Claudia Regina Cachulo Lopes AVALIAÇÃO DA VACINA PNEUMOCÓCICA POLISSACARÍDICA EM GESTANTES NA PREVENÇÃO DAS INFECÇÕES E COLONIZAÇÃO NO LACTENTE Dissertação apresentada no Curso de Pós graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de mestre. São Paulo 2008

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Claudia Regina Cachulo Lopes AVALIAÇÃO DA VACINA PNEUMOCÓCICA POLISSACARÍDICA EM GESTANTES NA PREVENÇÃO DAS INFECÇÕES E COLONIZAÇÃO NO LACTENTE Dissertação apresentada no Curso de Pós graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do título de mestre.

Área de concentração em Pediatria Orientador Prof. Dr. Eitan N. Berezin São Paulo 2008

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Lopes, Claudia Regina Cachulo

Avaliação da vacina pneumocócica polissacarídica em gestantes na prevenção das infecções e colonização no lactente./ Claudia Regina Cachulo Lopes. São Paulo, 2008.

Dissertação de Mestrado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Medicina.

Área de Concentração: Pediatria Orientador: Eitan N. Berezin 1. Vacinas pneumocócicas 2. Vacinação 3. Gravidez 4.

Infecções pneumocócicas/prevenção & controle 5. Lactente 6. Fatores de risco

BC-FCMSCSP/75-08

DEDICATÓRIA À Deus por me ajudar nos momentos difíceis e me presentear com todos os momentos maravilhosos de minha vida. Aos meus pais por acreditarem sempre em mim. Aos meus filhos e meu anjo que são minha razão de viver. Obrigada por entenderem minha ausência. Ao meu amor por toda a parceria e companheirismo. Aos meus colegas de trabalho pelo trabalho em equipe. Aos amigos e irmãos pelos abraços tão necessários nesta jornada. Aos meus pacientes por confiarem no meu trabalho.

¨ Tudo na vida passa. Até a vida que é tudo, passa. Porque não hão de passar o amor e a dor que só fazem parte dessa vida ¨ Fernando Pessoa

Agradecimentos À Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e a Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Ao meu orientador Prof. Dr. Eitan Berezin, chefe da infectologia pediátrica da Santa Casa de São Paulo pela contribuição ao meu crescimento À CAPES pela bolsa modalidade II, isenção do pagamento de mensalidade de 07/2006 a 07/2007. Ao CNPq pela bolsa na formação de pesquisador de mestrado, número do processo 134497/2007-4, com início em 08/2007 e término em 08/2008. Ao Hospital São Luiz Gonzaga sede do meu trabalho há 15 anos.

Abreviaturas e símbolos ACIP - Advisory Commitee on Immunization Pratices (órgão americano que norteia as práticas em imunização) BCP - Broncopneumonia CNF – Colonização da nasofaringe pelo pneumococo DALY – Disability adjusted life years (incapaciadade e perda de úteis anos de vida) IRA – Infecções respiratórias agudas OMA – Otite média aguda OMS – Organização Mundial da Saúde PNS – Pneumococo não sensível à penicilina SIREVA – Surveillance of invasive Streptococcus pneumoniae (Sistema de vigilância dos pneumococos de doença invasiva na América Latina) VP – Vacina polissacarídica pneumocócica

SUMÁRIO

I. Justificativa da pesquisa

• Introdução………………………………………………………………….1 • Vacinação em gestantes………………………………………………5 • Objetivo……………………………………………………………………..8 • Método………………………………………………………………………9

II. Artigo 1 – AVALIAÇÃO CLÍNICA E COLONIZAÇÃO DE CRIANÇAS

FILHAS DE MÃES VACINADAS COM VACINA PNEUMOCÓCICA POLISSACARÍDICA(23V)....................................................12 • Introdução...................................................................13 • Método........................................................................15 • Resultados...................................................................18 • Discussão.....................................................................22

III. Artigo 2 – FATORES DE RISCO DA INFECÇÃO RESPIRATÓRIA

AGUDA EM LACTENTES DE 6 MESES DE IDADE...............................................................................25

• Introdução....................................................................27 • Método.........................................................................28 • Resultados....................................................................31 • Discussão.....................................................................36

IV. Comentários finais..............................................................38

V. Referências bibliográficas....................................................39

IV. Anexos

• Consentimento livre e esclarecido...................................45 • Aprovação do CEP.........................................................46

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I. Justificativa da pesquisa AVALIAÇÃO DA VACINA PNEUMOCÓCICA POLISSACARÍDICA EM GESTANTES NA PREVENÇÃO DAS INFECÇÕES E COLONIZAÇÃO NO LACTENTE INTRODUÇÃO

As infecções bacterianas, em especial as doenças pneumocócicas, são uma das principais causas de morte em lactentes jovens. Cerca de um milhão de mortes por ano são atribuídas à doença pneumocócica nos países em desenvolvimento. O pneumococo é o agente mais importante causador de otite média aguda (OMA), meningite e pneumonia. A Organização Mundial de Saúde (OMS) desenvolve vários estudos sobre as doenças pneumocócicas principalmente causando meningite nos primeiros meses de vida (1-5).

A OMA ocorre em aproximadamente em ¾ das crianças com até 3 anos de idade por pelo menos uma vez. Esse é o motivo de milhões de consultas pediátricas. A OMA pode cursar com quadros repetitivos e complicações auditivas. Os fatores de risco para a recidiva são o primeiro episódio antes dos 6 meses de idade, tabagismo no domicílio e freqüência de creches.

As pneumonias acometem principalmente os menores de 5 anos, com incidência anual de 30 a 40 por 1000. Nos países em desenvolvimento a

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incidência é semelhante, mas a gravidade é maior. A OMS aponta 4 a 5 milhões de óbitos por pneumonia por ano no mundo. O pneumococo continua sendo a causa mais importante de pneumonia em todas as faixas etárias. Recente estudo de Michand e col.demonstraram que dos 10 causadores de incapacidade e perda de úteis anos de vida (DALYs-disability-adjusted life- years) 5 são doenças preveníveis com vacinas. O grupo de doenças de mais alto DALYs são as infecções de trato respiratório inferior(6).

As doenças invasivas por pneumococo predominam nos primeiros anos de vida. A taxa de meningite em crianças menores de 1 ano é de 18 para 100.000 com mortalidade variando de 20 a 40% e seqüelas neurológicas bastantes graves(7). No estado de São Paulo são registrados mais de 500 casos de meningite por ano(8).

A doença pneumocócica geralmente é antecedida pela colonização da

nasofaringe(9). Vários fatores de risco determinam a freqüência da colonização. Entre eles são apontados como fatores determinantes o número de habitantes no domicílio, condições sócio econômicas, presença de fumantes e número de crianças no domicílio, e uso de antibióticos. A maior taxa de colonização ocorre nos menores de 3 anos podendo atingir 55%. A proporção aumenta pós- infecção viral por facilidade na aderência do pneumococo. A taxa de colonização é apontada por vários autores maior nos freqüentadores de creche. Estudo em Fortaleza apontou colonização em

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72% dos freqüentadores de creche(10), em São Paulo taxa superior

a 35%(11) e em Salvador taxas de 69,7%(12). O uso recente de antibióticos

aumenta a colonização com cepas resistentes e a vacinação diminui a colonização destas cepas(9-15).

A resistência bacteriana é uma preocupação crescente no mundo, visto que

ela aumenta inversamente proporcional ao lançamento de novos antimicrobianos. Desta forma o pneumococo tem a resistência bacteriana vigiada. Na América Latina, o projeto SIREVA avalia o perfil de resistência, mostrando no Brasil resistência à penicilina com níveis próximos a 25% (11,13). Existem mais de 90 sorotipos de pneumococo causadores de doenças.

Estão disponíveis no mercado dois tipos de vacinas contra o pneumococo. A vacina polissacarídica (23V) potencialmente confere proteção para um maior número de sorotipos, mas com a limitação de apresentar pouca ou nenhuma imunidade quando utilizada em lactentes abaixo de 12 meses. A vacina polissacarídica 23V está licenciada para uso a partir de 2 anos de idade e está indicada para idosos e grupos de risco para doença pneumocócica. As vacinas conjugadas com proteínas conferem proteção contra 7 a 13 sorotipos de pneumococos, mas com a vantagem de poder imunizar menores de dois anos de idade. Essa conjugação ocorreu semelhante à metodologia utilizada na vacina conjugada do Haemophilus influenzae tipo

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b. A vacina pneumocócica conjugada 7V está licenciada dos 2 meses aos 9

anos de idade. A ACIP(Advisory Commitee on Immunization Practices) recomenda a vacinação universal contra o pneumococo desde 2000(16). A vacina conjugada contra o pneumococo 7V cobriria 85% das cepas predominantes nos EUA, 60 a 70% das cepas da Europa e 55% da Ásia. No Brasil estudo mostrou concordância com os sorotipos presentes na vacina 7V em 63% dos sorotipos isolados em doença invasiva(3,7,13,15).

A vacina pneumococo 7V promoveu uma redução dos casos de OMA de qualquer etiologia em 6%. A proteção das pneumonias confirmadas com radiografia foi superior a 59%. As doenças invasivas por qualquer sorotipo de pneumococo foram reduzidas em 75%(3,7,10-14).

A maioria dos lactentes em países em desenvolvimento não têm acesso a vacinas conjugadas pelo seu alto custo. Além disso, mesmo se receberem a vacina podem não ter tempo de alcançar títulos de anticorpos protetores.

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Vacinação em gestantes

A administração de vacinas no período gestacional é uma potencial intervenção na prevenção de doenças. Na mãe, eficaz por proteger a mulher e na criança por receber anticorpos maternos num momento em que não poderia responder adequadamente aos estímulos vacinais. Portanto a estratégia de vacinar as gestantes, principalmente em países pobres poderia prevenir doenças em lactentes menores de 3 meses. A administração da vacina pneumocócica no terceiro trimestre de gestação é segura e é recomendada para mulheres de risco para doença pneumocócica(cardíacas, renais, pulmonares crônicas, diabetes e asplenias). A ACIP recomenda adiar vacina antipneumocócica do primeiro trimestre porque os efeitos sobre o feto são desconhecidos e este é um período em que ocorrem os abortos, assim poderia haver confusão causal(16).

A transferência transplacentária de anticorpos pós vacina já foi bastante demonstrada. O sucesso do controle do tétano neonatal é um bom exemplo disso(17). Estudos tem mostrado anticorpos aumentados no leite materno e soro do lactente após imunização na gravidez(16-25). Carvalho e col. mostraram efetiva transferência de anticorpos transplacentários com uso da vacina pneumocócica na gestante. Entretanto a concentração de IgG2 tanto em recém nascido de termo como pré termo foram significativamente mais baixas que as das mães (18).

O uso de vacinas polissacarídicas aumentam principalmente os anticorpos

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tipo IgG2 e as vacinas conjugadas com proteínas aumentam os anticorpos tipo IgG1. A transferência dos anticorpos transplacentária é predominante IgG1 e no leite materno é IgA secretora(19). Um estudo da vacina contra Haemophilus influenzae tipo b administrada em gestantes mostrou que anticorpos IgG1 são transportados mais eficientemente pela placenta que os IgG2(20).

Lockhart e col. demonstraram que títulos baixos de IgG1 e não IgG2 são associados com OMA em lactentes jovens(21). Os anticorpos provenientes de leite materno podem apresentar vantagens do ponto de vista imunológico, pois os anticorpos tipo IgA2 resistem a atividade protease da flora bacteriana do trato respiratório superior. Portanto essa é uma importante consideração do efeito dos anticorpos do leite materno na aquisição da colonização. A proteção da mãe às infecções pode diminuir a transmissão para seus bebês. Lehmann e col. estudaram o efeito da vacinação pneumocócica polissacarídica administrada à gestantes entre 28 e 38 semanas de gestação. Foram 235 as mães imunizadas e 202 não imunizadas. Houve aumento do título de anticorpos para os sorotipos 5,14 e 23F no soro materno no grupo imunizado e dos sorotipos 5 e 23F no soro das crianças aos 2 meses no grupo imunizado. A taxa de mortalidade infantil não demonstrou diferença significativa entre os grupos, mas a taxa de mortalidade por infecções respiratórias inferiores variou de 30/1000 no

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grupo não imunizado e 17/1000 no grupo de mães imunizadas(23). Riley avaliou na Nova Guiné a vacina polissacarídica com 14 sorotipos comparando com placebo em 177 gestantes e acompanhou seus bebês por um ano. Houve 43 episódios de infecção de vias aéreas

inferiores durante o primeiro ano nos 84 lactentes de mães que receberam vacina e 59 episódios em 93 lactentes de mães que receberam placebo.

Neste estudo se demonstrou que a imunização materna promoveu 19% de proteção contra as infecções respiratórias inferiores, embora isso não seja estatisticamente significativo. A combinação da taxa de baixo peso e mortalidade infantil foi a mesma nos dois grupos(24).

Finn e col. vacinaram três gestantes e dosaram IgA no leite e demostraram um aumento de anticorpos em seis dos sete sorotipos dosados (25). Esse fato ganha importância nos países em desenvolvimento que possuem sorotipos mais diversos. Os sorotipos mais freqüentes se encontram com títulos maiores no leite materno e no soro do lactente. O sorotipo 23F parece ser um mal respondedor. A vacina 23 valente poderia estimular anticorpos contra 95% dos sorotipos que produzem doença invasiva. Entretanto em Bangladesh, Shahid e col. vacinaram 36 gestantes de 30 a 34 semanas de idade gestacional com a vacina polissacarídica pneumocócica e 34 receberam vacina meningocócica. A transferência transplacentária de anticorpos não foi significativamente alta para promover proteção de doença no lactente (26).

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Chaithongwongwatthana e col. (27) realizaram uma metaanálise com trabalhos de vacinação de pneumococo na gestação com o objetivo de avaliar a prevenção de infecção no lactente. Foram selecionados apenas 6 trabalhos onde 3 foram excluídos por não haver grupo controle, ou não haver acompanhamento das crianças. Dos 3 trabalhos selecionados tiveram 280 participantes das quais 131 mulheres foram randomizadas para receber vacina pneumocócica e 149 em grupo controle. Não foi possível demonstrar diminuição da infecção nos lactentes. Em todos os estudos não houve efeitos adversos relevantes para as gestantes vacinadas.

OBJETIVO Avaliar a prevenção das doenças presumivelmente pneumocócica e a

interferência na colonização da nasofaringe nos lactentes nascidos de mães

vacinadas com a vacina polissacarídica pneumocócica.

Como objetivos secundários procuramos avaliar os fatores de risco ( presença de fumantes, outras crianças, freqüentadores de creche e número de habitantes no domicílio, tipo de alimentação e freqüência dos lactentes em creche) com maior impacto na epidemiologia das doenças respiratórias.

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MÉTODO

Este estudo foi realizado no Hospital São Luiz Gonzaga, administrado pela Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. As gestantes sem patologias obstétricas relevantes, foram incluídas de maio de 2005 a janeiro de 2006. Elas foram alocadas em três grupos durante uma consulta de rotina no pré natal de baixo risco, acima de 28 semanas de gestação, no Posto de Saúde Toledo Pizza ao lado do Hospital São Luiz Gonzaga – Santa Casa de São Paulo. O grupo I não recebia qualquer vacina, o grupo II recebia a vacina pneumo 23V (Sanofi Pasteur) logo após a randomização, e o grupo III recebia a mesma vacina no puerpério imediato. Foram excluídas do estudo as pacientes randomizadas no grupo II que tiveram parto a menos de 30 dias depois da vacinação, pela possibilidade de não terem atingido os títulos de anticorpos ao nascimento.Também foram excluídas do estudo os recém nascidos com prematuridade (menores que 37 semanas), onde o risco de infecções é maior. As gestantes foram encaminhadas na sua grande maioria para o Hospital do estudo na ocasião do parto e as demais em hospitais da região. O objetivo do grupo III era demonstrar a proteção da vacina transmitida somente através do leite materno. A vacina foi aplicada pela pesquisadora via intramuscular no deltóide. A entrevista inicial tinha como prioridade detectar fatores de risco para

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doença pneumocócica. Avaliou-se a presença no domicílio de fumantes, outras crianças e se as mesmas freqüentavam creche (freqüentadores de creche), quantos habitantes, quantos cômodos e a renda familiar. Nesta consulta eram avaliados a presença de eventos adversos à vacinação materna. Os recém nascidos eram avaliados mensalmente no primeiro semestre de vida. A consulta habitual de puericultura era processada com atenção especial no aparecimento de doenças principalmente otite média aguda (OMA), pneumonia (BCP) ou outra doença invasiva pelo pneumococo. O diagnóstico de OMA foi clínico com a realização da otoscopia. O diagnóstico de BCP foi clínico e com confirmação radiológica. Foi considerada radiologia alterada as imagens lobares, segmentares ou intersticiais.Todas as radiografias foram checadas pela investigadora principal. Na grande maioria,as crianças foram assistidas pela pesquisadora, ou pelo médico do pronto socorro, na ausência da mesma. Para tanto as gestantes receberam contato telefônico da pesquisadora para facilitar o acompanhamento dos lactentes. Consideramos a presença de OMA ou BCP como infecções respiratórias agudas presumivelmente bacterianas(IRA). Nas consultas verificou-se o tipo de alimentação, com ênfase no uso do leite materno exclusivo e se as crianças estavam freqüentando creche, pois são considerados fatores de proteção ou risco para doença pneumocócica(1,2,4).

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Aos três meses e seis meses eram colhidas amostras de secreção de nasofaringe para isolamento do pneumococo. Estas amostras eram colhidas todas pela pesquisadora, previamente treinada, com swab estéril introduzindo a haste pela narina até chegar na nasofaringe. O material era semeado em placa de ágar sangue com sulfa no próprio consultório e então encaminhado ao laboratório de microbiologia. As placas eram incubadas a 35º por 24 a 48 horas. Realizada leitura para aparecimento de colônias com hemólise parcial (alfa hemólise) e isoladas em outra placa de ágar sangue e semeadas por mais 24 a 48 horas. Realizada prova da optoquina (>14mm), caldo de NaCl (negativo) e bile-esculina (negativa). Detectada as cepas de pneumococo, realiza-se o disco de oxacilina para avaliar resistência a penicilina (< 20mm)(28). O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da Santa Casa de São Paulo e o consentimento livre e esclarecido era aplicado pela pesquisadora principal antes de qualquer procedimento do estudo.

Os resultados e conclusões estão descritos em cada artigo submetidos a

revistas indexadas e apresentados a seguir.

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II. Artigo 1 AVALIAÇÃO CLÍNICA E COLONIZAÇÃO DE CRIANÇAS NASCIDAS DE MÃES VACINADAS COM VACINA PNEUMOCÓCICA POLISSACARÍDICA(23V) Claudia R.C. Lopes 1, Eitan N. Berezin 2, Ting Hui Ching 3, Jaildo de Souza Canuto 4,Vanilda Oliveira da Costa 5 , Érika Monteiro Klering 6 RESUMO Introdução: Este estudo tem como objetivo avaliar vacinação da gestante utilizando a vacina pneumocócica 23 valente (23V) e sua influência na colonização da nasofaringe pelo pneumococo e doenças atribuíveis ao pneumococo. Métodos: Foram divididos aleatoriamente 150 gestantes no terceiro trimestre de gravidez em três grupos. O primeiro grupo não recebeu qualquer vacina, o segundo grupo recebeu vacina pneumocócica 23V ainda na gestação e o terceiro grupo recebeu vacina pneumocócica 23V no puerpério imediato. Os lactentes foram avaliados mensalmente nos primeiros seis meses de vida com foco no diagnóstico nas doenças freqüentemente causadas pelo pneumococo. Além disso, foram colhidas amostras de secreção de nasofaringe para o isolamento do pneumococo no terceiro e sexto meses. Resultados: Não houve diferença entre os grupos em relação à colonização pelo pneumococo ou da doença comumente causada pelo pneumococo. Conclusão: No presente estudo a vacinação materna não demonstrou proteger as crianças da colonização ou das doenças mais comumente causadas pelo pneumococo. Até o momento a única forma de prevenir a doença pneumocócica é com a vacina conjugada contra o pneumococo a partir dos dois meses de idade. ___________________________________________________

1. Médica Primeira Assistente da Santa Casa de São Paulo/HSLG 2. Prof. Adjunto do Depto. de Pediatria da Santa Casa de São Paulo

3. Professora de Estatística da Santa Casa de São P 4. Médico Patologista chefe do laboratório da Santa Casa de São Paulo/HSLG 5. Biomédica da Santa Casa de São Paulo/HSLG 6. Biomédica da Santa Casa de São Paulo/HSLG

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I – Introdução

A doença pneumocócica é atualmente uma das maiores preocupações em saúde pública devido a grande morbidade e mortalidade da doença principalmente na forma invasiva. Estima-se que, em países em desenvolvimento o pneumococo cause mais de 1 milhão de óbitos por ano em crianças menores que 5 anos, a maioria por pneumonia (1-4). Estes índices podem ser calculados como duas crianças por hora na América Latina. No ano de 2007 a doença pneumocócica matou 8 mil crianças no Brasil (5). A meningite pelo pneumococo atinge morbidade de 20 a 30% e mortalidade de 10% em estudos internacionais (6-9). Berezin e col. em estudo realizado em nosso meio observaram maior freqüência de letalidade nos lactentes menores de 6 meses demonstrando alta freqüência e maior gravidade da doença em lactentes(9). A diminuição da suscetibilidade do pneumococo à penicilina, que vem ocorrendo a partir da década de 80, também é motivo de preocupação nesta doença. No Brasil a incidência do pneumococo resistente à penicilina atinge níveis de 25% (10-12). A colonização das vias respiratórias precede às infecções pelo pneumococo (13). A taxa de colonização da nasofaringe, no Brasil, é de cerca de 35% em crianças menores de 2 anos (10-12). Alguns dados sugerem que a taxa de colonização é inversamente proporcional à dosagem de

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imunoglobulinas específicas para o pneumococo (14). A utilização da vacina pneumocócica conjugada em lactentes tem excelentes resultados na diminuição da incidência de doença invasiva (14-17) e na redução da colonização da nasofaringe pelo S.pneumoniae(12,18). Entretanto, o regime vacinal inicia-se com 6 a 8 semanas quando várias crianças já foram infectadas pelo pneumococo, principalmente em países em desenvolvimento (7-9) além de não abranger todos os sorotipos presentes em infecções no nosso meio. Vários autores estudaram a vacinação contra o pneumococo na gestação. A administração de vacinas no período gestacional pode ser uma intervenção efetiva na prevenção de doenças. Na mãe, eficaz por proteger a mulher e na criança por receber anticorpos maternos num momento em que não poderia responder adequadamente aos estímulos vacinais (19-28). A estratégia de vacinar as gestantes, principalmente nos países em desenvolvimento, preveniria doenças em menores de 3 meses, através da transferência passiva de anticorpos transplacentários (IgG1). A transferência transplacentária de anticorpos já foi demonstrada em diversos estudos, inclusive no Brasil, entretanto não há estudos avaliando o seguimento clínico dos lactentes em que as mães receberam imunização (25).

Este estudo tem como objetivo avaliar a prevenção das doenças

presumivelmente pneumocócicas e a interferência da colonização da nasofaringe nos lactentes nascidos de mães vacinadas com a vacina

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polissacarídica pneumocócica.Um objetivo secundário é avaliar a taxa de suscetibilidade à penicilina dos S. pneumoniae isolados.

II – Casuística e métodos

Este estudo foi realizado no Hospital São Luiz Gonzaga, administrado pela Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. As gestantes sem patologias obstétricas relevantes, foram incluídas de maio de 2005 a janeiro de 2006. Elas foram alocadas em três grupos durante uma consulta de rotina no pré natal de baixo risco, acima de 28 semanas de gestação, no Posto de Saúde Toledo Pizza ao lado do Hospital São Luiz Gonzaga – Santa Casa de São Paulo. O grupo I não recebeu qualquer vacina, o grupo II recebeu a vacina pneumo 23V (Sanofi Pasteur) logo após a randomização, e o grupo III recebeu a mesma vacina no puerpério imediato. O objetivo do grupo III era avaliar a proteção transmitida às crianças somente através do leite materno. A vacina foi aplicada pela pesquisadora via intramuscular no deltóide. Foram excluídas do estudo as pacientes randomizadas no grupo II que tiveram parto a menos de 30 dias depois da vacinação, pela possibilidade de não terem atingido os títulos de anticorpos ao nascimento. Também foram excluídos do estudo os recém nascidos com prematuridade (<37

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semanas de idade gestacional), onde o risco de infecções é maior. As gestantes foram encaminhadas na sua grande maioria para o Hospital do estudo na ocasião do parto e as demais em hospitais da região. A entrevista inicial tinha como prioridade detectar fatores de risco para doença pneumocócica. Avaliou-se a presença no domicílio de fumantes, outras crianças e se as mesmas freqüentavam creche (freqüentadores de creche), quantos habitantes, quantos cômodos e a renda familiar. Nesta consulta eram avaliados a presença de eventos adversos à vacina materna. Os recém nascidos eram avaliados mensalmente no primeiro semestre de vida. A consulta habitual de puericultura era processada com atenção especial no aparecimento de doenças, principalmente otite média aguda (OMA), pneumonia (BCP) ou outra doença invasiva pelo pneumococo. O diagnóstico de OMA foi clínico com a realização da otoscopia. O diagnóstico de BCP foi clínico e com confirmação radiológica. Foi considerada radiologia alterada as imagens lobares, segmentares ou intersticiais. Todas as radiografias foram checadas pela investigadora principal. Na grande maioria as crianças foram assistidas pela pesquisadora, ou pelo médico do pronto socorro, na ausência da mesma. Para tanto as gestantes receberam contato telefônico da pesquisadora para facilitar o acompanhamento dos lactentes. Consideramos a presença de OMA ou BCP como infecções respiratórias

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agudas presumivelmente bacterianas (IRA). Nas consultas verificou-se o tipo de alimentação, com ênfase no uso do leite materno exclusivo e se as crianças estavam freqüentando creche, pois são considerados fatores de proteção ou risco para doença pneumocócica(1,2,4). Aos três meses e seis meses eram colhidas amostras de secreção de nasofaringe para isolamento do pneumococo. Estas amostras eram colhidas todas pela pesquisadora, previamente treinada, com swab estéril introduzindo a haste pela narina até chegar na nasofaringe. O material era semeado em placa de ágar sangue com sulfa no próprio consultório e então encaminhado ao laboratório de microbiologia. As placas eram incubadas a 35º por 24 a 48 horas. Realizada leitura para aparecimento de colônias com hemólise parcial (alfa hemólise) e isoladas em outra placa de ágar sangue e semeadas por mais 24 a 48 horas. Realizada prova da optoquina (>14mm), caldo de NaCl (negativo) e bile-esculina (negativa). Detectada as cepas de pneumococo, realiza-se o disco de oxacilina para avaliar resistência a penicilina (< 20mm)(29). O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da Santa Casa de São Paulo e o consentimento livre e esclarecido foi aplicado pela pesquisadora principal antes de qualquer procedimento do estudo. Para a comparação entre os grupos utilizou-se teste Qui-Quadrado. Considera-se diferença significante quando p< 0,05. O software EPI INFO para windows versão 13.0 foi utilizado para a análise.

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III- Resultados

Foram randomizadas durante o pré natal 150 pacientes.Três pacientes foram excluídas por parto antes de um mês após vacina (grupo II), 1 por prematuridade (32 semanas de idade gestacional) no grupo I, e 7 por desistência após assinar consentimento informado e ter sido randomizada ( 2 no grupo I, 2 no grupo II e 3 no grupo III ). Portanto o total de excluídas foram 11.

Das 139 restantes a distribuição se deu da seguinte forma: 47 pacientes no

grupo I (33,8%), 45 no grupo II (32,4%) e 47 no grupo III (33,8%). Não houve relação do uso da vacina com parto prematuro que ocorreu em 2% (1/50) das gestantes do grupo I, 6% (3/50) no grupo II e 0 no grupo III (p=0,184). Das 92 pacientes alocadas para os grupos II e III que receberam vacina nenhuma teve reação adversa importante. Apenas 2 pacientes referiram dor local e nenhuma apresentou febre. Na tabela 1 apresenta-se a distribuição dos pacientes de acordo com os fatores de risco ou proteção por grupo e a comparação entre os grupos.

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Tabela1. Porcentagem (número de casos) dos fatores de risco/proteção para doença pneumocócica e o nível descritivo (p) da comparação entre os grupos. Fatores de risco ou proteção

Grupo I (47)

Grupo II (45)

Grupo III (47)

p

Fumantes no domicílio

29,8% (14)

48,9% (22)

46,8% (22)

0,12

Freqüentadores de creche no domicílio

8,5% (4)

6,7% (3)

19,1% (19)

0,12

Crianças < 5 anos no domicílio

31,9% (15)

33,3% (15)

42,6% (20)

0,50

Leite materno exclusivo até 6 meses

47,8% (22)

45,2% (19)

53,3% (24)

0,88

Mais que 5 habitantes no domicílio

27,7% (13)

33,3% (15)

27,7% (13)

0,79

Analfabetismo materno

6,4% (3)

0%

4,3% (2)

0,31

Freqüência em creche até 6 meses

12,8% (6)

20% (9)

17% (8)

0,643

A renda familiar foi de 62,8% entre 1 a 3 salários mínimos, 31,4% entre mais de 3 salários mínimos e 5,1% com menos de 1 salário mínimo. A renda não apresentou diferença entre os grupos. Apenas 30% da população estudada residia em habitação com mais de 5 cômodos. Os grupos foram considerados homogêneos para análise em relação aos fatores de risco em estudo.

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A colonização de nasofaringe foi avaliada aos 3 e 6 meses e não demonstrou diferença significante nos três grupos, conforme demonstra tabela 2. Tabela 2. Porcentagem (número de casos) da colonização da nasofaringe positiva para pneumococo e o nível descritivo (p) da comparação entre os grupos. Total Grupo I Grupo II Grupo III p Colonização positiva aos 3 meses

17,3% (24/139)

17% (8/47)

22% (10/45)

12,8% (6/47)

0,486

Colonização positiva aos 6 meses

16,5% (22/133)

15,2% (7/46)

16,7% (7/42)

17,8% (8/45)

0,947

Colonização positiva aos 3 ou 6 meses

26,6% (37/139)

25,5% (12/47)

28,9% (13/45)

25,5% (12/47)

0,916

O uso recente de antimicrobianos (até 3 semanas) não interferiu na presença ou não da colonização. Dos 24 que colonizaram aos 3 meses 2 tinham usado antimicrobianos e dos 115 não colonizados 8 tinham usado antimicrobiano.Dos 22 colonizados aos 6 meses 2 tinham usado antimicrobiano e dos 111 não colonizados 10 tinham usado antimicrobiano.

Analisamos a colonização da nasofaringe pelo pneumococo em um dos dois momentos (aos 3 ou 6 meses) com objetivo de determinar se a intervenção teria interferido na colonização em qualquer momento. A taxa de resistência à penicilina medida pelo disco de oxacilina (PNS) foi de 25% entre os 24 colonizados aos 3 meses. Não houve diferença entre os grupos em relação à taxa de colonização pelo PNS (p=0,60). A taxa de PNS

21

entre os 22 colonizados aos 6 meses foi 40,9%. Não houve diferença entre os grupos estudados (p=0,213). As crianças foram avaliadas mensalmente detectando-se a presença de IRA até os 6 meses. Não houve diferença estatística entre os grupos em relação a presença de IRA até os 3 e 6 meses conforme demonstra a tabela 3. Nenhuma das crianças desenvolveu doença invasiva durante o seguimento. Houve 30 episódios de internação distribuídas em 23 crianças sendo a maioria por bronquiolite, doença diarréica aguda e broncoespasmo.

Tabela 3. Porcentagem (número de casos) da distribuição nos grupos em relação à doença (IRA), uso de antibióticos até 6 meses e o nível descritivo(p) da comparação entre os grupos. Total Grupo I Grupo II Grupo III p IRA até 3 meses

8,6% (12/139)

8,5% (4/47)

8,9% (4/45)

8,5% (4/47)

0,997

IRA até 6 meses

17,3% (23/133)

17,4% (8/46)

16,7% (7/42)

17,8% (8/45)

0,990

Uso de antibiótico até 6 meses

29,06% (40/139)

25,5% (12/47)

20% (14/45)

29,8% (14/47)

0,55

A renda familiar não interferiu na presença ou não da doença (p= 0,07).

22

IV – Discussão A maioria dos estudos abordando o uso da vacina pneumocócica na

gestante avaliam nível de anticorpos e imunogenicidade, sem avaliar o seguimento clínico. Carvalho e col. mostraram efetiva transferência de anticorpos transplacentários com uso da vacina pneumocócica na gestante (25).

Chaithongwongwatthana e col. (28) realizaram uma metanálise com

trabalhos de vacinação de pneumococo na gestação com o objetivo de avaliar a prevenção de infecção no lactente. Foram selecionados apenas 6 trabalhos dos quais 3 foram excluídos por não haver grupo controle, ou não haver acompanhamento das crianças. Nos 3 trabalhos selecionados tiveram 280 participantes, das quais 131 mulheres foram randomizadas para receber vacina pneumocócica e 149 em grupo controle. Não foi possível demonstrar diminuição da infecção nos lactentes. Em todos os estudos não houve efeitos adversos relevantes para as gestantes vacinadas. O nosso estudo não foi capaz de constatar diferença entre os grupos em relação à proteção da colonização por pneumococo no grupo de lactentes estudados. Não foi possível demonstrar diferença no número de episódios de IRA presumivelmente causadas pelo S. pneumoniae nos grupos estudados.

23

Em relação à taxa de colonização aos 3 e 6 meses, não há referência no Brasil de trabalhos avaliando esta condição. Entretanto a taxa de colonização foi compatível com os achados anteriores, relevando que a colonização pelo pneumococo pode ser precoce inclusive com colonização por pneumococo não susceptível à penicilina (10-13). Este estudo é o primeiro, na literatura mundial, em avaliar a taxa de colonização de nasofaringe após vacinação materna por pneumococo. Os três grupos foram homogêneos em relação aos fatores de risco ou proteção para a doença pneumocócica descritos na literatura: aleitamento materno, fumo passivo, aglomeração, contato com outras crianças, freqüência em creche e escolaridade materna. Porém não se demonstrou diferença significativamente estatística entre os grupos em relação à proteção da colonização ou doença nos lactentes assim como demonstra a literatura (28). Em conclusão este estudo mostra que a taxa de colonização da nasofaringe para o pneumococo não se alterou com a intervenção de vacinar a gestante ou puérpera com vacina polissacarídica pneumocócica 23V. Também não houve diferença estatística para as doenças mais freqüentemente atribuíveis ao pneumococo (OMA ou BCP) através da intervenção proposta. As vacinas polissacarídicas aumentam predominantemente os anticorpos IgG2 que ultrapassam pior a barreira transplacentária. As vacinas conjugadas aumentam predominantemente os anticorpos tipo IgG1 que

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atravessam melhor a barreira transplacentária. Como a vacina pneumocócica conjugada 7V só é licenciada para uso de 2 meses a 9 anos de idade. Mas se fosse administrada em gestantes provavelmente a resposta fosse melhor na transferência transplacentária e consequentemente na proteção das infecções e colonização dos lactentes. Em resposta ao objetivo secundário demonstramos a colonização precoce dos lactentes inclusive com cepas não suscetíveis à penicilina.

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III. Artigo 2 FATORES DE RISCO DA INFECÇÃO RESPIRATÓRIA AGUDA EM LACTENTES DE 6 MESES DE IDADE

Claudia R.C. Lopes 1, Eitan Berezin 2, Ting Hui Ching 3, Rosana C. T. Huziwara 4, Maria Inês Silva 5, Cassia R. R. B. Souza 6.

RESUMO Introdução: As infecções respiratórias agudas (IRA) são associadas com alta morbidade no lactente. O pneumococo é o principal agente bacteriano nesta faixa etária. O objetivo deste estudo é avaliarmos fatores de risco e proteção para estas infecções e a colonização da nasofaringe por pneumococo (CNF). Métodos: Um total de 139 mulheres gestantes foram selecionadas no pré-natal. Seguindo o recrutamento, as mães foram randomizadas em três grupos. O primeiro grupo não recebia nenhuma vacina, o segundo grupo recebia a vacina pneumocócica polissacarídica (VP) no último trimestre de gravidez, e o terceiro grupo recebiaVP no pós parto imediato.Os lactentes foram acompanhadas durante os primeiros 6 meses de vida, avaliando as infecções presumivelmente causadas pelo pneumococo. Foram colhidas amostras de nasofaringe com 3 e 6 meses. Outros fatores de risco foram pesquisados como fumo no domicílio, outras crianças no domicílio e uso de aleitamento materno exclusivo. Resultados: A vacina pneumocócica polissacarídica (VP) não mostrou proteção contra IRA ou CNF. O uso do leite materno exclusivo até os 6 meses protegeu os lactentes contra IRA (OR 7,331). A CNF aos 3 ou 6 meses aumentou a chance de IRA (OR 2,792). Conclusão: Lactentes amamentados exclusivamente com leite materno até 6 meses são significativamente protegidos contra IRA.

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ABSTRACT Introduction: Acute respiratory infections (ARI) are associated with high morbidity in infants. Streptococcus pneumoniae is the most frequent bacterial etiologic agent. The objective of this study is to evaluate risk and protection factors for ARI and pneumococcal nasopharyngeal colonization (PNC). Methods: A total of 139 pregnant women were selected during the pre-natal. Following recruitment, mothers were randomly assigned in three groups. One group did not receive any vaccine, the second group received pneumococcal polysaccharide vaccine (PV) during the last 3 months of pregnancy, and the third group received PV immediately postpartum. The infants were followed up for 6 months and evaluated for pneumococcus presumed infections. Nasopharyngeal samples were collected at 3 and 6 months. Others risk factors for pneumococcal infection evaluated were smoker at home, numbers of siblings and breast feeding. Results: Polysaccharide vaccine did not show any protection against ARI or PNC. Infants exclusively breast fed have been protected against ARI (OR=7.331). PNC at 3 or 6 months increased the chance of ARI (OR=2.792). Conclusion: Infants exclusively breast feeding until 6 months were significantly protected against ARI. _________________________________________________________

1. Médica Primeira Assistente da Santa Casa de São Paulo/HSLG 2. Prof. Adjunto do Depto de Pediatria da Santa Casa de São Paulo

3. Professora de Estatística da Santa Casa de São Paulo 4. Médica Primeira Assistente da Santa Casa de São Paulo/HSLG 5. Biomédica da Santa Casa de São Paulo/HSLG 6. Biomédica da Santa Casa de São Paulo/HSLG

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I.Introdução

As infecções respiratórias agudas (IRA) são importante causa de morbidade nos lactentes principalmente nos primeiros 6 meses de idade . O pneumococo é o principal agente bacteriano responsável por estas infecções. A doença pneumocócica é atualmente um dos maiores problemas em saúde pública devido a grande morbidade e mortalidade da doença principalmente na forma invasiva. Estima-se que, em países em desenvolvimento o pneumococo cause mais de 1 milhão de óbitos por ano em crianças menores que 5 anos, a maioria por pneumonia (1-4). Estes índices podem ser calculados como duas crianças por hora na América Latina. No ano de 2007 a doença pneumocócica matou 8 mil crianças no Brasil (5). A colonização das vias respiratórias precedem as infecções pelo pneumococo (6). As crianças freqüentadoras de creche, fumantes passivos, filhos de mães de baixa escolaridade, que vivem em aglomeração tem chance aumentada de se colonizar, chegando a taxas, no Brasil, de 30% em crianças menores de 2 anos (6-10). A taxa de colonização de nasofaringe por pneumococo (CNF) em lactentes que frequentam creche é apontada na literatura em cerca de 60%(11). Estudo recente mostrou, que crianças

28

expostas ao fumo apresentaram maior chance de colonização da nasofaringe por qualquer patógeno causador de otite média aguda (Moraxella catarrhalis, H. influenzae, Pneumococo) (12). No Brasil, no nosso conhecimento, não há estudo avaliando os fatores de risco para as infecções respiratórias agudas presumivelmente causadas pelo pneumococo. Este estudo pretende analisar os fatores de risco para a IRA nos primeiros 6 meses de vida.

II. Casuística e métodos

Este estudo foi realizado no Hospital São Luiz Gonzaga, administrado pela Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. Foram incluídas um total de 139 gestantes sem patologias obstétricas relevantes, no período de maio de 2005 a janeiro de 2006. Para o objetivo da análise utilizamos um grupo de gestantes e crianças incluídas em um estudo avaliando ação da vacina pneumocócica polisacarídica 23 valente (VP) oferecida na gestação. As gestantes foram alocadas em três grupos durante uma consulta de rotina no pré natal de baixo risco. O primeiro grupo não recebeu qualquer vacina, o segundo grupo recebeu vacina polissacarídica 23V logo após a randomização (gestantes acima de 28 semanas) e o terceiro grupo recebeu a mesma vacina no puerpério imediato.

29

Foram excluídas da análise estatística 6 pacientes por não concluirem as consultas até 6 meses, restando 133 pares mãe-lactente. A entrevista inicial tinha como prioridade detectar fatores de risco para a infecção pneumocócica. Avaliou-se o número de habitantes e de crianças no domicílio. Questionou-se também a presença de fumantes, e se as crianças freqüentavam creche (freqüentadores de creche). Avaliou-se também a renda familiar e o número de cômodos na habitação. Os recém nascidos eram avaliados mensalmente durante o primeiro semestre de vida. A consulta habitual de puericultura era processada com atenção especial no aparecimento de doenças principalmente otite média aguda (OMA), pneumonia (BCP) ou outra doença invasiva pelo pneumococo. O diagnóstico de OMA foi clínico pelo médico do pronto socorro, embora na grande maioria, as crianças foram assistidas pela investigadora principal. O diagnóstico de BCP foi clínico e com confirmação radiológica. Foi considerado radiologia alterada as imagens lobares, segmentares ou intersticiais.Todas as radiografias foram checadas pela investigadora principal. Consideramos a presença de OMA ou BCP como infecções respiratórias agudas presumivelmente bacterianas (IRA). Na grande maioria as crianças foram assistidas pela pesquisadora, ou pelo médico do pronto socorro, na ausência da mesma. Para tanto as gestantes receberam contato telefônico da pesquisadora para facilitar o acompanhamento dos lactentes.

30

Nas consultas verificou-se o tipo de alimentação, com ênfase no uso do leite materno exclusivo e se as crianças estavam freqüentando creche, pois são considerados fatores de proteção ou risco para doença pneumocócica(13,14). Aos três meses e seis meses eram colhidas amostras de secreção de nasofaringe para isolamento do pneumococo. Estas amostras eram colhidas todas pela pesquisadora, previamente treinada, com swab estéril introduzindo a haste pela narina até chegar na nasofaringe. O material era semeado em placa de ágar sangue com sulfa no próprio consultório e então encaminhado ao laboratório de microbiologia. As placas eram incubadas a 35º por 24 a 48 horas. Realizada leitura para aparecimento de colônias com hemólise parcial (alfa hemólise) e isoladas em outra placa de ágar sangue e semeadas por mais 24 a 48 horas. Realizada prova da optoquina (>14mm), caldo de NaCl (negativo) e bile-esculina (negativa). Detectada as cepas de pneumococo, realiza-se o disco de oxacilina para avaliar resistência a penicilina (< 20mm) (15). O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da Santa Casa de São Paulo e o consentimento livre e esclarecido foi aplicado pela pesquisadora principal antes de qualquer procedimento do estudo. Para estudar a associação entre os fatores de risco/proteção e doença (IRA) ou colonização utilizou-se teste Qui-Quadrado ou teste Exato de Fisher. Considera-se significante a associação quando p< 0,05. Para avaliar

31

o efeito conjunto dos fatores de risco sobre a doença, realizamos a análise de regressão logística. As variáveis que apresentaram p<0,20 na análise bivariada mencionada anteriormente foram incluídas no ajuste do modelo multivariado. A razão de chance (OR) e seu respectivo Intervalo de Confiança (IC) de 95% são apresentados para as variáveis presentes no modelo final.Os softwares EPI INFO 3.1 for windows e SPSS versão 13.0 foram utilizados.

III. Resultados

Foram selecionadas 139 pacientes no prénatal. Feito inquérito epidemiológico com foco nos fatores de risco e proteção para a infecção pneumocócica. Foram excluídas 6 pares mãe-lactente que não completaram as consultas até os 6 meses, restando 133 pares. Num total de 87 mães receberam VP em algum momento (gestação ou puerpério). Não houve diferença com relação a prevalência da doença entre os vacinados ou não, conforme mostra a tabela 1. A frequência de CNF aos 3 meses foi 17,2% (24 colonizados dos 139 incluídos), aos 6 meses foi 16,5% (22 colonizados dos 133 incluídos). A CNF em pelo menos um momento aos 3 ou 6 meses foi 27% (36/133). A taxa de resistência à penicilina medida pelo disco de oxacilina foi de 25% (6/24)

32

aos 3 meses e 40,9% (9/22) aos 6 meses. O uso recente de antimicrobianos(até 3 semanas) não interferiu na presença ou não da colonização. Dos 24 que colonizaram aos 3 meses 2 tinham usado antimicrobianos e dos 115 não colonizados 8 tinham usado antimicrobiano.Dos 22 colonizados aos 6 meses 2 tinham usado antimicrobiano e dos 111 não colonizados 10 tinham usado antimicrobiano. A relação da colonização aos 3 meses com doença (IRA) não mostrou significância estatística (p=0,34). Já aos 6 meses 23 apresentaram doença, dos quais 34,8% (8) estavam colonizados ,enquanto 12,7% dos que não apresentaram doença eram colonizados(p=0,015). Nenhuma criança desenvolveu doença invasiva. Houve 30 episódios de internação distribuídas em 23 crianças em toda a população estudada sendo a maioria por bronquiolite, doença diarréica aguda e broncoespasmo. O número de cômodos da habitação não teve relevância com o número de habitantes, de forma que 70% da população estudada habitava em até 5 cômodos com até 4 habitantes. A distribuição das crianças segundo os fatores de risco/ proteção com desfecho na doença (IRA) presente ou não aos primeiros 6 meses é apresentada na tabela 1.

33

Tabela 1. Distribuição de crianças segundo a presença dos fatores de risco/ proteção e presença de IRA e o nível descritivo (p) da comparação destas entre os doentes e não doentes. Fatores de risco/proteção

Doença até 6 meses (N=23)

Sem doença até 6 meses

(N=110)

p

Fumantes no domicílio (55/133)

60,9% (14/23)

37,3% (41/110)

0,032

Frequentadores de creche no domicílio (16/133)

13% (3/23)

11,8% (13/110)

0,550

Crianças menores que 5 anos no domicílio (47/133)

52,2% (12/23)

31,8% (35/110)

0,054

Mais que 5 habitantes no domicílio (39/133)

34,8% (8/23 )

28,2% (31/110)

0,344

Frequência em creche até 6 meses de idade (17/133)

8,7% (2/23)

13,6% (15/110)

0,403

Analfabetismo materno (5/133)

4,3% (1/23)

3,6% (4/110)

0,509

Colonização positiva aos 3 ou 6 meses (36/133)

43,5% (10/23)

23,6% (26/110)

0,048

Colonização positiva aos 3 ou 6 meses por cepa resistente (13/133)

21,7% (5/23)

7,3% (8/110)

0,049

Uso de leite materno exclusivo até 3 meses (89/133)

43,5% (10/23)

71,8% (79/110)

0,014

Uso de leite materno exclusivo até 6 meses (65/133)

17,4% (4/23)

55,5% (61/110)

0,001

Uso de vacina P23V na gestação(42/133)

16,7% (7/23)

83,3% (35/110)

0,990

Uso de vacina P23V no puerpério(45/133)

17,8% (8/23)

82,2% (37/110)

0,990

Sem uso de qualquer vacina(46/133)

17,4% (8/23)

82,6% (38/110)

0,990

Número de casos expostos ao fator de risco ou proteção / número total de casos

34

A renda familiar não interferiu na presença ou não de doença( p=0,07).

Observe que a associação entre a doença e os seguintes fatores de risco/proteção são significativas ao nível de significância de 0,05 : presença de fumantes e crianças menores de 5 anos no domicílio, a colonização positiva aos 3 ou 6 meses,inclusive por cepa resistente e o uso do leite materno exclusivo até os 3 e 6 meses. Para a análise multivariada, utilizamos as variáveis mencionadas no parágrafo anterior mais o fator crianças menores de 5 anos (p<0,20) para ajuste do modelo de regressão logístico ao desfecho, doenças (IRA) até 6 meses. O método Backward (máxima Verossimilhança) foi utilizado para a seleção das variáveis que conjuntamente melhor explica o desfecho. As variáveis selecionadas foram a colonização positiva aos 3 ou 6 meses, crianças menores que 5 anos no domicílio e uso exclusivo do leite materno. As razões de chance (Odds ratio ou OR) e seu respectivo intervalo de confiança aos 95% para cada fator são apresentadas na tabela abaixo.

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Tabela 2. OR e IC (95%) das variáveis selecionadas para explicar a doença (IRA) através da análise de regressão logística.

Odds ratio Intervalo de Confiança IC 95%

Criança < 5 anos no domicílio

2,692

0,997 a 7,271

Colonização positiva aos 3 ou 6 meses

2,792

1,005 a 7,758

Ausência de leite materno exclusivo até 6 meses

7,331

2,193 a 24,509

Na tabela 2 observamos que quem não utiliza aleitamento materno exclusivo até 6 meses tem 7 vezes mais chance de adoecer. A colonização positiva pelo pneumococo aos 3 ou 6 meses aumenta o risco de doença (IRA) em cerca de 3 vezes. E a presença de crianças menores que 5 anos no domicílio, com odds ratio de 2,692, mas com intervalo de confiança de 0,997 a 7,271. O modelo obtido detectou corretamente 97,3 % (107/110) dos indivíduos que não adoeceram. No entanto classificou corretamente somente 13% (3/23) dos indivíduos que adoeceram. Portanto o modelo mostra uma alta sensibilidade e baixa especificidade.

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IV. Discussão

Vários autores estudam estratégias na diminuição da doença pneumocócica na infância. Encontrar mecanismos de diminuir esta colonização seria estratégia interessante. A única medida comprovada pela literatura é a vacinação com a vacina conjugada contra o pneumococo (16-22). Entretanto esta vacina ainda não está disponível no nosso país na saúde pública. Este estudo propôs avaliar que fatores de risco ou de proteção teriam impacto na diminuição da doença pneumocócica. Mais uma vez se pode provar o benefício do uso do leite materno exclusivo até 6 meses de idade diminuindo cerca de 7 vezes o risco da doença. A colonização nasofaríngea pelo pneumococo, no nosso estudo, foi um fator predisponente para aparecimento de doença. A colonização da nasofaringe pelo pneumococo precede a doença e intervenções que possam diminuir a colonização poderiam diminuir a chance da doença. Entretanto em um estudo realizado em Pittsburg (USA) o uso do leite materno exclusivo não interferiu na colonização nasofaríngea por pneumococo (13). A vacinação materna durante a gestação poderia ser uma estratégia possível. Entretanto o nosso estudo não demonstrou proteção para colonização ou infecção com a utilização da vacinação na gestação. Outros estudos na literatura também não foram capazes de demonstrar esta proteção (23-25).

37

A resistência do pneumococo à penicilina vem aumentando em todo o mundo, sendo que o principal fator predisponente é utilização de antibióticos. No nosso estudo não encontramos relação estatisticamente significativa do uso de antibiótico até 3 meses e colonização por pneumococo resistente aos aos 3 meses (p=0,59) ou aos 6 meses(p=0,13). Concluimos que o uso de leite materno exclusivo até 6 meses diminui em até de 7 vezes a freqüência de infecções comunitárias, mais freqüentemente causada pelo pneumococo. A presença de colonização pelo pneumococo aumenta o risco das infecções dos primeiros 6 meses de vida em cerca de 3 vezes. Portanto todo estímulo deve ser feito no intuito de manter o aleitamento materno exclusivo até 6 meses de idade. O aleitamento materno associado com a vacinação das crianças com vacina pneumocócica conjugada tem a possibilidade de diminuir a colonização e consequentemente diminuir a freqüência da doença pelo pneumococo nos primeiros 6 meses de vida (16-22).

38

IV. COMENTÁRIOS FINAIS Nosso estudo concluiu que a intervenção de vacinar a gestante ou puérpera

com a vacina pneumocócica polissacarídica 23V não influenciou na colonização da nasofaringe ou doença atribuível ao pneumococo (OMA/BCP) nos lactentes.

Concluimos também que os lactentes que não usaram leite materno

exclusivo até 6 meses de idade tiveram 7 vezes mais chance de adquirir as infecções respiratórias agudas (IRA) mais frequentemente causadas pelo pneumococo.

Concluimos que a presença de colonização da nasofaringe pelo pneumococo

aos 3 ou 6 meses aumenta a chance de IRA em 3 vezes. Portanto as intervenções possíveis até o momento para diminuir as IRA no

lactente jovem são o uso do leite materno exclusivo até os 6 meses e o uso da vacina pneumocócica conjugada, pois diminui comprovadamente a colonização da nasofaringe pelo pneumococo.

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V. BIBLIOGRAFIA 1.Justificativa da Pesquisa – Avaliação da vacina pneumocócica polissacarídica em gestantes na prevenção das infecções e colonização no lactente. 1. WHO. Etiology and clinical signs of serious infections in young infants in developing countries: a WHO collaborative study. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18 (suppl): 17-22 2. Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Rev. Infect. Dis.1981; 3: 246-53. 3. Black SB, Shinefield H. R.,Ling S, et al. Effectiveness of hepavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevetion of pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:810-815. 4. Gray RM, Converse GM, Dillon HC Jr. Epidemiologic studies of S. pneumoniae in infants acquisition carriage, and infection during the first 24 months of life. J. Infect Dis. 1988; 142:923-33. 5. Jon Andrus. Second Regional Pneumococcal Symposium .December, 2006; PAHO (Pan American Health Organization). 6. Glezen, W.P. Maternal vaccines. Vaccine.2001; 28-4: 791-803. 7. Berezin EN, Carvalho LH, Lopes CR, et al. Meningite Pneumocócica na infância: Características clínicas, sorotipos mais prevalentes e prognóstico. J Pediatr (Rio J). 2002; 78 (1): 19-23. 8. McCracker GH Jr. Dignosis and Management of pneumonia in children. Ped.Infect.DisJ.2000;19(9):924-8. 9. Bogaer D, Groot R, Hermans P W. Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 144-54. 10. Rey LC, Wolf B, Moreira JLB, Verhoef J, Farhat CK. S. pneumoniae isolados da nasofaringe de crianças sadias e com pneumonia: taxa de colonização e suscetibilidade aos antimicrobianos. J Pediatr (Rio J).2002; 78:105-12. 11. Ferreira LLM, Carvalho ES, Berezin EN, Brandileone MC. Colonização e resistência antimicrobiana e Streptococcus pneumoniae isolado em nasofaringe de crianças com rinofaringite aguda. J Pediatr (Rio J). 2001; 77: 227-34. 12. Ribeiro GS, Ribeiro C, Pinheiro RM, Palma T, Reis JN, Reis MG et al. Prevalência do S. pneumoniae na comunidade: estudo de colonização nasofaringea.Salvador-Bahia. Rev.Soc.Bras.Med.Trop.2001;34 suppl 1:104. 13. Berezin EN, Cardenuto MD, Otsuka M, Ferreira LL, Guerra ML, Brandileone MC, et al. Distribution of Streptococcus pneumoniae serotypes in nasopharyngeal carriage and in invasive pneumococcal disease in Sao Paulo, Brazil. Pediatr Infect Dis J. 2007: 26; 643-44. 14. Lucarevschi BR, Baldacci ER, Bricks LF, Bertoli CJ, Teixeira LM, Mendes CMF, et al. Colonização da orofaringe de crianças por Streptococcus pneumoniae em

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2. Artigo 1 - Avaliação clínica e colonização de crianças filhas de mães vacinadas com vacina pneumocócica polissacarídica(23V) 1. WHO. Etiology and clinical signs of serious infections in young infants in developing countries: a WHO collaborative study. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18 (suppl): 17-22 2. Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Rev. Infect. Dis.1981; 3: 246-53. 3. Black SB, Shinefield H. R.,Ling S, et al. Effectiveness of hepavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevetion of pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:810-815. 4. Gray RM, Converse GM, Dillon HC Jr. Epidemiologic studies of S. pneumoniae in infants acquisition carriage, and infection during the first 24 months of life. J. Infect Dis. 1988; 142:923-33. 5. Jon Andrus. Second Regional Pneumococcal Symposium .December, 2006; PAHO (Pan American Health Organization). 6. Arditi M, Mason EO Jr., Bradley JS, Tan TQ, Barson WJ, Schutze GE. Three-year multicenter surveillance of pneumococcal meningitis in children : clinical characteristics and outcome related to penicillin susceptibility and dexamethasone use. Pediatrics. 1998; 102:1087-97. 7. Whitney CG, Farley MM, Harler J, et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein – polyssacharide conjugate vaccine. N.Engl.J.Med. 2003; 348:1737-1746. 8. Kertesz DA, Di Fabio JL, Brandileone MCC, Castañeda E, Echaniz-Aviles G, Heitmann I, et al. Invasive Streptococcus pneumoniae infection in Latin American children: results of the Pan American Health Organization Surveillance Study. Clin Infect Dis. 1998; 26:1355-61. 9. Berezin EN, Carvalho LH, Lopes CR, et al. Meningite Pneumocócica na infância: Características clínicas, sorotipos mais prevalentes e prognóstico. J Pediatr (Rio J). 2002; 78 (1): 19-23. 10. Rey LC, Wolf B, Moreira JLB, Verhoef J, Farhat CK. S. pneumoniae isolados da nasofaringe de crianças sadias e com pneumonia: taxa de colonização e suscetibilidade aos antimicrobianos. J Pediatr (Rio J).2002; 78:105-12. 11. Berezin EN, Cardenuto MD, Otsuka M, Ferreira LL, Guerra ML, Brandileone MC, et al. Distribution of Streptococcus pneumoniaeserotypes in nasopharyngeal carriage and in invasive pneumococcal disease in Sao Paulo, Brazil. Pediatr Infect Dis J. 2007: 26; 643-44. 12. Ferreira LLM, Carvalho ES, Berezin EN, Brandileone MC. Colonização e resistência antimicrobiana e Streptococcus pneumoniae isolado em nasofaringe de crianças com rinofaringite aguda. J Pediatr (Rio J). 2001; 77: 227-34. 13. Bogaer D, Groot R, Hermans P W. Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 144-54. 14. Greenwood B. Maternal immunization in developing countries. Vaccine.2003; 21: 3436-41).

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15. O`Brien KL, Dagan R. The potencial indirect effect of conjugate vaccine. Vaccine.2003; 21: 1815-1825. 16. O`Brien KL, Morilton LH, Reid R, et al. Efficacy and safety of seven valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group randomized trial. Lancet. 2003; 362: 355-361. 17. Dagan R, Givon-Lavi N, Fraser D, Lipsitch M, Siber GR, Kohberger R. Serum serotype pneumococcal anticapsular immunoglobulin G concentrations after immunization with a 9- valent conjugate pneumococcal vaccine correlate with nasopharyngeal acquisition of pneumococcus. J Infect Dis. 2005; 192: 367-76. 18. Jones VF , Harrison C ,Stout GG, Hopkins J. Nasopharyngeal Colonization with heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine Serotypes of Streptoccus pneumoniae With Prolonged Vaccine Dosing Intervals. Pediatr Infect Dis.2005; V 24: 969-973). 19. Lehmann D, Pomat WS, Combs B, Dyke T, Alpens MP. Maternal immunization with pneumococcal polysaccharide vaccine in the highland of Papua New Guinea. Vaccine.2002; 20:1837-1845 20. Mulholland, K. Maternal immunization for the prevention of bacterial infection in young infants.Vaccine. 1998; 16: 1464-67. 21. Englund JA, Glenzen WP and Turner C. Transplacental antibody transfer following maternal immunization with polysaccharide and conjugate Haemophilus influenza type b vaccines. J. Infect Dis.1995; 171: 99-105. 22. Mulhlland EK, Suara RO and Siber GR et al. Maternal immunization with Haemophilus influenza type b-tetanus protein conjugate vaccine in The Gambia. JAMA 1996; 275: 1182-1188. 23. Glezen, W.P. Maternal vaccines. Vaccine.2001; 28-4: 791-803 24. N.A.Halsey and D. Klein, Maternal immunization. Pediatr. Infect Dis.J.1990; 574-581. 25. Carvalho B.T.C., Sampaio M.M.C., Sole D., Naspitz C., Leiva L.E., Sorensen R.U. Tranplacental transmission of serotype-specitis penumoccocal antibodies in Brazilian population. Clin Diagn Lab Immun .1999; V6: 50-4. 26. Shahid NS , Steinhoff MC, Hoque SS, Begum T, Thompson C, Siber GR. Serum, breast milk, and infant antibody after maternal immunization with pneumococcal vaccine. Lancet. 1995; 346: 1252-57. 27. O´Dempsey TJD, MacArdle T, Ceesay SJ, Banya WAS, Demba E, Secka O,et al. Immunization with a pneumococcal capsular polysaccharide vaccine during pregnancy.Vaccine. 1996; 14: 963-970. 28. Chaithongwongwathana S, Yamasmit W,Limpongsanurak S, Lumbigarion P, De Simone JA, et al. Pneumococcal vaccination during pregnancy for preventing infant infection. The Cochrane Library 2007.CD 004903. 29. O´Brien KL, Nohynek H, et al. Report from a WHO working group: standard method for detecting upper respiratory carriage of S. pneumoniae. Ped. Infect. Dis. J. 2003; 22: 1-11.

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3. Artigo 2 - Fatores de risco da infecção respiratória aguda em lactentes de 6 meses de idade 1. WHO. Etiology and clinical signs of serious infections in young infants in developing countries: a WHO collaborative study. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18 (suppl): 17-22 2. Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Rev. Infect. Dis.1981; 3: 246-53. 3. Black SB, Shinefield H. R.,Ling S, et al. Effectiveness of hepavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevetion of pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:810-815. 4. Gray RM, Converse GM, Dillon HC Jr. Epidemiologic studies of S. pneumoniae in infants acquisition carriage, and infection during the first 24 months of life. J. Infect Dis. 1988; 142:923-33. 5. Jon Andrus. Second Regional Pneumococcal Symposium .December, 2006; PAHO (Pan American Health Organization). 6. Arditi M, Mason EO Jr., Bradley JS, Tan TQ, Barson WJ, Schutze GE. Three-year multicenter surveillance of pneumococcal meningitis in children : clinical characteristics and outcome related to penicillin susceptibility and dexamethasone use. Pediatrics. 1998; 102:1087-97. 7. Whitney CG, Farley MM, Harler J, et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein – polyssacharide conjugate vaccine. N.Engl.J.Med. 2003; 348:1737-1746. 8. Kertesz DA, Di Fabio JL, Brandileone MCC, Castañeda E, Echaniz-Aviles G, Heitmann I, et al. Invasive Streptococcus pneumoniae infection in Latin American children: results of the Pan American Health Organization Surveillance Study. Clin Infect Dis. 1998; 26:1355-61. 9. Berezin EN, Carvalho LH, Lopes CR, et al. Meningite Pneumocócica na infância: Características clínicas, sorotipos mais prevalentes e prognóstico. J Pediatr (Rio J). 2002; 78 (1): 19-23. 10. Rey LC, Wolf B, Moreira JLB, Verhoef J, Farhat CK. S. pneumoniae isolados da nasofaringe de crianças sadias e com pneumonia: taxa de colonização e suscetibilidade aos antimicrobianos. J Pediatr (Rio J).2002; 78:105-12. 11. Berezin EN, Cardenuto MD, Otsuka M, Ferreira LL, Guerra ML, Brandileone MC, et al. Distribution of Streptococcus pneumoniaeserotypes in nasopharyngeal carriage and in invasive pneumococcal disease in Sao Paulo, Brazil. Pediatr Infect Dis J. 2007: 26; 643-44. 12. Ferreira LLM, Carvalho ES, Berezin EN, Brandileone MC. Colonização e resistência antimicrobiana e Streptococcus pneumoniae isolado em nasofaringe de crianças com rinofaringite aguda. J Pediatr (Rio J). 2001; 77: 227-34. 13. Bogaer D, Groot R, Hermans P W. Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 144-54. 14. Greenwood B. Maternal immunization in developing countries. Vaccine.2003; 21: 3436-41).

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15. O`Brien KL, Dagan R. The potencial indirect effect of conjugate vaccine. Vaccine.2003; 21: 1815-1825. 16. O`Brien KL, Morilton LH, Reid R, et al. Efficacy and safety of seven valent conjugate pneumococcal vaccine in American Indian children: group randomized trial. Lancet. 2003; 362: 355-361. 17. Dagan R, Givon-Lavi N, Fraser D, Lipsitch M, Siber GR, Kohberger R. Serum serotype pneumococcal anticapsular immunoglobulin G concentrations after immunization with a 9- valent conjugate pneumococcal vaccine correlate with nasopharyngeal acquisition of pneumococcus. J Infect Dis. 2005; 192: 367-76. 18. Jones VF , Harrison C ,Stout GG, Hopkins J. Nasopharyngeal Colonization with heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine Serotypes of Streptoccus pneumoniae With Prolonged Vaccine Dosing Intervals. Pediatr Infect Dis.2005; V 24: 969-973). 19. Lehmann D, Pomat WS, Combs B, Dyke T, Alpens MP. Maternal immunization with pneumococcal polysaccharide vaccine in the highland of Papua New Guinea. Vaccine.2002; 20:1837-1845 20. Mulholland, K. Maternal immunization for the prevention of bacterial infection in young infants.Vaccine. 1998; 16: 1464-67. 21. Englund JA, Glenzen WP and Turner C. Transplacental antibody transfer following maternal immunization with polysaccharide and conjugate Haemophilus influenza type b vaccines. J. Infect Dis.1995; 171: 99-105. 22. Mulhlland EK, Suara RO and Siber GR et al. Maternal immunization with Haemophilus influenza type b-tetanus protein conjugate vaccine in The Gambia. JAMA 1996; 275: 1182-1188. 23. Glezen, W.P. Maternal vaccines. Vaccine.2001; 28-4: 791-803 24. N.A.Halsey and D. Klein, Maternal immunization. Pediatr. Infect Dis.J.1990; 574-581. 25. Carvalho B.T.C., Sampaio M.M.C., Sole D., Naspitz C., Leiva L.E., Sorensen R.U. Tranplacental transmission of serotype-specitis penumoccocal antibodies in Brazilian population. Clin Diagn Lab Immun .1999; V6: 50-4. 26. Shahid NS , Steinhoff MC, Hoque SS, Begum T, Thompson C, Siber GR. Serum, breast milk, and infant antibody after maternal immunization with pneumococcal vaccine. Lancet. 1995; 346: 1252-57. 27. O´Dempsey TJD, MacArdle T, Ceesay SJ, Banya WAS, Demba E, Secka O,et al. Immunization with a pneumococcal capsular polysaccharide vaccine during pregnancy.Vaccine. 1996; 14: 963-970. 28. Chaithongwongwathana S, Yamasmit W,Limpongsanurak S, Lumbigarion P, De Simone JA, et al. Pneumococcal vaccination during pregnancy for preventing infant infection. The Cochrane Library 2007.CD 004903. 29. O´Brien KL, Nohynek H, et al. Report from a WHO working group: standard method for detecting upper respiratory carriage of S. pneumoniae. Ped. Infect. Dis. J. 2003; 22: 1-11.

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CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Você e seu filho estão sendo convidados a participar de um estudo para avaliar a eficácia da vacinação materna contra o pneumococo ( bactéria responsável por várias doenças graves ) para proteger os recém-nascidos.Os responsáveis por este estudo são Dr. Eitan Berezin e Dra. Claudia Regina C. Lopes e estarão dispostos a esclarecer quaisquer dúvidas. Os procedimentos realizados serão : 1. Entrevista com a mãe gestante no último trimestre e sem patologias importantes 2. Assinatura do consentimento livre e esclarecido 3. Aplicação da vacina intramuscular 4. Coleta de sangue da mãe após 1 mês do parto ( 5 ml ) 5. Avaliação médica mensal ou sempre que necessário da criança até 2 anos de vida e coleta de sangue na criança com 1 mês, 3 meses e 6 meses ( 5 ml ) 6. Coleta de secreção de nasofaringe entre 3 , 6 e 18 meses A vacina a ser utilizada é a pneumo23 que é produzida pelo laboratório Pauster-Mérieux.Toda vacina pode ter efeitos adversos. Os efeitos adversos mais comuns relatados com a aplicação da vacina pneumo23 são leves que desaparecem em 24 horas : vermelhidão e aumento da sensibilidade, enduração, inchaço e dor local, dor nas articulações ou músculos, febre baixa dor de cabeça,íngua e mal estar geral.Erupção na pele,inchaço nos olhos,cansaço e fraqueza,febre alta são mais raros e devem ter o médico avisado.As contra-indicações são púrpura trombocitopênica idiopática,uso de imunossupressores e radioterapia,uso de doses anteriores. Trabalhos anteriores demonstraram que a vacina é segura e eficaz. Todo exame ou atendimento médico relacionado ao estudo serão de responsabilidade dos autores do mesmo e nenhum custo será transferido para seus participantes. Através deste estudo poderemos conhecer outros benefícios desta conduta de vacinar gestantes como já vem sendo descritos por vários autores, embora isso não possa ser garantido. ---------------------------------------------------- ------------------- Assinatura da gestante data ---------------------------------------------------- ------------------- Assinatura de quem obteve o consentimento data

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