PDF DocumentCaptulo 7 - BiofarmacotcnicaCapitulo 7 - Biofarmacotcnica###BiofarmacotcnicaParmetros Fsico-Qumicos que influenciam na bi- odisponibilidade dos frmacosSoluoEsfagoA resposta biolgica a um frmaco resultado de sua interao com os receptores celulares ou sistemas enzimticos importantes. A magnitude da res-.ComprimidoCpsulaDissoluo da CpsulaComprimido Revestido 0Dissoluo do Revestimentoposta relaciona-se com a concentrao em seu local de ao. Essa concentrao depende da dose administrada, da quantidade absorvida, da distribuio no local, da velocidade e da quantidade de eliminao do organismo.Administrao oral, liberao da droga, sitio de absoroFonte: Color Atlas of PharmacologyA constituio fsica e quimica da substncia farmacutica particularmente a solubilidade lipdica, o grau de ionizao, tamanho molecular, o excipiente ou o veiculo empregado para administrao deste frmaco, determina em grande parte a sua capacidade de levar a cabo sua atividade biolgica. A rea que abrange os estudos destes assuntos chamada de biofarmacotcnica.Fatores que Afetam a Biodisponibilidade dos Frmacos:Forma farmacutica (ex.: soluo, suspenso, supositrio, cpsula, comprimido, etc).Natureza do Excipiente.Propriedades fsico-qumicas da molcula do frmaco.Fonte:Applied Biopharmaceutics and PharmacokineticsConcentraes diferentes de Estearato de magnsio no excipiente e sua influncia na absoro de um frmacoEfeito do lubrificante na absoro de um frmaco.Captulo 7 - BiofarmacotcnicaCapitulo 7 - Biofarmacotcnica##Captulo 7 - Biofarmacotcnica#Fatores Farmacuticos envolvidos na Biodisponibili- dade de Frmacos na Forma slida (Cpsulas e Comprimidos):Desintegrao da forma farmacutica e liberao de partculas da droga ativa.Dissoluo do frmaco.Absoro ou permeao do frmaco atravs da membrana celular.8 l c ^X 5 7< e- Xu. < uFRMACONASOLUOy. s y ~ ' =rXrSINrhORAO dissoluoabsorAo. -PARTCULAS LXCIPIKNTfc FRMACOW' wFonte: Applied Biopharmaceutics and PharmacokineticsFOTO: APARELHO PARA TESTE DE DESINTEGRAODesintegrao:Foi estabelecido h alguns anos que o produto farmacutico slido teria que se desintegrar em pequenas partculas (contendo o/s principio/s ativo/s e o excipiente) para que o (s) ativo (s) fosse(m) absorvidos.A desintegrao monitorada pelo teste oficial farmacopico de desintegrao.Dissoluo: o processo no qual o frmaco ou a droga ativa dissolvida em um solvente. Em sistemas biolgicos, a dissoluo da droga em um meio aquoso condico importante para a sua absoro sistmi-Fonte: Applied Biopharmaceutics0 teste de dissoluo in vitro utilizado para medir a velocidade e a extenso da dissoluo de uma substncia em um meio aquoso simulatrio gstrico ou entrico a 37C, na presena do excipiente contido no produto farmacutico.Noyes, Whitney e outros pesquisadores estudaram a velocidade de dissoluo de drogas slidas e estabeleceram a seguinte equao:Equao de Noyes-Whitney: d = DAK (Cs- C) dt hOnde:dc/dt = velocidade de dissoluo do frmacoD = constante de difusoA = rea de superfcie da partculaK = coeficiente de partio leo/guaCs = concentrao da droga na camada de saturaoC = concentrao da droga no solventeh = espessura da camada de saturaoFoto: Aparelho para teste de dissoluo2.3. Natureza fsico-qumica do Frmaco e a sua influncia na absoro do mesmo:0 perfil fsico-qumico de uma droga ou frmaco uma considerao muito importante no desenvolvimento de um produto farmacutico. Por exemplo, uma droga pouco solvel em gua ter dificuldade de dissoluo em meio aquoso (caracterstica do meio gstrico e entrico), portanto, baixa velocidade de dissoluo e at mesmo uma pobre absoro, ou seja, uma baixa biodisponibilidade. A adio de um agente molhante (Ex.: lauril sulfato de sdio, docu- sato sdico) aumenta a biodisponibilidade desta droga.pKa e o perfil de pH:Necessrio para a tima estabilidade e solubilidade do produto final.Tamanho da particula:Pode afetar a solubilidade da droga e portanto a velocidade de dissoluo do produto.Polimorfismo:A habilidade de uma substncia existir em vrias formas cristalinas pode mudar a solubilidade do frmaco. Alm disto, a estabilidade de cada forma cristalina importante devido a possibilidade dos cristais polimrficos converterem-se de uma forma para outra.Coeficiente de Partio:Pode dar alguma indicao da afinidade relativa da droga para leo e gua. Uma droga que tem alta afinidade para leo pode ter baixa liberao e dissoluo em uma formulao.Interao com Excipientes:A incompatibilidade do excipiente com o frmaco e algumas vezes a presena de elementos traos podem afetar a estabilidade do produto.pH de estabilidade:A estabilidade das solues freqentemente afetada pelo pH do veculo. Alm disso, devido ao fato do pH do estmago e do intestino serem diferentes, o conhecimento do perfil de estabilidade ajuda a evitar e a prevenir a degradao do produto durante o armazenamento e aps a administrao.pKa:E o pH no qual as formas ionizadas e no ionizadas de uma substncia esto em proporo igual.Estado de ionizao da molcula: um fator determinante de absoro j que isolada a frao no ionizada do frmaco que absorvida.A relao das formas ionizadas e no ionizadas depende do pH do meio e do pKa do composto.Captulo 7 - Bofarmacotcnica##3. Consideraes importantes relacionadas com opKa e a Absoro de Frmacos:Capitulo 7 - Biofarmacotcnica#Os cidos muito fracos cujo pKa seja superior a 7,5 se acham essencialmente sob a forma no ionizada, seja qual for o valor do pH gastrintestinal; a absoro, portanto independente do pH.Para os cidos fracos de pKa entre 2,5 e 7,5 a proporo da forma no dissociada varia consideravelmente com o pH; o nvel de absoro evolui em funo do pH.Para os cidos mais fortes de pKa inferior a 2,5 a difuso depende teoricamente do pH, mas a frao no ionizada to fraca que a absoro sempre limitada;Para as bases a absoro independente do pH quando seu pKa inferior a 5; trata-se de bases muito fracas;0 intervalo crtico para o qual a absoro das bases depende que o pH se situe para pKa compreendidos entre 5 e 11; com pH baixo estas molculas se apresentam quase que exclusivamente sob a forma ionizada e sua absoro muito limitada e mais elevada no meio alcalino.Constantes de ionizao so normalmente expressas em termos de valores de pKa.0 grau de ionizao de uma droga em uma soluo, pode ser calculado a partir da Equao de Henderson-Hasselbalch se o valor de pKa da droga e o pH do meio forem conhecidos. Estes clculos so utilizados usualmente na determinao do grau de ionizao de drogas em vrias partes do trato gastrintestinal, no plasma e na prpria forma farmacutica (soluo).Equao de Henderson-HasselbalchpKa = pH + log iCuClculo do Grau de Ionizao para Frmacos de Carter cido:A proporo da concentrao das espcies no ionizadas (Cu) em relao s espcies ionizadas (Q " CU:C":log u = pKa - pHCi=> Cu:Cj = antilog (pka - pH)Exemplo: O valor de pKa do cido acetilsaliclico (cido fraco), em torno de 3,5 e se o pH gstrico 2.0, ento:l = PKa - pH = 3.5 - 2.0 = 1.5 CiEnto a proporo entre a concentrao do cido acetilsalicilico no ionizado (Cu) para o cido acetilsaliclico ionizado dado por:Cu:Ci = antilog 1.5 = 31.62:1Clculo do Grau de Ionizao para Frmacos de Carter Bsico:Para drogas de carter bsico se calcula a razo entre as espcies ionizadas para as espcies no ionizadas (Ci:Cu), o inverso das drogas de carter cido.Exemplo: pKa da aminopiridina (droga de carter bsico) 5.0, e no estmago a proporo entre as espcies ionizadas e no ionizadas da droga calculada por:log i = pKa - pH = 5.0 - 2.0 = 3.0 Cu entoCi:Cu = antilog 3.0 = |103:1Captulo 7 - BiofarmacotcnicaEfeito do pH sobre a Ionizao de eletrlitosTabela 50: Efeito do pH sobre a Ionizao eletrlitosEfeito do pH sobre a ionizao de eletrlitos fracos* % no-ionizadapka - pHSe for acido fracoSe for base fraca- 3.00.10099.9- 2.00.99099.0- 1.09.0990.9-0.716.683.4- 0.524.076.0- 0.238.761.3050.050.0+0.261.338.7+0.576.024.0+0.783.416.6+1.090.99.09+2.099.00.99+3.099.90.100Fonte: Am.J. Pharm.. 1965.Estabilidade, pH e Absoro do Frmaco:O perfil pH versus estabilidade um grfico da constante de velocidade de reao versus o pH da droga.Se a decomposio de uma droga ocorre por catlise cida ou bsica, algumas predies para a degradao da droga no trato gastrointestinal ou na forma farmacutica podem ser feitas. Por exemplo, a eritromicina base tem um perfil de estabilidade pH dependente. Em um meio cido tal como no estmago, sua decomposio ocorre rapidamente, em meio neutro ou alcalino a droga relativamente estvel. Conseqentemente, comprimidos de eritromicina base com revestimento entrico, so protegidos contra a degradao cida no estmago. Todavia, existem outros sas de eritromicina tais como estolato de eritromicina e estearato de eritromicina que se apresentam estveis no pH cido encontrado no estmago.Captulo 7 - Bofarmacotcnca3.5. Excipientes e a Absoro de Frmacos:Captulo 7 - Biofarmacotcnca##3.3. Tamanho das partculas e absoro do frmaco:Capitulo 7 - Biofarmacotcnica#0 tamanho da partcula importante para drogas que tm baixa solubilidade em gua. Vrias drogas hidrofbicas so muito ativas via parenteral, mas no so muito efetivas quando administradas via oral, devido sua pobre absoro. A griseofulvina, nitro- furantona e vrios esterides so drogas de baixa solubilidade. A reduo do tamanho das partculas pode aumentar a quantidade de droga absorvida. Partculas reduzidas da droga resultam em um aumento da rea de superfcie total das partculas, aumentando a penetrao de gua entre elas e a velocidade de dissoluo da droga. Com drogas pouco solveis, um desintegrante pode ser adicionado na formulao para assegurar uma rpida desintegrao do comprimido e liberao das partculas. A adio de agentes tensioativos como o lauril sulfato de sdio e o docusato sdico tambm aconselhvel para formas farmacuticas contendo drogas de baixa solubilidade, pois aumentam a molhagem, bem como a solubilidade das mesmas.Em pequena escala, como na farmcia de manipulao, o famacutico normalmente reduz o tamanho das substncias qumicas utilizando o gral ou almofariz.O processo denominado levigao empregado comumente para reduo do tamanho das partculas, em especial na preparao de pomadas e cremes em pequena escala. Isso feito tambm para evitar que se sinta aspereza na preparao, devido presena de frmaco slido. No processo utiliza-se gral ou placas para pomadas, formando-se uma pasta do material slido e uma pequena quantidade de lquido (agente de levigao) no qual o material slido insolvel. A pasta ento triturada, ocasionando a reduo do tamanho das partculas. A seguir, a pasta levigada pode ser adicionada base de pomada, tornando a mistura uniforme e lisa. comum utilizar leo mineral ou glicerina como agentes de levigao.Cristais Polimrficos, Solvatos e Absoro de Drogas:Polimorfismo refere-se ao arranjo de uma droga em vrias formas cristalinas ou polimorfos. Os Polimorfos tm a mesma estrutura qumica, mas diferentes propriedades fsicas, tais como, a solubilidade, a densidade, a dureza e caractersticas de compresso. Alguns cristais polimrficos podem ter menor solubilidade em gua do que as formas amorfas, promovendo a absoro incompleta do produto.Exemplo: Palmitato de CloranfenicolAlgumas drogas interagem com o solvente durante a preparao formando um cristal chamado solvato.Exemplo: Cafena hidratada e Teofilina hidratada (a escolha da forma anidra destas substncias impediria a formao dos solvatos).Um excipiente ou adjuvante farmacotcnico, aparentemente inerte, pode afetar a absoro do frmaco em uma forma farmacutica.Alguns excipientes podem aumentar a solubilidade da droga e portanto aumentar a velocidade de absoro da mesma.Alguns excipientes podem aumentar o tempo de reteno da droga no trato gastrintestinal aumentando a quantidade da droga a ser absorvida.Alguns excipientes podem atuar como carreadores para aumentar a difuso da droga atravs da parede intestinal.Alguns excipientes podem retardar a dissoluo da droga e conseqentemente a reduo da absoro.Exemplo: Quantidades excessivas de estearato de magnsio (lubrificante hidrofbico) em uma formulao pode retardar a dissoluo da droga e tornar lenta a sua absoro.