares :

•Lipofilia

•Absorção

•Permeabilidade

Formulação

original sempre

protegida por uma

patente

Genéric

os :


Novas

formula

ções

Microemulsões diferentes

Microdispersão

Soluções pré-concentradas, etc.

As formulações genéricasAs formulações genéricas

Microemulsões O/A

Sol. pré-concentradas


Sol. pré-concentradas

Microemulsões A/O

Microdispersão

Os testes de dissoluçãoOs testes de dissolução

• Método oficial (USP) :– Aparato de dissolução à pá com 500 mL de água à 37°C

(± 0.5°C), velocidade de rotação de 50 rpm

– Especificação : Ruptura das cápsulas antes de 15 minutes.


• Método alternativo (US Pharmacopeial Forum) :

– Aparato de dissolução à pá com 1000 mL 0,1 N ácido clorídrico +

surfactante (0.3%), à 37°C (± 0.5°C), velocidade de rotação de 75

rpm

– Especificações : 75% de ativo liberado antes de 60 minutos,

dosagem por HPLC

Os Testes de dissoluçãoOs Testes de dissolução

Observações :

• 9 sobre 10 formulações = OK !

Método USP :


• Simples testes de ruptura

• Sobretudo para controle de

um lote de fabricação !

Os Testes de dissoluçãoOs Testes de dissolução

40%

60%

80%

100%

120%

% D

rug

Re

lea

se

d

Neoral

Germed

Imusporin40%

60%

80%

100%

120%

% D

rug

Re

lea

se

d

Neoral

Cicloral

Arpimune

Método US Pharmacopeial Forum

Observações :

• 10 sobre 10


0%

20%

0 10 20 30 40 50 60

Time (min)

% D

rug

Re

lea

se

d

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 10 20 30 40 50 60

Time (min)

% D

rug

Re

lea

se

d

Neoral

Equoral

Gengraf

0%

20%

0 10 20 30 40 50 60

Time (min)

% D

rug

Re

lea

se

d

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0 10 20 30 40 50 60

Time (min)

% D

rug

Re

lea

se

d Neoral

Eon

NeolemAbrammune

• 10 sobre 10

formulações =

OK !

• Método

pouco

Tamanho de partículas Tamanho de partículas

• Espectroscopia de correlação fotônica (PCS)– Nanosizer ZS (25°C, 623 nm, ângulo de medida 173°)


Observações :

Tamanho entre 27,61 nm e 316,3 nm !

Uniformidade do tamanho também variável (PdI) !

A bioequivalênciaA bioequivalência• Estudos cruzados em dose única em voluntários sadios

• Biodisponibilidades médias equivalentes

• Parâmetros médios de

CCmaxmax

C (µg/L)

Formulação original

Formulação Genérica

ASCASC

CCmaxmax

• Parâmetros médios de absorção e de exposição situadas entre 80% e 125%


Temps (h)

Produto

bioinequivalente

ASCASCASCASC

125%100%80%

Produto

Bioequivalente

Produto

Original

As LimitaçõesAs Limitações

• Voluntários sadios ≠ pacientes transplantados

• Efeito da alimentação– O caso do Sangcya (suco de maçã)

• Exposição à CyA varia em função do tempo pós-transplante:


pós-transplante:– Tratamento incial ≠ Pacientes estáveis– O Gengraf

Taber et al. Transplantation 2005; 80(11):

1633

39%

23%

CTS Collaborative Transplant Study

Newsletter 1:2001(Mars 2001).

A escolha da Técnica AnalíticaA escolha da Técnica AnalíticaDuas técnicas imunoenzymáticas vs LC-MS/MS

Validaçã

o

cruzada

Estudo de Regressão linear Estudo de correlação Estudo de repartição dos vieses


cruzada Métodos lineares (Cusum

linearity > 0.1)

Correlação fraca entre as

técnicas (Rs < 0.95)

LC-MS/MS vs Cobas = -

17,1% à 5,5%

LC-MS/MS vs XPand = -

4,0% à 17,0 %

Cobas vs XPand = 11,5% à

17,6%

ConclusãoConclusão• Admissão dos genéricos ? SIM !

• Dossier Farmacêutico de qualidade • Adoção de regras 90 -111% (França)

• Prescrição de início ? SIM !• Monitorização terapêutica de fármacos (TDM)

• Substituição ? NÃO !• Substituição ? NÃO !• Adoção da posição européia sobre biosimilares• Interdição na Suécia

• Há riscos na substituição ? SIM !• Margem terapêutica estreita• Exemplos : carbamazepina, fenitoína…


Obrigado !Obrigado !

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