Avaliação de Desempenho de Análises de Ancoragem Molecular...
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Avaliação de Desempenho de Análises de Ancoragem Molecular em Nuvens de Computadores por meio de Workflow Científicos Silvia Benza Bareiro Projeto de Graduação apresentado ao Curso de Engenharia de Computação e Informação da Escola Politécnica, Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Engenheira. Orientadores: Marta Lima de Queirós Mattoso Kary Ann del Carmen Soriano Ocaña Rio de Janeiro Dezembro de 2013
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Avaliação de Desempenho de Análises de Ancoragem Molecular em
Nuvens de Computadores por meio de Workflow Científicos
Silvia Benza Bareiro
Projeto de Graduação apresentado ao Curso de
Engenharia de Computação e Informação da
Escola Politécnica, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos requisitos necessários à
obtenção do título de Engenheira.
Orientadores: Marta Lima de Queirós Mattoso
Kary Ann del Carmen Soriano
Ocaña
Rio de Janeiro
Dezembro de 2013
AVALIAÇÃO DE DESEMPENHO DE ANÁLISES DE ANCORAGEM
MOLECULAR EM NUVENS DE COMPUTADORES POR MEIO DE
WORKFLOWS CIENTÍFICOS
Silvia Benza Bareiro
PROJETO DE GRADUAÇÃO SUBMETIDO AO CORPO DOCENTE DO CURSO
DE ENGENHARIA DE COMPUTAÇÃO E INFORMAÇÃO DA ESCOLA
POLITÉCNICA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO COMO
PARTE DOS REQUISITOS NECESSÁRIOS PARA A OBTENÇÃO DO GRAU DE
ENGENHEIRO DE COMPUTAÇÃO E INFORMAÇÃO.
Examinada por:
______________________________________________
Profa. Marta Lima de Queirós Mattoso, D.Sc.
______________________________________________
Profa. Kary Ann del Carmen Soriano Ocaña, D.Sc
______________________________________________
Prof. Daniel Cardoso Moraes de Oliveira, D.Sc.
______________________________________________
Prof. Alexandre de Assis Bento Lima, D.Sc.
RIO DE JANEIRO, RJ – BRASIL
Dezembro de 2013
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Silvia Benza Bareiro
Avaliação de Desempenho de Análises de Ancoragem
Molecular em Nuvens de Computadores por meio de
Workflow Científicos/Silvia Benza Bareiro. – Rio de Janeiro:
UFRJ/ Escola Politécnica, 2013.
VIII, 58 p.: il.; 29,7 cm.
Orientadores: Marta Lima de Queirós Mattoso e Kary
Ann del Carmen Soriano Ocaña
Projeto de Graduação – UFRJ/ Escola Politécnica/
Curso de Engenharia de Computação e Informação, 2014.
Referências Bibliográficas: p63
1. Workflows Científicos 2. Computação em Nuvem
3. Ancoragem Molecular I. Mattoso, Marta Lima de Queirós
Mattoso et al. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Escola Politécnica, Curso de Engenharia de Computação e
Informação. III. Título.
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AGRADECIMENTOS
Após uma longa jornada cheia de experiências tanto boas como difíceis, chega
ao fim este ciclo. A quantidade de pessoas que fizeram isto possível é enorme, mas devo
começar agradecendo à minha mãe e ao meu pai, sem eles nada disso teria acontecido.
À minha mãe Carmen, meu norte, sempre ensinando e guiando meus passos para dar o
melhor e apontar para as estrelas. Ao meu pai Francisco, minha base sólida, sempre
dando forças para continuar junto com os conselhos certos para não decair. Aos meus
irmãos, Francisco, Bruno, Alejandra e Martin, mesmo na distância nossos laços nunca
se perderam, as nossas brincadeiras continuam as mesmas, como se tivéssemos 10 anos.
Aos meus colegas de ECI, que se tornaram a minha família longe de casa,
importando milagres e criando lemas como ECI não dorme, lidamos com o peso da
faculdade com humor e amizade.
Agradeço também aos meus professores, em especial à professora Marta Lima
de Queirós Mattoso, minha orientadora, pelas excelentes aulas que inspiraram o tema
deste projeto e por ter me dado a chance de trabalhar junto com ela. À professora Kary
Ann del Carmen Soriano Ocaña, pela incansável ajuda, sempre me dando força e
respondendo até as mais bobas perguntas de biologia. Muito obrigada!
Aos meus amigos, por fazer do Rio um lugar incrível de morar, diminuindo a
saudade que sinto da minha terra.
Ao CERP-RIO e a todos os estudantes paraguaios. Que as nossas costumes de
coração de mãe nunca terminem.
Enfim, a todos os que me apoiaram e de alguma forma fizeram única esta
experiência, de coração muito obrigada.
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Resumo do Projeto de Graduação apresentado à Escola Politécnica/ UFRJ como parte
dos requisitos necessários para a obtenção do grau de Engenheira de Computação e
Informação.
Avaliação de Desempenho de Análises de Ancoragem Molecular em Nuvens de
Computadores por meio de Workflows Científicos
Silvia Benza Bareiro
Dezembro/2013
Orientadores: Marta Lima de Queirós Mattoso
Kary Ann del Carmen Soriano Ocaña
Curso: Engenharia de Computação e Informação
Um experimento científico é a associação sequencial de atividades controladas a
partir da simulação de um fenômeno de interesse, com o fim de corroborar a aceitação
ou rejeição de uma hipótese. O gerenciamento deste encadeamento não é trivial de ser
realizado e pode ser apoiado por técnicas como a modelagem de workflows científicos e
ferramentas como Sistemas de Gerência de Workflows Científicos (SGWfC). Grande
parte dos experimentos em larga escala existentes, modelados como workflows, são
computacionalmente intensivos e precisam ser executados em ambientes de
processamento de alto desempenho (PAD). Workflows científicos aplicados a
experimentos de bioinformática têm mostrado serem eficazes devido à organização e
gerência do fluxo de atividades. Especialmente em experimentos de ancoragem
molecular que precisam de ambientes PAD devido à exploração de um grande número
de dados e parâmetros. Neste projeto, o objetivo é propor e avaliar uma infraestrutura
computacional que dê apoio ao ciclo de vida do experimento de ancoragem molecular,
que visa levantar hipóteses sobre candidatos a fármacos. Propomos a modelagem das
análises in silico de ancoragem molecular como workflows científicos, gerenciados por
SGWfC, executados e avaliados em ambientes de nuvens de computador.
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Abstract of Undergraduate Project presented to POLI/UFRJ as a partial fulfillment of
the requirements for the degree of Computer and Information Engineer.
Performance Evaluation of Molecular Docking Analyses in Clouds using Scientific
Workflows
Silvia Benza Bareiro
Dezembro/2013
Advisors: Marta Lima de Queirós Mattoso
Kary Ann del Carmen Soriano Ocaña
Major: Computer and Information Engineering
A scientific experiment is a sequential association of controlled activities to
obtain results from the simulation about a phenomenon of interest, in order to support
the acceptance or rejection of a hypothesis. The management of this flow is not a trivial
task to be performed and can be supported by scientific workflows modeling techniques
and Scientific Workflows Management Systems (SWfMS) tools. Much of the existing
large-scale experiments, modeled as workflows, are computationally intensive and need
to be executed in high-performance computing (HPC) environments. Scientific
workflows applied to bioinformatics experiments have shown to be effective due to the
organization and management of this activities flow. Especially in molecular docking
experiments that need HPC environments due to the manipulation of a large number of
data. In this project, the main objective is to propose and evaluate a computing
infrastructure that supports the life cycle of the molecular docking experiment, which
aims at raising hypotheses about candidate drug targets. We propose to design the in
silico molecular docking analysis as scientific workflows, managed by SWfMS and
executed and evaluated in cloud computer environments.
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SUMÁRIO
CAPÍTULO 1 - INTRODUÇÃO .......................................................................................... 9
CAPÍTULO 2 - FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA ........................................................... 12
2.1. EXPERIMENTO CIENTÍFICO ................................................................................................. 12
2.2. CICLO DE VIDA DE UM EXPERIMENTO CIENTÍFICO ............................................................ 13
2.3. WORKFLOW CIENTÍFICO ..................................................................................................... 15
2.4. NUVENS COMPUTACIONAIS ............................................................................................... 18
2.5. SCICUMULUS: UM MEDIADOR PARA EXECUÇÃO PARALELA DE WORKFLOWS CIENTÍFICOS
EM NUVENS COMPUTACIONAIS .............................................................................................................. 20
2.6. BIOINFORMÁTICA .............................................................................................................. 21
2.7. DOENÇAS TROPICAIS NEGLIGENCIADAS ............................................................................ 23
2.8. MODELAGEM E ANCORAGEM MOLECULAR ....................................................................... 25
CAPÍTULO 3 - SCIDOCK: WORKFLOW CIENTÍFICO DE ANCORAGEM
MOLECULAR 28
3.1. ESPECIFICAÇÃO DO WORKFLOW ......................................................................................... 28
3.2. CENÁRIOS PARA AS ANÁLISES DE ANCORAGEM MOLECULAR ........................................... 28
3.3. SCISAMMA: WORKFLOW DE MODELAGEM MOLECULAR .................................................... 30
3.4. SCIDOCK: WORKFLOW DE ANCORAGEM MOLECULAR ....................................................... 32
CAPÍTULO 4 - AVALIAÇÃO EXPERIMENTAL ........................................................... 38
4.1. CONFIGURAÇÃO DO AMBIENTE ......................................................................................... 38
4.2. CONFIGURAÇÃO DO EXPERIMENTO .................................................................................... 40
4.3. ANÁLISE DE DESEMPENHO DA EXECUÇÃO ......................................................................... 41
4.4. ANÁLISE DE CONSULTAS DE PROVENIÊNCIA NO SCICUMULUS .......................................... 47
4.5. APOIO À ANÁLISE BIOLÓGICA ........................................................................................... 52
CAPÍTULO 5 - TRABALHOS RELACIONADOS .......................................................... 55
CAPÍTULO 6 - CONCLUSÃO E TRABALHOS FUTUROS .......................................... 58
6.1. CONTRIBUIÇÕES ................................................................................................................ 60
6.2. LIMITAÇÕES ....................................................................................................................... 61
6.3. TRABALHOS FUTUROS ....................................................................................................... 62
CAPÍTULO 7 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................... 63
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Ciclo de vida do experimento científico. Adaptado de Mattoso et al. (Mattoso et al. 2010b). .. 14
Figura 2 - Interseção da tecnologia com a biologia. Adaptado de Gibas (Gibas 2001). ............................. 22
Figura 3 - Modelo “chave-fechadura” da ancoragem molecular. ............................................................... 26
Figura 4 - Cenários caracterizados nos experimentos científicos de ancoragem molecular. ...................... 28
Figura 5 - Modelo conceitual do workflow SciSamma. .............................................................................. 30
Figura 6 - Modelo conceitual dos workflow SciDock e SciDockV. ........................................................... 32
Figura 7 - Um trecho da especificação do XML do SciDock para a atividade Babel. ............................... 36
Figura 8 - Especificação no SciCumulus para a atividade Babel ............................................................... 36
Figura 9 - Arquivo de parâmetro de entrada. .............................................................................................. 42
Figura 10 - Tempo de execução (A) e speedup (B) dos workflows SciDock e SciDockV para o cenário
piloto de validação. ..................................................................................................................................... 43
Figura 11 - Tempo de execução dos workflows SciDock (Cenário 1) e SciDockV (Cenário 3). ............... 44
Figura 12 - Speedup dos workflows SciDock (Cenário 1) e SciDockV (Cenário 3). .................................. 45
Figura 13 - Tempo de execução dos workflows SciDock (Cenário 2) e SciDockV (Cenário 4). ............... 46
Figura 14 - Speedup dos workflows SciDock (Cenário 2) e SciDockV (Cenário 4). .................................. 47
Figura 15 - Resultado da execução da consulta 1. ...................................................................................... 49
Figura 16 - Resultado da execução da consulta 2. ...................................................................................... 49
Figura 17 - Resultado da execução da consulta 3. ...................................................................................... 50
Figura 18 - Resultado da execução da consulta 4. ...................................................................................... 51
Figura 21 - Estruturas 3D do receptor Pfa.4PDB obtido pelo SciSamma e (B) do melhor ligante obtido
pelo SciDock. ............................................................................................................................................. 54
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LISTA DE SIGLAS
PAD – Processamento de Alto Desempenho
SGWfC – Sistema de Gerenciamento de Workflows Científicos
NGS – Da sigla em inglês Next-Generation Sequencing,
DAG – Grafo Acíclico dirigido, da sigla em inglês Directed Acyclic Graph
XML – Da sigla em inglês eXtensible Markup Language
IAAS – Infraestrutura como Serviço
PAAS – Plataforma como Serviço
SAAS – Software como Serviço
MV – Máquina Virtual
IP – Da sigla em inglês Internet Protocol
ADN – Ácido Desoxirribonucleico
ARN – Ácido Ribonucleico
NCBI – Da sigla em inglês National Center for Biotechnology Information
UniProt – Da sigla em inglês Universal Protein Resource
PDB – Da sigla em inglês Protein Databank
PERL – Da sigla em inglês Practical Extraction and Report Language
OMS – Organização Mundial da Saúde
TDR – Da sigla em inglês Special Program for Research and Training in Tropical
Diseases
GPF – Da sigla em inglês Grid Parameter File
DPF – Da sigla em inglês Docking Parameter File
SSH – Da sigla em inglês Secure SHell
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro
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Capítulo 1 - Introdução
A ancoragem molecular (Kitchen et al. 2004, Morris e Lim-Wilby 2008, Taylor et al.
2002) é considerada um experimento científico complexo e de larga escala que demanda
um alto poder computacional (Kitchen et al. 2004, Mohan et al. 2005). Este
experimento está formado pelo encadeamento de várias atividades (i.e., programas de
bioinformática); que usualmente são executados de maneira manual pelo cientista por
meio de linhas de comandos (e.g., nos programas GLIDE (Friesner et al. 2004), FlexX
(Kramer et al. 1997)) ou ferramentas gráficas (e.g., AutoDockTools (Morris et al.
2009), E-Novo (Pearce et al. 2009)). Neste contexto, pesquisas relacionadas a diversas
áreas da bioinformática como a ancoragem molecular podem se tornar trabalhosas e
exaustivas. Por este motivo, o presente documento apresenta uma abordagem baseada
na integração de workflows científicos, SGWfC e PAD com a finalidade de apoiar estes
experimentos.
Este projeto foca na concepção, implementação, execução e análise de workflows
científicos em apoio a experimentos de ancoragem molecular, gerenciados por SGWfC
e executados em ambientes de nuvens de computador. Workflows científicos executados
em ambientes de processamento de alto desempenho (PAD) foram abordados para
assistir experimentos científicos in silico de análises de ancoragem molecular, no apoio
à descoberta de candidatos a fármacos.
Durante a última década, tem havido um aumento sem precedentes no volume de
dados devido especialmente às tecnologias de sequenciamento de nova geração (da sigla
em inglês next-generation sequencing, NGS) (Zhang et al. 2011). Resultados obtidos a
partir destas tecnologias podem contribuir para áreas da bioinformática e ancoragem
molecular na identificação e desenvolvimento de novas drogas (Anderson 2003). Além
da grande quantidade de dados, os experimentos de ancoragem molecular são
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considerados como tempo e computacionalmente custosos, pelo que é preciso uma
infraestrutura computacional que torne estas experimentos mais amigáveis para os
bioinformatas e cientistas interessados.
Sendo assim, a abordagem proposta neste projeto permite viabilizar as
execuções em larga escala de experimentos científicos e explorar cenários complexos
relacionados às análises de ancoragem molecular. Visam-se, desta maneira, um melhor
desempenho (e.g., diminuição do tempo de processamento) e o gerenciamento do
workflow, das suas atividades e dos dados de entrada/saída (i.e., por meio de consultas
ao banco de dados).
O presente projeto integra áreas de pesquisas interdisciplinares como são a ciência
da computação, a bioinformática e as ciências da saúde. Adota-se como estratégia de
pesquisa o estudo de casos, onde a avaliação da abordagem proposta é obtida a partir de
valores de desempenho e de dados de proveniência através da execução do workflow
científico proposto SciDock, em um ambiente de nuvem real. As seguintes etapas foram
realizadas para esta pesquisa:
i. Levantamento de material didático, a fim de realizar um estudo aprofundado
dessas três grandes áreas (Antonopoulos e Gillam 2010, Dantas 2005, Lengauer
2002, Lesk 2008, Lindoso e Lindoso 2009, Martí-Renom et al. 2000, Mattoso et
al. 2009, Morris et al. 2009, Ocaña et al. 2012b, Xu e Hagler 2002).
ii. Pesquisa exploratória dos diversos experimentos da bioinformática e
quimioinformática (i.e., ancoragem molecular, modelagem molecular e triagem
virtual), caracterizando cenários reais envolvendo tais experiências.
iii. Conceitualização e desenvolvimento do workflow científico SciDock (e
SciDockV) para a ancoragem molecular e o workflow científico SciSamma para
a modelagem molecular, integrados nos cenários acima caracterizados.
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iv. Execução dos experimentos de bioinformática por meio de workflows científicos
usando o motor de execução SciCumulus (Oliveira et al. 2010a) no ambiente de
nuvem eleito, o Amazon EC21 (Amazon EC2 2010).
v. Análise e inferência computacional, bioinformática e biológica a partir dos
resultados obtidos, baseadas nas consultas ao banco de dados de proveniência do
SciCumulus.
Além deste capítulo introdutório, o texto possui outros 5 capítulos. No capítulo 2
serão apresentados os conceitos fundamentais envolvidos neste projeto, relacionados ao
experimento científico, workflow científico, nuvens de computadores, SciCumulus,
bioinformática, modelagem e ancoragem molecular, e triagem virtual. No capítulo 3
será detalhada a especificação dos workflows científicos de modelagem e ancoragem
molecular propostos, SciSamma e SciDock, respectivamente. Já no capítulo 4 descreve-
se a avaliação experimental envolvendo a configuração do ambiente e do experimento,
assim como as análises de desempenho e de consulta ao banco de proveniência do
SciCumulus. Por fim, levantam-se as últimas considerações sobre a análise
experimental envolvendo o SciDock. Os trabalhos relacionados são descritos no
capítulo 5, e no capítulo 6 são apresentadas as conclusões, focando nas contribuições,
limitações e trabalhos futuros do projeto. As referências bibliográficas são apresentadas
no capítulo 7.
1 http://aws.amazon.com/ec2/
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Capítulo 2 - Fundamentação Teórica
Este capítulo serve como introdução aos principais conceitos envolvidos no presente
projeto.
2.1. Experimento Científico
Um experimento científico pode ser definido como “um teste realizado em um ambiente
controlado para demonstrar a veracidade de um fato, examinar a validade de uma
hipótese ou determinar a eficácia de algo ainda não testado” (Soanes e Stevenson 2003)
sendo “uma situação criada em laboratório que visa a observar, sob condições
controladas, o fenômeno de interesse” (Jarrard 2001). Um experimento científico pode
ser compreendido como “a modelagem de etapas a serem executadas para produzir um
determinado resultado” (Mattoso et al. 2009).
Em resumo, pode ser dito que um experimento científico é a associação
sequencial de atividades controladas, para obter resultados a partir da simulação do
fenômeno, com o fim de corroborar a aceitação ou rejeição de uma hipótese.
Neste projeto o nosso interesse foca nos “experimentos científicos” in silico
(Travassos e Barros 2003), termo que será utilizado repetidas vezes para referenciar
aqueles experimentos que são simulados em ambientes computacionais.
No geral, experimentos científicos têm a característica intrínseca de poderem ser
reexecutados inúmeras vezes, dentro de condições controladas. Neste contexto, algumas
informações (e.g., dados de entrada/saída, parâmetros de configuração do ambiente/
execução, erros) relacionadas ao experimento deveriam ser armazenadas com o intuito
de serem usadas a posteriori nas análises e inferências dos resultados.
O gerenciamento de experimentos em larga escala é especialmente complexo,
devido à manipulação e produção de grandes quantidades de dados (big data) (Bertino
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et al. 2011, Lynch 2008) e à exploração de diferentes programas envolvidos na
simulação, o que leva a um alto custo computacional e de tempo (Oliveira 2012). Além
disso, ter controle do volume de dados manipulados e/ou evitar ou contornar falhas de
execução, o torna ainda mais complexo. Por este motivo é preciso capturar e armazenar
informações que garantam a reprodutibilidade do experimento (Davidson e Freire
2008). A captura e armazenamento destes dados é uma característica fundamental para
que um experimento seja considerado como “científico” de fato e precisa ser levado em
conta pelos cientistas.
Experimentos científicos são utilizados nos mais diversos domínios científicos e
são pontos de inflexão que merecem o desenvolvimento de pesquisas específicas.
Algumas destas áreas são: bioinformática (Ocaña et al. 2013, Oliveira et al. 2011,
2013), estudos na área de saúde (de Almeida-Neto et al. 2011, Patavino et al. 2012),
ecologia (Hartman et al. 2010), agricultura (Fileto et al. 2003), estudos fisiológicos
(Porto et al. 2011), prospecção de petróleo em águas profundas (Martinho et al. 2009),
astronomia (Ball e Brunner 2009), dinâmica de fluidos computacional (Guerra et al.
2012), previsão de precipitação (Evsukoff et al. 2011), monitoramento aquático (Pereira
e Ebecken 2011), e pesquisa sobre energia escura (Governato et al. 2010).
2.2. Ciclo de Vida de um Experimento Científico
O ciclo de vida de um experimento é o termo geralmente utilizado para descrever os
passos no desenvolvimento de um determinado estudo (Mattoso et al. 2010b). Ele foi
proposto com o intuito de organizar e controlar toda a informação gerada ao longo do
ciclo de vida de um experimento. Nele são descritas as tarefas que um cientista deve
realizar ao longo da execução de um determinado experimento. Este modelo possui três
fases principais: composição, execução e análise, como apresentadas na Figura 1, e que
serão melhor detalhadas nos parágrafos subsequentes.
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Figura 1 - Ciclo de vida do experimento científico. Adaptado de Mattoso et al. (Mattoso et al.
2010b).
A fase de composição do experimento possui um alto nível de abstração e é
nesta fase que é realizada a definição, edição e manipulação dos workflows abstratos.
Aqui é definida a sequência das atividades de todo o experimento, os tipos de dados de
entrada e saída e os tipos de parâmetros a serem utilizados. Esta fase, por sua vez,
possui duas subfases: concepção e reuso. A concepção se encarrega da estruturação dos
experimentos, a serem especificados e modelados como workflows. O reuso serve como
apoio à primeira subfase, assistindo na utilização de workflows previamente criados, os
quais podem ajudar na criação de outros experimentos, tanto adaptando-os quando
simplesmente preparando-os para serem novamente executados (Cardoso et al. 2002,
Ogasawara et al. 2009, Oliveira et al. 2010c, 2008).
Na fase de execução, o modelo abstrato obtido na fase de composição é
materializado, tornando-o executável para determinadas infraestruturas computacionais,
tais como clusters, grades e nuvens de computadores (Dantas 2005). Nesta fase são
definidos os valores dos parâmetros e os dados de entrada para cada execução. Esta fase
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é a responsável por executar e salvar todas as informações da execução que serão usadas
na última fase de análise. A fase de execução possui duas subfases: distribuição e
monitoramento. A distribuição organiza as atividades a serem executadas, escolhendo
quais atividades serão executadas em paralelo e distribuindo as cargas de cada máquina
no ambiente distribuído. O monitoramento está encarregado de gerenciar as execuções,
conferindo e recompilando informações do estado da execução, considerando que
algumas execuções podem ser demoradas, levando até meses em concluir.
Na terceira fase de análise é realizado o estudo dos dados obtidos nas fases
anteriores. Esta fase possui duas subfases: consulta e visualização. Na subfase de
consulta o cientista realiza consultas tanto nos resultados como nos dados de
proveniência. Na visualização, o cientista pode optar por realizar a análise através de
gráficos ou mapas que resumam as informações das consultas. Nesta fase, os cientistas
devem analisar os resultados do experimento: (i) confirmando ou refutando as hipóteses
levantadas na criação do experimento; (ii) recomeçando um novo ciclo podendo realizar
mudanças nos parâmetros para verificar o funcionamento dele em diferentes cenários ou
(iii) recriando todo o experimento com a geração de até novos workflows. O mecanismo
utilizado para realizar a análise é chamado de proveniência de dados.
2.3. Workflow Científico
Workflows científicos são abstrações que modelam e permitem o gerenciamento
dos experimentos científicos de maneira estruturada (Mattoso et al. 2010b). Ao longo
dos últimos anos os workflows científicos se tornaram um padrão para a modelagem de
experimentos científicos que são baseados em simulação computacional (Mattoso et al.
2010b). Um workflow científico também pode ser definido como a especificação formal
de um processo científico que representa os passos a serem executados em um
determinado experimento científico (Deelman et al. 2009).
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O workflow é constituído por atividades que representam os artefatos, programas
e scripts a serem executados, onde cada atividade do fluxo de execução do workflow
gera resultados que servem como dados de entrada nas atividades subsequentes. Sendo
assim, ele pode ser visto como um grafo acíclico dirigido (DAG, da sigla em inglês
Directed Acyclic Graph) W(A, Dep), onde os nós (A={a1, a2, ..., an}) correspondem a
todas as atividades (invocação de programas ou scripts) do workflow a ser executado e
as arestas (Dep) estão associadas à dependência de dados entre as atividades.
Dependendo da complexidade do experimento, a execução destas atividades
pode requerer um alto custo computacional podendo levar de minutos a semanas ou até
meses, além de serem executadas até milhares de vezes. Neste contexto, os workflows
científicos podem se beneficiar de técnicas de paralelismo e ambientes de
processamento de alto desempenho (Dantas 2005) (PAD).
2.3.1. Sistemas de Gerência de Workflows Científicos
Workflows científicos são especificados, executados e monitorados por Sistemas de
Gerenciamento de Workflows Científicos (Deelman e Chervenak 2008) (SGWfC). A
utilização destes sistemas de gerenciamento permite que os cientistas se concentrem na
composição e na análise do experimento científico ao invés de dedicarem seu tempo à
gerência da execução (Deelman et al. 2009). Estes sistemas de gerenciamento podem
ser utilizados ao longo das três fases do ciclo de vida do experimento científico:
armazenamento dos dados de proveniência, monitoramento e gerenciamento da
execução e finalmente a fase de consulta.
Desta maneira, a ordem das atividades e serviços executados pelo workflow,
assim como a definição dos parâmetros, arquivos de entrada e saída do experimento,
podem ser configurados por meio dos SGWfC. Dentre os SGWfC mais usados
atualmente podemos citar: VisTrails (Callahan et al. 2006), Kepler (Altintas et al.
17
2004), Taverna (Hull et al. 2006), Pegasus (Deelman et al. 2007) e Swift (Zhao et al.
2007). Cada um deles tem um algoritmo, definição e caraterísticas próprias.
2.3.2. Proveniência de Dados no Contexto de Workflows Científicos
No contexto de workflows científicos, dados de proveniência são os distintos metadados
associados a cada workflow que determinam a história por trás do experimento
realizado, armazenando toda a informação ao longo do ciclo de vida do mesmo.
“Proveniência de dados, também conhecida como linhagem ou pedigree, representa a
história passada de um objeto” (Freire et al. 2008, Mattoso et al. 2010b).
Uma definição prática da proveniência, feita pelo Dicionário Oxford de Inglês, é
“o registro de propriedade de uma obra de arte, indicando o autor da mesma e todos os
compradores ao longo do tempo. Tal registro é utilizado como uma guia de
autenticidade ou qualidade da obra”.
Nas pesquisas com workflows científicos, os SGWfC agrupam os detalhes de
cada experimento, tais como informações sobre pesquisadores que interromperam
determinado workflow e estatísticas e erros na execução dos experimentos. Estes dados
de proveniência apoiam os cientistas na análise a posteriori do experimento, ou até na
reprodução do mesmo, variando o ambiente (infraestrutura computacional) ou os
parâmetros de entrada.
Existem dois tipos de proveniência no contexto de workflows científicos:
prospectiva e retrospectiva. A proveniência prospectiva (Davidson e Freire 2008) é
coletada na fase de composição do experimento, salvando todas as informações da
estrutura do workflow, como ordem das atividades, parâmetros de entrada e
configurações do ambiente onde será executado o experimento.
Já a proveniência retrospectiva (Freire et al. 2008) armazena as informações ao
longo da fase de execução. Isto é, à medida que uma atividade é executada, informações
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como tempo de início e fim, erros e resultados parciais são disponibilizadas para realizar
consultas, dando uma maior flexibilidade ao cientista. Desta maneira torna-se viável
interromper uma execução caso o experimento não gere resultados de acordo com o
esperado ou apresente erros de execução. Assim esta intervenção pode gerar benefícios
relacionados à diminuição de tempo e custo nas pesquisas.
2.4. Nuvens Computacionais
Nuvens computacionais é o termo utilizado para o novo paradigma de ambientes de
processamento, que surgiu com o objetivo de fornecer acesso via Web a uma série de
recursos de software e hardware (Kim et al. 2009, Marinos e Briscoe 2009, Napper e
Bientinesi 2009, Oliveira et al. 2010b, Vaquero et al. 2009, Wang et al. 2008). Desta
forma, a ciência da computação mudou completamente devido ao acesso a todas as
características inatas fornecidas pela nuvem (Oliveira 2012).
Outra definição dada a este paradigma é “um tipo de sistema paralelo e
distribuído que consiste em uma coleção de computadores interconectados e
virtualizados que são dinamicamente preparados e apresentados como um ou mais
recursos de computação unificada com base em acordos estabelecidos através de
negociação entre o prestador de serviços e os consumidores” (Buyya et al. 2008,
Vaquero et al. 2009).
A nuvem tem a caraterística de possuir recursos mensuráveis e escaláveis, com
uma grande capacidade de armazenamento, alta disponibilidade e usabilidade (Vaquero
et al. 2009), provendo aos usuários a capacidade de realizar execuções em paralelo.
Diversos modelos de negócios (i.e., dependendo da necessidade do cliente) são
oferecidos pelas grandes empresas que trabalham no fornecimento de infraestrutura e
processamento em nuvem (Vaquero et al. 2009). Dentre eles podemos citar três grandes
categorias: Software como Serviço (da sigla em inglês Software as a Service ou SaaS),
19
Plataforma como Serviço (da sigla em inglês Platform as a Service ou PaaS) e
Infraestrutura como Serviço (da sigla em inglês Infrastructure as a Service ou IaaS)
(Vaquero et al. 2009).
No modelo SaaS, os provedores oferecem aos usuários o acesso à aplicação, e
em alguns casos, aos bancos de dados. Neste tipo de serviço, os provedores são os
encarregados do gerenciamento da infraestrutura e das plataformas onde rodam as
aplicações oferecidas. Um exemplo deste serviço são as alternativas on-line de
aplicativos de escritório típicos, tais como processadores de texto.
No modelo PaaS, em vez de oferecer uma infraestrutura virtualizada, são
oferecidas as plataformas de software onde os sistemas são executados, as que
costumam incluir tanto o sistema operacional como os programas. Um exemplo bem
conhecido é a Engine do Google Apps2.
Finalmente, o modelo IaaS é considerado o mais básico. Através da
virtualização, os provedores disponibilizam a infraestrutura, onde o usuário final é
responsável por configurar o ambiente que será utilizado. Ao configurar uma única
máquina virtual (MV) e logo instanciá-la inúmeras vezes, é possível reduzir
consideravelmente o custo inicial das pesquisas, poupando tempo e dinheiro na
instalação, configuração e manutenção de supercomputadores. Amazon EC2 é um dos
grandes provedores deste tipo de serviço.
2 www.google.com/Apps
20
2.5. SciCumulus: Um Mediador para Execução Paralela de
Workflows Científicos em Nuvens Computacionais
O SciCumulus (Oliveira et al. 2010a) é um mediador projetado para proporcionar o
gerenciamento da execução de workflows científicos, quando executados em paralelo no
ambiente de computação em nuvem, como Amazon EC2 (Amazon EC2 2010).
O SciCumulus é o responsável pelo gerenciamento e execução das atividades do
workflow científico (ou do workflow como um todo), orquestrando a sua execução em
um conjunto distribuído de MV (Oliveira 2012). Ele gera uma série de tarefas para cada
atividade, as quais são executadas em paralelo (e.g., uma tarefa por MV), diminuindo
desta maneira a complexidade do gerenciamento das execuções em paralelo. O
SciCumulus possui um mecanismo de coleta de dados de proveniência em tempo real,
oferecendo o histórico de execução do workflow, que pode ser utilizado para realizar
consultas ao longo da execução.
O SciCumulus apresenta quatro componentes ou camadas principais: cliente,
distribuição, execução, e dados (Oliveira et al. 2010a, 2010b, 2011, 2012). A camada
cliente se encarrega de despachar as atividades a serem executadas na nuvem. Seus
componentes são instalados nas máquinas dos cientistas.
A camada de distribuição gera as atividades a serem executadas e as gerencia em
uma ou mais MV instanciadas. Seus componentes podem ser instalados em qualquer
ambiente, mas preferencialmente na nuvem para diminuir o impacto de comunicação
com os componentes da camada de execução (Oliveira 2012).
A camada de execução é a responsável pela execução das tarefas geradas na
camada cliente e de todos os programas necessários no experimento. Ela é responsável
por recolher os dados de proveniência ao longo da execução. Seus componentes estão
instalados em todas as MV instanciadas necessárias para executar o experimento.
21
A camada de dados é a responsável por alocar os dados de entrada e saída
(consumidos e gerados) durante a execução. Ela possui toda a informação sobre o
ambiente distribuído onde está sendo executado tal experimento.
2.6. Bioinformática
Bioinformática e Biologia Computacional são os termos utilizados para descrever a área
interdisciplinar que une a tecnologia da informação com a biologia molecular (Lengauer
2002). De acordo com a definição do National Institutes of Health3 (NIH), a
bioinformática é “pesquisa, desenvolvimento ou aplicação de ferramentas e abordagens
computacionais para a expansão do uso de dados biológicos, médicos, comportamentais
ou de saúde, incluindo aqueles usados para adquirir, armazenar, organizar, analisar ou
visualizar esses dados.” A disciplina relacionada de biologia computacional é “o
desenvolvimento e aplicação de métodos dado-analíticos e teóricos, modelagem
matemática e técnicas de simulação computacional para o estudo de sistemas
biológicos, comportamentais e sociais”.
A bioinformática provê as bases para as inferências biológicas, evolutivas,
funcionais e estruturais de um sistema biológico. No entanto, ela está evoluindo devido
aos avanços tecnológicos na área da biológica molecular, sobretudo com o advento de
métodos de sequenciamento de nova geração (NGS), que causaram um aumento
exponencial no volume da informação resultante das pesquisas biológicas. Tudo isto em
conjunto torna o armazenamento, a análise e a respectiva manipulação dos dados
obtidos, um dos grandes desafios da bioinformática (Lampa et al. 2013). Desta maneira,
a taxa de submissão das sequências incrementou e os bancos de dados como o NCBI
(Pruitt et al. 2009) (National Center for Biotechnology Information), o UniProt (The
3 www.nih.gov
O NIH é a maior fonte de financiamento para a investigação médica em todo o mundo, com milhares de cientistas em
universidades e instituições de pesquisa em todos os estados em toda a América e ao redor do mundo.
22
UniProt Consortium 2010) (Universal Protein Resource), e o PDB (Rose et al. 2013)
(Protein Databank) atualmente contém milhões de sequências.
As pesquisas realizadas pelos bioinformatas (ou biólogos computacionais) vão
além da simples captura, gerenciamento e apresentação de dados biológicos. Eles se
inspiram em uma grande variedade de ciências quantitativas, incluindo estatística,
física, ciência da computação, e engenharia. A Figura 2 mostra como a ciência
quantitativa se intersecta com a biologia em todos os níveis, a partir da análise de dados
de sequência, estrutura de proteínas e modelagem metabólica, até a análise quantitativa
de populações e a ecologia (Gibas 2001).
Figura 2 - Interseção da tecnologia com a biologia. Adaptado de Gibas (Gibas 2001).
A bioinformática não seria possível sem os avanços de hardware e software,
com isso, ela está atraindo a cientistas de distintas áreas de pesquisa, especialmente da
tecnologia da informação e ciências da computação. Estas áreas atualmente já estão
apoiando a bioinformática em: (a) algoritmos matemáticos, para bioinformática e.g.,
alinhamentos de sequências (Hughey e Krogh 1996), filogenia (Yang 2007); (b)
23
algoritmos de computação gráfica, para pesquisas em bioinformática estrutural e.g.,
modelagem e visualização de moléculas (Callahan et al. 2006)) e (c) mineração de
dados e.g., para a extração de informação biológica de bancos de dados biológicos
(Chinchuluun et al. 2010, Medeiros et al. 2007); entre outros.
Gerenciar experimentos de bioinformática não é uma tarefa trivial, devido à
necessidade de poder computacional intensivo e do gerenciamento de dados
(Greenwood et al. 2003, Oliveira et al. 2013, Stevens et al. 2007). O poder de
processamento requerido aumenta com a complexidade do cenário biológico (problema
biológico a resolver), a quantidade de dados consumidos/gerados e os
algoritmos/programas executados para tratar estes dados. O surgimento de técnicas de
computação distribuída, sistemas de banco de dados relacionados e a gerência de
experimentos em larga escala seria uma solução para este tipo de problema ao dispor
uma infraestrutura computacional mais flexível e escalável, capaz de responder esta
demanda.
Nesse contexto, este tipo de experimento científico considerado como de larga
escala é candidato para ser apoiado por pipelines ou workflows científicos como foi
apresentado nos Capítulo 2, subseções 2.2 e 2.3. Alguns destes experimentos requerem
ser executados repetidas vezes, com parâmetros e dados de entradas distintos; situação
conhecida na computação como varredura de parâmetros (Mattoso et al. 2010b).
Portanto, com o apoio de técnicas e infraestruturas computacionais (ambientes de PAD),
pesquisadores da biologia, química, física, astronomia, entre outros, foram migrando
para a utilização de workflows científicos.
2.7. Doenças Tropicais Negligenciadas
Doenças negligenciadas incluem infecções parasitárias, virais e bacterianas que atacam
especialmente às populações de baixa renda nas regiões em desenvolvimento da África,
24
Ásia e América Latina. Doenças causadas por espécies de protozoários parasitas são
uma das principais causas de doenças negligenciadas, e pelo fato delas estarem
concentradas em áreas de baixo poder socioeconômico ao redor do mundo, elas
recebem pouca atenção da indústria farmacêutica. A Organização Mundial de Saúde4
(OMS) nomeou estas doenças como Doenças Tropicais Negligenciadas (Lindoso e
Lindoso 2009) (DTN). DTN são responsáveis por milhões de mortes por ano. Embora a
incidência dessas doenças seja em sua maioria em regiões tropicais, os impactos
socioeconômicos e de saúde pública das DTN parasitárias são globais.
O primeiro relatório sobre DTN pelo Programa Especial da OMS para Pesquisa
e Treinamento em Doenças Tropicais5 (TDR, da sigla em inglês Special Program for
Research and Training in Tropical Diseases) apresentou 17 DTN endêmicas6 em 149
países que afetam mais de 1 bilhão de pessoas (1/7 da população mundial). Além disso,
elas estão se tornando resistentes aos tratamentos atuais, e o surgimento de cepas mais
virulentas destes parasitas tem intensificado ainda mais a dificuldade de tratamento
delas. Problemas no tratamento clínico podem ter uma origem multifatorial. A
resistência a drogas se destaca como uma das principais preocupações (Arango et al.
2008). Por este motivo, novas pesquisas de drogas são necessárias para poder tratar ou
até erradicar essas doenças.
No entanto, o desenvolvimento de novas drogas não é uma tarefa trivial. Na
verdade, é um processo trabalhoso e caro. Tipicamente, o tempo para desenvolver uma
droga candidata é cerca de 10-15 anos. Neste cenário, para a maioria das doenças, o
custo total entre pesquisa e desenvolvimento é de aproximadamente 60 bilhões de
4 www.who.int
5 http://www.who.int/tdr
6 Eles são: dengue, raiva, o tracoma, úlcera de Buruli, treponematoses endêmicas, lepra, doença de Chagas,
tripanossomíase humana Africano, leishmaniose, cisticercose, dracunculiasis, equinococose, infecções de origem
alimentar trematódeos, filariose linfática, oncocercose, esquistossomose e helmintíases transmitidas pelo solo.
25
dólares (Dickson e Gagnon 2004). Desta forma, a indústria farmacêutica evita investir
no desenvolvimento de novos medicamentos candidatos para DTN, já que a população
afetada é considerada de baixa renda quando a comparamos com populações afetadas
por outras doenças. Em uma perspectiva financeira, DTN pode ter um baixo retorno de
investimento. Para resolver estas questões, são necessários novos tipos de estudo para
indicar medicamentos candidatos com custo financeiro reduzido e um tempo menor de
disponibilização.
2.8. Modelagem e Ancoragem Molecular
Alguns dos mais importantes avanços no planejamento e descoberta de novos fármacos
(Lengauer 2002) tem sido a utilização das metodologias em experimentos de análises de
modelagem, ancoragem molecular e triagem virtual. Elas têm se firmado como uma
ferramenta indispensável não só no processo de descoberta de novos fármacos, mas
também na otimização de um protótipo já existente ou obtido previamente.
Segundo (Lesk 2008) modelagem molecular é “a previsão da estrutura
tridimensional (3D) de uma proteína a partir das estruturas conhecidas de uma ou mais
proteínas relacionadas”. A modelagem molecular por homologia (ou modelagem
comparativa) refere-se ao processo de construção de um modelo de resolução atómica
(modelo 3D) com base em uma sequência da proteína (alvo) e uma estrutura 3D
experimental de proteínas homólogas já conhecidas (molde). A estrutura 3D do modelo
molde deve ser determinada por métodos empíricos fiáveis, tais como cristalografia de
raios X, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) ou microscopia de
crio-electrões para proporcionar uma elevada resolução e uma boa precisão na
construção dos modelos 3D (Lengauer 2002).
A ancoragem molecular refere-se à “previsão da energia de ligação de um
composto especificado dentro do sítio ativo da proteína-alvo” (Taylor et al. 2002). Na
26
ancoragem molecular, uma estrutura 3D de um receptor (proteína) é comparada à
estrutura 3D de um ligante (molécula pequena) para encontrar a melhor energia de
ligação desse par receptor-ligante. Este processo foi baseado no modelo proposto por
Fischer (Kunz 2002), conhecido como “chave-fechadura” (Jorgensen 1991), onde a
proteína (fechadura) possui uma cavidade ou endentação na qual o ligante (chave)
encaixa perfeitamente como indicado na Figura 3. Existem três tarefas básicas, que
devem ser seguidas em todo procedimento de ancoragem: (i) determinar o local de
ligação (sítio ativo do receptor), (ii) colocar o ligante no local e (iii) avaliar a força da
interação entre o par receptor-ligante específico.
.
Figura 3 - Modelo “chave-fechadura” da ancoragem molecular.
A estratégia de triagem virtual baseada na estrutura do alvo molecular está
associada à busca de ligantes através de métodos computacionais que consideram a
estrutura 3D de um alvo terapêutico. O objetivo central é o de predizer compostos de
uma base de dados capazes de interagir com o sítio ligante do alvo molecular e ordenar
estas moléculas de acordo com a sua afinidade pelo sítio receptor. Isto, com o intuito de
identificar ligantes promissores com potencial atividade farmacológica (Kitchen et al.
2004).
27
A triagem virtual usa o poder computacional em conjunto com ferramentas de
ancoragem molecular para testar grandes conjuntos de pares receptor-ligante, em
poucos dias e com a baixos custos (Kitchen et al. 2004). Assim ela se torna um recurso
poderoso que permite ao cientista sintetizar apenas uma reduzida amostra de compostos
(i.e., aqueles selecionados) descartando as estruturas de ligantes que não possuem uma
boa afinidade, diminuindo assim o grupo candidatos para os testes pré-clínicos.
28
Capítulo 3 - SciDock: Workflow Científico de Ancoragem
Molecular
3.1. Especificação do Workflow
Neste capítulo foram caracterizados cenários (in silico) que melhor refletem os reais
cenários biológicos, bioquímicos e biofísicos (in vitro, in vivo) da ancoragem molecular.
Em seguida, baseados em tais cenários são apresentados os modelos conceituais dos
workflows de modelagem molecular e ancoragem molecular.
3.2. Cenários para as Análises de Ancoragem Molecular
Quatro cenários foram caraterizados (Figura 4) envolvendo os workflows de ancoragem
e modelagem molecular. A análise em conjunto destes workflows visa proporcionar
cenários in silico que possam se assemelhar os reais cenários biológicos, bioquímicos e
biofísicos de experimentos científicos in vitro ou in vivo.
Figura 4 - Cenários caracterizados nos experimentos científicos de ancoragem molecular.
29
3.2.1. Cenário 1
No primeiro cenário, a estrutura 3D da proteína (receptor) não se encontra disponível no
banco de dados de estruturas PDB. Neste caso, a estrutura (modelo) do receptor pode
ser obtida com experimentos de modelagem por homologia. Neste projeto foi usado o
workflow SciSamma. Este modelo obtido com o SciSamma é usado nas simulações de
ancoragem (com um ligante) ou de triagem virtual (com um conjunto de ligantes)
usando o workflow SciDock.
3.2.2. Cenário 2
No segundo cenário, a estrutura 3D da proteína (receptor) encontra-se disponível no
banco de dados de estruturas PDB. Este receptor é usado nas simulações de ancoragem
(com um ligante) ou de triagem virtual (com um conjunto de ligantes) usando o
workflow SciDock.
3.2.3. Cenário 3
No terceiro cenário, a estrutura 3D da proteína (receptor) não se encontra disponível no
banco de dados de estruturas PDB. Neste trabalho, a estrutura (modelo) do receptor foi
obtida com o workflow SciSamma. Este modelo obtido com o SciSamma é usado nas
simulações de ancoragem (com um ligante) ou de triagem virtual (com um conjunto de
ligantes) usando o workflow SciDockV.
3.2.4. Cenário 4
No quarto cenário a estrutura 3D da proteína (receptor) encontra-se disponível no banco
de dados de estruturas PDB. Este receptor é usado nas simulações de ancoragem (com
um ligante) ou de triagem virtual (com um conjunto de ligantes) usando o workflow
SciDockV.
30
3.3. SciSamma: Workflow de Modelagem Molecular
Esta seção apresenta os detalhes do workflow SciSamma (Structural Approach and
Molecular Modeling Analyses) usado nas análises de modelagem molecular.
Experimentos de modelagem molecular são divididos em quatro etapas
principais, onde cada etapa pode ser associada a atividades específicas do workflow
SciSamma, como apresentado na Figura 5:
(A) Seleção do Molde e Enovelamento atividades (1, 2);
(B) Alinhamento de Sequência atividade (3);
(C) Construção do Modelo atividades (4, 5);
(D) Refinamento, Predição e Avaliação do Modelo atividades (6, 7, 8).
Figura 5 - Modelo conceitual do workflow SciSamma.
O SciSamma é composto pelas seguintes oito atividades: (1) detecção de
homólogos, (2) seleção do molde, (3) construção do alinhamento, (4) construção do
31
modelo do alvo, (5) seleção da melhor estrutura do modelo, (6) refinamento do modelo,
(7) previsão do modelo, e (8) a avaliação do modelo. Eles executam, respectivamente,
os seguintes programas e pacotes de bioinformática com parâmetros padrão: o programa
blastp do pacote BLAST (Altschul et al. 1997) 2.2.18, scripts Perl, o programa
blastdbcmd do pacote BLAST, o programa align2d (Eswar et al. 2008) do pacote
MODELLER 9.12, e o MODELLER (Eswar et al. 2008).
A primeira atividade executa o programa blastp do pacote BLAST que compara
a sequência de entrada em formato FASTA (query) contra o banco de dados de
proteínas PDB (formato FASTA) obtendo como saída uma lista de sequências
homólogas ou similares (BLAST hits). A segunda atividade executa um script Perl que
extrai o nome do PDB do primeiro BLAST hit (sequência), que é usado como entrada
no programa blastdbcmd do pacote BLAST. O blastdbcmd extrai a estrutura 3D (molde)
em formato PDB do banco de dados de estruturas PDB (formato PDB)
A terceira atividade executa um script Python do pacote MODELLER que
converte a sequência do formato FASTA ao formato PIR, logo executa o programa
align2d que constrói o alinhamento entre a sequência PIR e a estrutura PDB. A quarta
atividade executa o programa MODELLER propriamente dito usando como dados de
entrada a sequência PIR (query) e as informações das cordenadas da estrutura em
formato PDB (molde). Como resultados são construídos 5 (o número é fixado pelo
cientista) modelos estruturais em formato PDB e um arquivo log que contém
informações da análise de modelagem molecular (e.g., valores de escores molpdf,
DOPE, GA341) usados para comparar a qualidade referente a esses 5 modelos PDB
obtidos. Um script Perl compara os escores desses 5 modelos PDB e faz a eleição do
melhor. As três últimas atividades executam o MODELLER para realizar o
refinamento, predição e avaliação do melhor modelo PDB obtido.
32
3.4. SciDock: Workflow de Ancoragem Molecular
Esta seção apresenta os detalhes do workflow proposto SciDock para análises de
ancoragem molecular. O presente projeto propõe duas variações: o SciDock
propriamente dito e o SciDockV, os quais serão detalhados nos seguintes parágrafos.
Experimentos de ancoragem molecular são divididos em quatro etapas
principais, onde cada etapa pode ser associada a atividades específicas do workflow
SciDock (ou SciDockV) apresentado na Figura 6.
(A) Preparação dos Dados de Entrada atividades (1, 2, 3);
(B) Geração de Coordenadas para os Mapas atividades (4, 5);
(C) Preparação dos Parâmetros para a Ancoragem atividade (6);
(D) Execução da Ancoragem Molecular atividade (7).
Figura 6 - Modelo conceitual dos workflow SciDock e SciDockV.
33
O SciDock (e o SciDockV) é composto pelas seguintes sete atividades: (1)
transformação do ligante, (2) preparação de ligante, (3) preparação de receptor, (4)
preparação dos parâmetros do AutoGrid, (5) geração dos mapas de coordenadas do
receptor, (6) preparação dos parâmetros para a ancoragem, e (7) execução da
ancoragem. Estas atividades, respectivamente, executam os seguintes programas de
bioinformática com parâmetros padrão: o Babel 2.3.2 (O’Boyle et al. 2011), scripts
Python do MGLTools 1.5.6 e o AutoGrid (Morris et al. 2009) do AutoDockSuite
4.2.5.1. Até este ponto o workflow SciDock e SciDockV têm a mesma composição. Já a
partir das atividades (6) e (7) estes workflows se diferenciam. Para a atividade (6): (6i) o
SciDock executa um script Python do MGLTools para a preparação dos parâmetros a
partir dos dados de entrada e (6ii) o SciDockV executa um script Python implementado
para este projeto. Para a atividade (7): (7i) o SciDock executa o AutoDock (Morris et al.
2009) do AutoDockSuite 4.2.5.1 e (7ii) o SciDockV executa o AutoDock Vina 1.1.2.
A primeira atividade executa o Babel que converte o formato do ligante de SDF
(‘.sdf’) para Sybyl Mol2 (‘.mol2’). A segunda atividade executa um script Python
(‘prepare_ligand4.py’) do MGLTools que usa como entrada o ligante em formato Sybyl
Mol2 e produz como saída o ligante em formato PDBQT (‘.pdbqt’).
A terceira atividade executa um script Python (‘prepare_receptor4.py’) do
MGLTools que usa como entrada o receptor em formato PDB e produz como saída o
receptor em formato PDBQT. Neste ponto, ambas as estruturas (ligante e receptor)
possuem o formato PDBQT e podem ser reconhecidas pelas ferramentas de ancoragem
AutoDock e Autodock Vina.
A quarta atividade extrai os parâmetros contidos nos arquivos PDBQT do ligante
e do receptor e gera o arquivo de saída GPF (‘.gpf’, da sigla em inglês Grid Parameter
File), reconhecido pelo AutoGrid. A quinta atividade recebe os as informações definidas
34
como parâmetros no arquivo GPF (e.g., tipos de átomos do ligante e receptor extraídos
dos arquivos PDBQT) e executa o AutoGrid para a geração dos mapas do receptor7.
Como mencionado anteriormente, a sexta e sétima atividades são variantes. O
workflow SciDock usa como ferramenta de ancoragem o AutoDock e o workflow
SciDockV usa o AutoDock Vina.
Para o SciDock, a sexta atividade extrai os parâmetros contidos nos arquivos
PDBQT do ligante e do receptor e gera o arquivo DPF (‘.dpf’, da sigla em inglês
Docking Parameter File). A sétima atividade recebe os parâmetros definidos no arquivo
DPF (e.g., algoritmos genéticos utilizados na ancoragem) e executa o AutoDock. O
AutoDock prevê o processo de ligação do par receptor-ligante utilizando os mapas de
coordenadas definidos em atividades anteriores. O arquivo gerado pelo AutoDock é um
arquivo de log de execução (‘.dgl’) que contém informações sobre a execução do
processo de ligação i.e., uma tabela de valores de RMSD (Ginalski 2006) (da sigla em
inglês root-mean-square deviation), histogramas e a melhor conformação encontrada
pelo AutoDock para esse par receptor -ligante.
Para o SciDockV, a sexta atividade, executa o script em Python criado para este
projeto e extrai a dimensão da caixa que contém a estrutura da proteína e suas
coordenadas contidas no arquivo ‘.maps.xyz’, gerado na quinta atividade pelo AutoGrid,
e cria um arquivo de configuração (‘config.txt’). A sétima atividade recebe os
parâmetros definidos no arquivo de configuração e executa o AutoDock Vina. O
AutoDock Vina (assim como o AutoDock) prevê o processo de ligação receptor-ligante
utilizando os mapas de coordenadas. Os arquivos gerados pelo AutoDock Vina são: um
arquivo de log de execução (‘.txt’) – que contém informações sobre o processo de
7 Os arquivos gerados pelo AutoGrid nesta atividade são: um arquivo do mapa tridimensional (‘.map’) para cada tipo
de átomo contido no receptor; dois arquivos do mapa tridimensional (‘.map’) representando as energias eletrostáticas e
de dessolvatação; um mapa do campo (‘.maps.fld’'), a dimensão da caixa que contém a estrutura da proteína e suas
coordenadas (‘maps.xyz.’), e finalmente um arquivo de log de execução (‘GLG.’) .
35
ligação e a melhor conformação do par receptor-ligante – e uma nova versão do arquivo
PDBQT.
3.5. Detalhes da Implementação
Para executar os workflows apresentados neste projeto utilizamos o mediador
SciCumulus no ambiente Amazon EC2, ambiente de nuvem muito usado em diversas
aplicações cientificas, como na bioinformática (Ocaña et al. 2011, 2012a, 2013, Oliveira
et al. 2011, 2013). A versão utilizada do SciCumulus foi desenvolvida utilizando a
linguagem Java Versão 6 Update 15.
Para a camada de distribuição do SciCumulus (e consequente criação das MV na
nuvem) é utilizado o MPJ. O MPJ adota a técnica de paralelismo aninhado misturando a
distribuição entre processos por troca de mensagens em MPI e a execução em vários
núcleos das MV por meio de threads. Por este motivo, torna-se necessária a definição
do nó principal (rank 0) encarregado de atribuir as execuções aos outros nós executores
(i.e., rank 1, 2 e assim por diante). Esse rank é definido em uma lista de IP (da sigla em
inglês Internet Protocol) das MV instanciadas que serão utilizadas para o experimento e
que são salvas no arquivo “machines.conf” que indica as MV que estão disponíveis para
utilização.
Cada MV deve ser instanciada utilizando imagens (i.e., AMI no caso do Amazon
EC2). Uma imagem contém os arquivos de dados e metadados do sistema de arquivos;
o código de inicialização, estruturas e atributos do sistema operacional; e os programas
e scripts que serão utilizados ao longo da execução do workflow. A imagem utilizada
como base das MV deve ser personalizada e configurada a priori. Devemos ter em
consideração, que quando alguma mudança é necessária nas configurações do ambiente
na imagem existente; uma nova imagem deve ser criada para poder salvar essas
alterações. Este fato pode ser considerado como desvantagem, já que este é um processo
36
que geralmente leva um tempo considerável para ser realizado. Esta mudança na
imagem se dá sempre que se realiza uma mudança permanente na configuração do
workflow e.g., a instalação e/ou atualização de uma nova versão de um programa.
Para que o SciCumulus gere as tarefas a serem executadas, o componente de
distribuição se baseia em arquivos templates, onde são definidas as linhas de comando
padrão utilizadas para invocar os programas associados a cada atividade. A organização
das atividades e os dados a serem utilizados para este processo são feitas no arquivo
“SciCumulus.xml”, onde é definida a especificação do workflow a ser executado
usando o SciCumulus, como apresentado na Figura 7.
Figura 7 - Um trecho da especificação do XML do SciDock para a atividade Babel.
Os templates não possuem os valores reais dos parâmetros utilizados e sim tags.
Ao ser executada cada atividade, o SciCumulus substitui as tags dos templates por
valores reais dos parâmetros definidos no arquivo “parameter.txt” como apresentado na
Figura 8. Após essa etapa, cada arquivo gerado a partir do template é copiado a um
diretório específico onde a tarefa será executada.
Figura 8 - Especificação no SciCumulus para a atividade Babel
37
A conexão entre as MV e o Desktop do cientista é feita através da utilização do
protocolo SSH (da sigla em inglês Secure SHell), permitindo a carga e descarga de
arquivos de dados diretamente para um sistema compartilhado de arquivos na nuvem,
onde os componentes de distribuição e execução do SciCumulus foram instalados.
38
Capítulo 4 - Avaliação Experimental
Esse capítulo tem o propósito de apresentar as configurações utilizadas, a avaliação
experimental e os resultados obtidos ao executar os workflows SciSamma, SciDock e
SciDockV. O objetivo principal deste capítulo é avaliar o desempenho e a
escalabilidade das execuções destes workflows em nuvens computacionais por meio de
SGWfC. Para tal, avaliamos todos os componentes apresentados neste projeto: (i) os
cenários propostos, que envolvem as análises de modelagem, ancoragem molecular e
triagem virtual; (ii) as consultas ao banco de proveniência do SciCumulus e (iii) o
desenho, execução e análise dos workflows SciSamma, SciDock e SciDockV
envolvidos nesses cenários.
Primeiramente, foram caracterizados os quatro cenários, pois envolvem reais
abordagens da bioinformática. Em segundo lugar, foram modelados os workflows acima
citados, executados em um ambiente de nuvem distribuído usando o SciCumulus.
Finalmente foram feitas as análises de escalabilidade e desempenho.
Desta forma, este capítulo foi dividido da seguinte maneira: a Seção 4.1
apresenta a configuração do ambiente utilizado para a execução dos experimentos. A
Seção 4.2 traz as configurações para a execução destes experimentos; enquanto que a
Seção 4.3 apresenta a análise de desempenho e escalabilidade. A Seção 4.4 apresenta a
análise de consultas no banco de proveniência do SciCumulus. Finalmente, na seção 4.5
descrevemos a análise biológica a partir dos dados gerados pelo experimento.
4.1. Configuração do Ambiente
Para os experimentos executados neste projeto, implementamos todos os workflows
usando o SciCumulus no ambiente de nuvem Amazon EC2. O Amazon EC2 fornece
vários tipos diferentes de MV para os cientistas, para instanciação e uso, cada um com
39
características específicas (i.e., capacidades de CPU, de memória RAM e de
armazenamento).
Existem vários tipos de MV tais como a do tipo micro, small, large, e extra-
large. Nos experimentos apresentados neste projeto, consideramos clusters de tamanho
de até 16 instâncias do tipo large apenas. A Tabela 1 resume os dados de desempenho e
precificação dos tipos de MV passíveis de uso.
Tabela 1 - Configuração e preços das máquinas virtuais disponíveis.
Tipo de Máquina Memória Disco UC8 Núcleos Arquitetura Preço9
Micro 613 MB EBS 1 1 64 Bits 0.02
Small 1.7 MB 160 GB 1 1 64 Bits 0.06
Large 7.5 MB 850 GB 2 4 64 Bits 0.34
Extra-Large 7.5 MB 1690 GB 4 8 64 Bits 0.68
As instâncias oferecidas do tipo large utilizam processadores equivalentes ao
Intel Xeon quad-core. Cada MV instanciada para este projeto é baseada no sistema
operacional Linux Cent OS 5 (64 bits), e foi configurada com todos os softwares
necessários, bibliotecas como o MPJ (Carpenter et al. 2000) e as aplicações da
bioinformática. Os programas e pacotes de bioinformática com suas respectivas versões
são: BLAST 2.2.18, align2d 9.2.12, MODELLER 9.2.12, Babel 2.3.2, MGLTools 1.5.6,
AutoDockSuite 4.2.5.1, e AutoDockVina 1.1.2. Todas as MV foram configuradas para
serem acessadas utilizando SSH sem verificação de senha.
Além disso, a imagem das MV (EC2 AMI IDs: ami-596f4d30) foram
armazenadas na nuvem. O SciCumulus cria o cluster virtual para executar o
experimento com base nesta imagem. Em termos de software, todas as instâncias, não
importando seu tipo, executam os mesmos programas e configurações. De acordo com o
8 Uma unidade de computação (EC2 Compute Unit) é equivalente a um processador com relógio entre 1,00 e 2,33
GHz. 9 Os preços são calculados por instância-hora consumida para cada instância utilizada, a partir do momento que uma
instância é lançada até que esta seja desativada ou parada.
40
Amazon EC2, todas as MV foram instanciadas na região leste dos EUA - N. Virginia e
seguem as regras de preços daquela localidade.
4.2. Configuração do Experimento
Os workflows de ancoragem molecular, SciDock e SciDockV e o workflow de
modelagem molecular, SciSamma foram executados em determinados tipos de cenário
caracterizados neste projeto, como apresentado na Figura 4.
Para os cenários 1 e 3, a execução do SciSamma foi necessária em primeiro
lugar. Isto devido a que muitas vezes as estruturas 3D do receptor (formato PDB),
requeridas em experimentos de ancoragem molecular, não se encontram disponíveis e
precisam ser modelados in silico por experimentos de modelagem molecular.
Para este experimento o SciSamma utilizou como entrada 13 arquivos (formato
FASTA), cada um contendo uma única sequência de aminoácidos, e gerando como
saída 13 modelos em formato PDB. O SciDock (e o SciDockV) usam estes 13 modelos
PDB (estrutura 3D do receptor) e os comparam com 11 arquivos SDF (ligantes
específicos para esses receptores). Desta maneira, 143 combinações (pares receptor-
ligante) são consumidas como entrada pelo SciDock (cenário 1) e pelo SciDockV
(cenário 3), consequentemente 143 resultados destas análises são obtidos para cada um
destes cenários.
Os cenários 2 e 4 utilizam 500 entradas do par receptor-ligante a serem
consumidas pelo SciDock (cenário 2) e pelo SciDockV (cenário 4), consequentemente
500 resultados destas análises são obtidos para cada um destes cenários. Este número de
entradas é considerado de tamanho grande para experimentos de ancoragem molecular.
Os arquivos da estrutura 3D do receptor (PDB) e do ligante (SDF) foram
extraídos do banco de dados biológicos RSCB (Rose et al. 2013), obtidos por
experimentos in vivo ou in vitro.
41
Desta forma, ao simular cenários reais no contexto de workflows científicos,
pretendemos dar uma solução, aos problemas encontrados no desenvolvimento de
experimentos de ancoragem molecular quando:
i. Os dados de entrada do receptor 3D (PDB) não estão disponíveis e precisam ser
modelados;
ii. É necessário integrar um ou mais workflows científicos.
iii. Torna-se necessário explorar o comportamento destes cenários in silico para
levantar hipóteses sobre o seu comportamento computacional, e poder apoiar
experimentos in vivo e in vitro;
iv. Torna-se necessário explorar a variabilidade dos workflows, das suas atividades,
e do tipo de recursos (ambiente, tipo e número de MV) e componentes
(programas de bioinformática) requeridos em experimentos in silico.
4.3. Análise de Desempenho da Execução
Os cenários de 1 a 4 propostos neste projeto foram definidos com o fim de avaliarmos o
SciDock em diferentes contextos biológicos, bioquímicos e estruturais. Desde o ponto
de vista computacional, cada um destes cenários foi avaliado calculando o tempo de
execução e o valor da aceleração10 (speedup) de todos os workflows.
4.3.1. Cenário Piloto de Validação
Para este cenário piloto de validação, os workflows SciDock e SciDockV foram
executados (e seus resultados posteriormente analisados) em um ambiente controlado.
Neste contexto, foram utilizados como entradas 4 estruturas de receptores 3D cada um
10 A aceleração pode ser definida como a relação entre o tempo gasto para executar uma tarefa (no nosso caso uma
cloud activity, uma atividade ou o workflow completo) com um único processador e o tempo gasto com n
processadores, ou seja, a aceleração é a medida do ganho em tempo alcançado.
42
com 4 dos seus respectivos ligantes (Figura 9), todos eles disponíveis no banco de dados
RCBS-PDB. Assim, este cenário usou um total de 16 pares de receptores-ligantes.
Esta execução foi realizada prévia à execução dos cenários reais (1-4) com o
intuito de explorar e analisar o comportamento deste tipo de workflows na nuvem
usando o SciCumulus.
Figura 9 - Arquivo de parâmetro de entrada.
A Figura 10 mostra o tempo total de execução e o speedup dos workflows
SciDock e SciDockV. Podemos observar que ao incrementar o número de
processadores virtuais, o tempo de execução diminui e o speedup aumenta.
Como pode ser observado na Figura 10 o workflow SciDockV apresentou um
melhor desempenho quando comparado com o workflow SciDock. Por exemplo com 8
núcleos o SciDockV foi o melhor com 86.4% em termos de tempo de execução e
apresentou um de speedup de 8,9.
43
Figura 10 - Tempo de execução (A) e speedup (B) dos workflows SciDock e SciDockV para o cenário
piloto de validação.
4.3.2. Comparação do Cenário 1 e Cenário 3
Em primeiro lugar, o workflow de modelagem molecular SciSamma foi executado, para
poder modelar estruturas 3D a serem usadas como entrada pelo workflow de ancoragem
molecular SciDock (Cenário 1) e o SciDockV (Cenário 3). Para executar o SciSamma
foi usado um total de 143 entradas de estruturas 3D de receptor-ligante, organizadas em
44
tuplas. Estas estruturas 3D pertencem a enzimas da família de proteases identificadas
nos genomas de protozoários.
O tempo de execução para esta comparação é apresentado na Figura 11 e os
resultados do speedup na Figura 12.
Na Figura 11 podemos observar que o tempo total de execução dos workflows
SciDock e SciDockV diminui, como esperado, quando provemos uma quantidade maior
de MV para processamento. O melhor desempenho foi obtido no Cenário 1 com o
SciDock. Por exemplo, quando executamos o SciDock com 1 núcleo virtual, o
SciCumulus necessita em média 575 minutos, enquanto que com 16 núcleos virtuais ele
executa em 68 minutos. Essa diferença de desempenho levou a um pico de melhora de
88.1%.
Figura 11 - Tempo de execução dos workflows SciDock (Cenário 1) e SciDockV (Cenário 3).
Na Figura 12 podemos observar que o speedup dos workflows SciDock e
SciDockV aumenta, como esperado, quando provemos uma quantidade maior de MV
para processamento.
45
A execução do SciDock e SciDockV focado em desempenho nos levou a uma
aceleração de 8.4 para o SciDock e de 7.6 para o SciDockV utilizando 16 núcleos
disponíveis. Ao analisar o gráfico de aceleração apresentado na Figura 12, podemos
afirmar que o SciDock e SciDockV com o SciCumulus atingiram uma aceleração quase
linear quando utilizamos entre 4 e 16 núcleos no processamento.
Figura 12 - Speedup dos workflows SciDock (Cenário 1) e SciDockV (Cenário 3).
4.3.3. Comparação do Cenário 2 e Cenário 4
Para executar o SciDock (Cenário 2) e o SciDockV (Cenário 4) foi testado um total de
500 pares de entradas de estruturas 3D de receptor-ligante, organizadas em tuplas. Estas
estruturas 3D pertencem a enzimas da família de proteases identificadas nos genomas de
protozoários.
O tempo de execução para esta comparação é apresentado na Figura 13 e os
resultados do speedup na Figura 14.
Na Figura 13 podemos observar que o tempo total de execução dos workflows
SciDock e SciDockV diminui, como esperado, quando provemos uma quantidade maior
46
de MV para processamento. O melhor desempenho foi obtido no Cenário 4 com o
SciDock. Por exemplo, quando executamos o SciDock com 1 núcleo virtual, o
SciCumulus necessita de 1,422 minutos em media enquanto que com 16 núcleos
virtuais ele executa em 225 minutos. Essa diferença de desempenho, levou a um pico de
melhora de 84.18%.
Figura 13 - Tempo de execução dos workflows SciDock (Cenário 2) e SciDockV (Cenário 4).
Na Figura 14 podemos observar que o speedup dos workflows SciDock e
SciDockV aumentam, como esperado, quando provemos uma quantidade maior de MV
para processamento.
A execução do SciDock e SciDockV focado em desempenho nos levou a uma
aceleração de 6 para o SciDock e de 9 para o SciDockV utilizando 16 núcleos
disponíveis. Ao analisar o gráfico de aceleração apresentado na Figura 14, podemos
afirmar que o SciDock e SciDockV com o SciCumulus atingiram uma aceleração quase
linear quando utilizamos entre 4 e 16 núcleos no processamento.
47
Figura 14 - Speedup dos workflows SciDock (Cenário 2) e SciDockV (Cenário 4).
4.4. Análise de Consultas de Proveniência no SciCumulus
Nesta seção apresentamos os resultados das diversas execuções do SciSamma, SciDock
e SciDockV com o SciCumulus materializados sob a forma de consultas baseadas no
repositório de proveniência. A função destas consultas é recuperar os descritores de
proveniência que foram previamente coletados pelo SciCumulus ao executar estes
workflows na nuvem do Amazon.
As consultas consideradas nesta seção representam um subconjunto de consultas
previamente definidas pelos pesquisadores que utilizam os workflows SciSamma,
SciDock e SciDockV. Todas as consultas foram executadas na base de proveniência
instanciada com o PostgreSQL 8.4 na MV: ec2-50-17-107-164.compute-
1.amazonaws.com, imagem: AMI: BioSciCumulus (ami-6e1a8907). A base em questão
contém aproximadamente 310,000 atividades geradas e 1,240,000 arquivos produzidos
nas mais de 450 execuções do SciSamma, SciDock e SciDockV.
48
As consultas foram baseadas nos dois tipos de proveniência apresentadas na
seção 2.3.2. Elas foram classificadas nos seguintes dois grupos:
i. Consultas envolvendo descritores de proveniência prospectiva;
ii. Consultas envolvendo descritores de proveniência retrospectiva.
A seguir apresentamos uma série de consultas formuladas em SQL (o banco de
dados utilizado para representar o repositório de proveniência é relacional) elaboradas a
partir da necessidade da Dra. Kary Ann del Carmen Soriano Ocaña, especialista em
bioinformática que acompanhou a execução dos experimentos apresentados neste
projeto.
4.4.1. Consultas de Proveniência Prospectiva
Consulta 1: “Recuperar, por ordem crescente de identificador dos workflows as
atividades relacionadas a cada workflow e as tarefas associadas a cada atividade”.
SELECT w.tag, w.description,
a.tag, t.workspace
FROM hworkflow w, hactivity a, hactivation t WHERE w.wkfid = a.wkfid AND a.actid = t.actid ORDER BY w.wkfid A consulta 1 é uma consulta básica de proveniência, a qual permite ao cientista
ter uma visualização geral da estrutura dos workflows que foram ou estão sendo
executados. O resultado da consulta 1 é mostrado na Figura 15.
Este tipo de consulta representa uma consulta de proveniência prospectiva.
49
Figura 15 - Resultado da execução da consulta 1.
Consulta 2: “Recuperar todos os workflows que contém uma determinada
atividade chamada “autogrid4”.
SELECT w.wkfid, w.tag, w.exectag, w.description
FROM hworkflow w WHERE EXIST (SELECT 1
FROM hworkflow w2, hactivity a
WHERE w2.wkfid = w.wkfid AND w2.wkfid = a.wkfid AND a.tag = ‘autogrid4’)
Esta consulta 2 tem como objetivo auxiliar o cientista na descoberta de
workflows já existentes i.e. que foram executados e que possam ser reaproveitados. O
resultado da consulta 2 é mostrado na Figura 16, e as informações obtidas do resultado
desta consulta fomentam o reuso de workflows.
Figura 16 - Resultado da execução da consulta 2.
50
4.4.2. Consultas sobre Proveniência Retrospectiva
Consulta 3: “Recuperar, por ordem crescente da hora de término das execuções
do workflow com identificador 450, as datas e horas de início e término, tags dos
workflows e suas descrições, bem como o nome de todas as atividades associadas junto
com as durações das mesmas”.
SELECT t.taskid, t.actid, w.tag, t.exitstatus, t.processor, t.workspace, t.status, t.endtime, t.starttime, extract ('epoch' from (t.endtime-t.starttime))||',' as duration
FROM hworkflow w, hactivity a, hactivation t WHERE w.wkfid = a.wkfid AND a.actid = t.actid AND w.wkfid = 450 ORDER BY t.endtime A consulta 2 é fundamental para o cientista, pois permite a monitoração em
tempo real das execuções de cada workflow, dando ao cientista a oportunidade de
modificar o curso da execução, i.e., termina-la antes do fim, no caso de estado de erro
de atividades fundamentais para o estudo. O resultado da consulta 3 é mostrado na
Figura 17.
É importante relembrar que tal análise somente é possível graças a proveniência
do SciCumulus sendo gerada em tempo de execução.
Figura 17 - Resultado da execução da consulta 3.
51
Consulta 4: “Recuperar os nomes, tamanhos e localização dos arquivos com a
extensão ‘.dlg’ que foram produzidos em todas as execuções do workflow SciDock.
Recuperar juntamente qual workflow e qual atividade produziu o arquivo”.
SELECT w.tag, a.tag, f.fname, f.fsize, f.fdir
FROM hworkflow w, hactivity a, hactivation t, hfile f WHERE w.wkfid = a.wkfid AND a.actid = t.actid AND f.taskid = t.taskid AND w.tag like '%SciDock%' AND f.fname like '%dlg%' Similarmente à consulta 3, esta consulta 4 é fundamental para o monitoramento
da execução de um workflow em tempo real, pois permite ao cientista descobrir os
arquivos que estão sendo gerados. O resultado da consulta 3 é mostrado na Figura 18.
No caso da ancoragem molecular esta consulta 4 apoia à análise biológica pois
permite determinar primeiro se algum tipo de mensagem é gerado durante a criação do
arquivo e segundo se arquivo em questão foi obtido com sucesso e qual a localização do
mesmo. Desta maneira o cientista baseia-se nestes resultados e auxilia-se de uma
ferramenta gráfica apropriada para verificar a estrutura 3D obtida após a ancoragem.
Esta verificação pode ser feita em tempo real.
Figura 18 - Resultado da execução da consulta 4.
52
4.5. Apoio à Análise Biológica
Nesta seção serão abordados alguns pontos importantes relacionados às análises
biológicas. Entre eles: (i) o tipo de dados biológicos usados/gerados, (ii) o uso de
consultas ao banco de dados de proveniência do SciCumulus para obter informações
biológicas contidas nesses dados e (iii) as inferências biológicas levantadas.
Para este projeto foram utilizados os dados biológicos (i.e., sequências e
estruturas 3D) de uma família de enzimas de proteases (i.e., cisteíno proteases, CP)
pertencentes aos genomas completos de protozoários que causam algumas das mais
conhecidas DTN, como a malária. Atualmente existem várias pesquisas em andamento
para desenvolver novos medicamentos quimioterápicos contra a malária. A
bioinformática tem se tornado uma ferramenta valiosa para este tipo de pesquisas de
experimentos in silico.
Por outro lado, o gerenciamento de experimentos de bioinformática está longe
de ser trivial devido ao grande volume de dados biológicos, o que demanda um
ambiente PAD. E devido à grande quantidade de arquivos existente, esta tarefa é
suscetível a erros quando realizada manualmente. Diversos SGWfC (Mattoso et al.
2010b) registram a execução dos workflows destes experimentos por meio de dados de
proveniência (Moreau et al. 2008). E são estes dados de proveniência que fornecem
importante documentação ao cientista sobre o processo usado para preservar os dados e
a qualidade e a origem desses dados; permitindo desta maneira reproduzir, interpretar e
validar os resultados científicos gerados por experimentos, como os abordados no
presente projeto.
A proveniência de dados pode ser consultada de várias maneiras para extrair os
parâmetros que levaram a resultados específicos. Ela também pode ser usada para
verificar se um determinado arquivo de dados foi de fato gerado e quais são os
53
parâmetros que foram consumidos. Particularmente, em workflows de modelagem e
ancoragem molecular onde milhares de arquivos de dados intermediários são
produzidos. Os cientistas têm que analisar cada um desses arquivos, associar o seu
conteúdo à atividade que os gerou e estabelecer quais parâmetros foram consumidos
para produzi-los. A proveniência fornece automaticamente associações entre parâmetros
e arquivos de dados.
O SciCumulus gerencia a execução paralela do SciSamma, SciDock e SciDockV
aplicando o mecanismo de varredura de parâmetros (Mattoso et al. 2010a) e cria um
cluster virtual formado por várias MV. Cada VM processa atividades independentes,
consumindo diferentes dados de entrada em paralelo. Todos os dados de proveniência
relacionados ao SciSamma, SciDock e SciDockV são capturados e gerenciados
automaticamente pelo SciCumulus. O SciCumulus já foi testado com sucesso em outros
experimentos de bioinformática computacionalmente complexos e intensivos e.g.,
SciPhy (Ocaña et al. 2011) e SciHmm (Ocaña et al. 2013), SciPhylomics (Oliveira et al.
2013), SciEvol (Ocaña et al. 2012a).
O seguinte resultado experimental reforça a importância da exploração destes
dados de proveniência para ajudar os cientistas nas suas inferências relacionadas às
análises de modelagem e ancoragem molecular.
Nas análises de ancoragem molecular foram usados como dados de entrada as
estruturas em PDB (tanto as disponíveis no banco RCSB-PDB, como as criadas pelo
SciSamma).
Na Figura 19 mostramos um dos resultados do experimento de ancoragem
molecular usando o SciDock e SciDockV. A base de dados do SciCumulus foi
consultada e: “foram obtidos todos os arquivos log finais e as estruturas 3D do seus
54
respectivos ligantes e receptores, que foram gerados sem erro pelas atividades do
SciDock e SciDockV”.
(A) Estrutura 3D do receptor Pfa.4PDB (B) Estrutura 3D do ligante específico do Pfa.4PDB
Figura 19 - Estruturas 3D do receptor Pfa.4PDB obtido pelo SciSamma e (B) do melhor ligante
obtido pelo SciDock.
Os arquivos log obtidos com a consulta anterior contêm os valores de afinidade
dos ligantes testados com o receptor alvo (Pfa.4PDB), assim como, qual ligante é o
melhor de todos baseado no método de predição de posicionamento do ligante no sítio
de ligação.
A Figura 19 mostra a estrutura 3D do receptor (Pfa.4PDB) obtido com o
SciSamma com o seu respectivo ligante de maior afinidade obtido com o SciDock (e
SciDockV). Foi demonstrado pelo SciDock (e SciDockV) que pode ser possível testar
esses ligantes in silico e compará-los com os receptores de interesse (i.e., enzimas
proteases candidatos a drogas) e que estas informações podem ser mapeadas via
consultas SQL.
55
Capítulo 5 - Trabalhos Relacionados
Ao nosso conhecimento, no contexto de experimentos científicos
computacionais em larga escala, não existe hoje uma solução de apoio à execução
automática e interativa de um workflow científico para análises de modelagem e
ancoragem molecular. Muitas das abordagens existentes ainda são baseadas em scripts
ou aplicações web. Abordagem baseadas em scripts requerem a programação em baixo
nível de todos os passos da execução e não possuem os benefícios de Sistemas de
gerência de workflows como: registro das execuções como dados de proveniência,
tolerância a falhas, alocação flexível de recursos, consulta à base de dados de
proveniência, monitoramento da execução, entre outras. Este capítulo discute um
conjunto de trabalhos que se relacionam com o tema deste projeto em função de alguma
característica em comum.
DockFlow (Wolf et al. 2009): propõe um protótipo utilizado para a realização de
triagem virtual, utilizando distintas ferramentas de ancoragem (FlexX, AutoDock,
DOCK e GAsDock) em conjunto com uma infraestrutura em grade para o
processamento em larga escala. Mas o DockFlow não salva informações de
proveniência; enquanto o SciDock, suportado pelo SciCumulus, trata os dados de
proveniência em tempo real.
E-novo (Pearce et al. 2009): propõe um workflow automatizado para a realização
de triagem virtual, oferecendo um processo baseado em estrutura para uma rápida
avaliação e pontuação utilizando bibliotecas de otimização predefinidas. Este workflow
é oferecido por meio de uma plataforma web.
FLIPDock (Zhao e Sanner 2007): é uma ferramenta que se apoia no
processamento em nuvens de computador. Ele oferece soluções para a ancoragem de
um par flexível, i.e., um ligante com articulações flexíveis junto com um receptor
56
também de articulações flexíveis. Mas o FLIPDock não trata os ligantes ou receptores
de forma automática como o faz o SciDock. O cientista deve usar uma ferramenta
gráfica e processos manuais para realizar este tratamento.
DOVIS (Zhang et al. 2008): propõe uma implementação para a realização da
triagem virtual utilizando a ferramenta AutoDock (versão 3) que utiliza como
infraestrutura PAD clusters de Linux para o processamento em larga escala.
GalaxyDock (Shin e Seok 2012): oferece a ferramenta para assistir na
descoberta de fármacos, baseada na ancoragem de pares receptor-ligante com
articulações flexíveis, que combina simulações de ancoragem com a dinâmica
molecular do par. Este programa não possui suporte à triagem virtual, já que trata
somente a ligação de um par específico.
Surflex-Dock (Spitzer e Jain 2012): oferece a infraestrutura e o workflow para a
realização da triagem virtual e ancoragem molecular, baseado no sistema de ancoragem
molecular Hammerhead. Análises de desempenho de execuções em clusters ou nuvens
não estão claramente disponíveis.
FReDoWS (De Paris et al. 2013): propõe um novo método para automatizar as
simulações de ancoragem molecular que possuem receptores flexíveis, utilizando o
AutoDock. Mas o FReDoWs somente trabalha com a estrutura 3D de um receptor, no
caso do SciDock podem ser testados diferentes receptores. Além disso quando utilizado
em conjunto com o SciSamma é possível realizar a ancoragem a partir do arquivo
FASTA de sequência.
Em comparação com essas abordagens, SciSamma, SciDock e SciDockV
apresentam a vantagem de estruturar o experimento em um workflow paralelo com
proveniência associada. As informações de proveniência estão disponíveis para que os
cientistas que usam estes workflows para consultar as execuções dos seus experimentos,
57
sem necessidade de qualquer esforço adicional. Tudo isto é suportado por um banco de
dados de proveniência que armazena essa informação fundamental dos experimentos
associados a estes workflows.
58
Capítulo 6 - Conclusão e Trabalhos Futuros
Neste capítulo apresentamos as conclusões gerais da abordagem adotada no presente
projeto bem como suas principais contribuições e limitações. Finalizamos discutindo
sobre as principais perspectivas de trabalhos futuros. A abordagem aqui apresentada se
baseou na experiência obtida juntamente com o grupo de pesquisa da Profª. Marta Lima
de Queirós Mattoso, com a execução de workflows científicos em ambientes de PAD
em nuvens de computadores que veem sendo aplicados em diversas áreas, neste caso a
bioinformática. Fomos capazes de propor uma abordagem a qual trata o problema da
gerência de experimentos de larga escala de ancoragem molecular modelados como
workflows científicos gerenciados por SGWfC e executados em ambientes de nuvens
computacionais.
Como visto na seção 2.1, os experimentos em larga escala normalmente
consomem uma grande quantidade de dados ao executar uma série de programas para
cada experiência produzindo assim uma quantidade ainda maior de resultados.
Cientistas precisam de ferramentas de suporte para organizar as informações ao longo
da execução de cada experimento, e com isso, melhorar a análise destes experimentos.
Experimentos de bioinformática, em geral, são complexos de serem realizados por
requererem uma grande quantidade de execuções e encadeamentos de programas. A
abordagem proposta neste projeto visa apoiar os experimentos de ancoragem molecular
em cenários reais como os discutidos na seção 3.2.
Neste projeto foi proposta uma modelagem para experimentos de ancoragem
molecular que apoia o cientista na execução de experimentos, onde abandona a
execução manual dos experimentos de modelagem e ancoragem molecular e aplica a
abordagem de workflows científicos. Estes workflows trabalham em conjunto com o
mediador SciCumulus, que provê o gerenciamento dos recursos disponíveis e das
59
informações de proveniência (i.e., prospectiva e retrospectiva) geradas, dando maior
suporte à adoção da abordagem proposta.
Para a avaliação desta metodologia, estratégias computacionais e de apoio à
análise biológica foram adotadas. Em primeiro lugar, a estratégia computacional
avaliou: (i) as variabilidades em termos de workflow (SciDock e SciDockV) das
análises de ancoragem molecular e (ii) o desempenho e escalabilidade das execuções
dos workflows de modelagem e ancoragem molecular em nuvens nos 4 cenários
caracterizados, por meio do SciCumulus. Os resultados obtidos nesta avaliação indicam
uma melhora significativa de desempenho. Para todos os cenários analisados, o tempo
total de execução diminui ao incrementar o número de núcleos de processamento,
enquanto e o speedup apresenta um crescimento quase linear.
Já na segunda estratégia, foram verificadas as informações biológicas contidas nos
diversos arquivos gerados pelos workflows. Esta estratégia biológica analisou ambos os
resultados dos experimentos de modelagem e ancoragem molecular baseados em
consultas SQL no banco de proveniência do SciCumulus.
Para a modelagem molecular: o SciSamma pode proporcionar um papel
importante estruturas 3D de sequências de interesse, na ausência de estruturas 3D
experimentais nos bancos de dados biológicos.
Para a ancoragem molecular: o SciDock e o SciDockV apoiam às inferências
biológicas e estruturais, a partir da geração de arquivos contendo os valores de afinidade
dos ligantes sob os receptores. Estes arquivos podem ser recuperados e explorados via
consultas SQL. Desta maneira é possível levantar hipóteses sobre qual ligante é o
melhor para cada uma das estruturas receptoras.
Foi demonstrado, que a nossa abordagem de integração entre as experiências de
modelagem e de ancoragem molecular in silico fornece uma alternativa econômica e
60
viável para gerar modelos razoavelmente precisos que auxiliem no processo de
descoberta de drogas.
6.1. Contribuições
Hoje em dia existem diferentes tipos de Sistemas de Gerência de workflows Científicos
(SGWfC) e muitos deles atualmente oferecem apoio ao vários tipos de experimentos de
bioinformática. Alguns deles oferecem apoio a visualização como o VisTrails (Callahan
et al. 2006) mas que não oferece suporte a PAD integrado para visualizar dados
diretamente de clusters ou nuvens. Outros oferecem apoio a PAD, como Swift (Wilde et
al. 2011) ou Pegasus (Deelman et al. 2007) mas com uma integração fraca entre os
dados da proveniência e os resultados do experimento.
Até onde foi pesquisado, não há uma solução que integre apoio a PAD com as
necessidades de execução em larga escala de experimentos de análises de modelagem e
ancoragem molecular e menos ainda fornecendo interação a base de proveniência que
enriqueça os resultados obtidos. Especialmente em análises de modelagem e ancoragem
molecular que só nos últimos anos estão sendo melhor explorados como experimentos
de larga escala na bioinformática.
Experimentos em larga escala, como são os de modelagem e ancoragem
molecular, normalmente produzem grande quantidade de dados que precisam ser
explorados pelos cientistas a fim de aceitar ou refutar uma dada hipótese biológica ou
médica. Cientistas precisam de workflows que possam ser executados em PAD com
exploração de dados de proveniência para melhorar a análise de seus experimentos.
Neste projeto foram propostos e desenvolvidos os workflows SciDock e
SciDockV e integrados ao SciSamma. Estes workflows apoiam aos experimentos de
análises de ancoragem e modelagem molecular em um ambiente computacional que
torna possível enriquecer os resultados mediante consultas SQL automáticas aos dados
61
de proveniência. Devido à complexidade dos experimentos abordados neste projeto,
torna-se necessário poder interagir e explorar, o máximo possível, com os dados
gerados pelos workflows, que no caso da ancoragem molecular podem chegar a vários
centenas de Gigabytes.
Estes workflows estão 100% funcionais e disponíveis no ambiente Amazon na
imagem EC2 AMI IDs: ami-596f4d30, para serem usadas pela rede de cientistas que
desenvolvam este tipo de análises nos seus laboratórios.
6.2. Limitações
Com a evolução do desenvolvimento deste projeto, o qual foi realizado focando na
pesquisa cientifica, fatores limitadores importantes foram levantados:
i. Para adicionar novas funcionalidades ou variabilidades ao SciDock, foi feita a
procura por outras ferramentas de ancoragem, similares ao AutoDock e
AutoDockVina utilizadas na realização deste projeto. O GLIDE (Friesner et al.
2004) e o FlexX (Kramer et al. 1997) são alguns exemplos, mas que são pagos
e não possuem licenças para instituições educativas com um tempo superior às
duas semanas.
ii. Por limitações de tempo e de recursos, os experimentos apresentados neste
projeto não exploraram experimentos com volumes de tarefas de milhares ou
até milhões. Este tipo de estudo é necessário, para garantirmos que atendemos
a qualquer tipo de experimento em larga escala.
Pese as limitações encontradas ao longo do desenvolvimento, foi possível dar
um passo significativo para a oferecer soluções de unificação das ciências biológicas
com as ciências exatas, provendo de gerenciamento nas execuções e de organização nos
dados dos experimentos realizados pelos cientistas da primeira área.
62
6.3. Trabalhos Futuros
Com a evolução do desenvolvimento deste projeto, fatores importantes foram
levantados referentes às novas funcionalidades, além das propostas neste projeto, que
poderiam ser agregadas em futuras pesquisas. Por exemplo, para trazer uma maior
facilidade e usabilidade às tarefas de gerenciamento de workflows em experimentos de
larga escala, visa-se construir um banco de dados específico para análises de
modelagem e ancoragem molecular. Desta maneira, podemos explorar e consultar os
domínios das informações biológicas por meio do uso de consultas aos bancos de dados
a serem desenhados.
Para aumentar a abrangência destes experimentos, podemos explorar o
tratamento dos distintos formatos disponíveis de compostos ligantes. Portanto o
cientista não se veria obrigado a trabalhar somente com compostos do formato SDF
apresentado nesta abordagem.
Além disso, exemplos de novas funcionalidades podem surgir ao explorar o
conceito de análise em tempo de execução. Com esta abordagem, seria possível poupar
o trabalho de chegar a resultados não esperados, devido aos erros causados por falhas
em pequenos ajustes. Falhas estas que poderiam ter sido reparadas antes do término da
execução do workflow. Este problema foi percebido especificamente nas análises de
ancoragem molecular (i.e., triagem virtual).
Além disso, estamos frente a um experimento exaustivo que manipula até
milhares de dados intermediários contidos em Gigabytes. Este tipo de dados, faz que
estas análises se encaixem na definição de “big data” pelo qual novas estratégias de
otimização e distribuição de execuções precisam ser exploradas desde o ponto de vista
computacional.
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Capítulo 7 - Referências Bibliográficas
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