UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROUNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

INSTITUTO DE QUÍMICAINSTITUTO DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICADEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA

PÓSPÓS--GRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICAGRADUAÇÃO EM QUÍMICA ORGÂNICA

SEMINÁRIO DE MESTRADOSEMINÁRIO DE MESTRADO

BIOISOSTERISMO: UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO BIOISOSTERISMO: UMA ESTRATÉGIA DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR PARA A OTMIZAÇÃO DE UM MOLECULAR PARA A OTMIZAÇÃO DE UM

COMPOSTOCOMPOSTO--PROTÓTIPOPROTÓTIPO

Ana Paula Cunha Rodrigues

Maio – 2006APCRodrigues©2006

Ferramenta utilizada pelos químicos medicinais para a modificação racional de um composto protótipo.

BIOISOSTERISMOBIOISOSTERISMO

Melhorar a afinidade, a eficácia e especificidade

Melhorar as qualidades farmacocinéticas

Variar as propriedades fisico-químicas

?

Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

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HISTÓRICOHISTÓRICO

1919 - Langmuir: Princípio do isosterismo

Átomos ou grupos de átomos com estrutura eletrônica e propriedades físico-químicas similares

Langmuir, I., J. Am. Chem. Soc., 1919, 41,1543-1559.

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HISTÓRICOHISTÓRICO1925 - Grimm: Regra do hidreto

A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-átomo, o qual apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Periódica do átomo inicial.

Lima, L.M.,; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-49. Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica, 1982, Rio de Janeiro, RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.

Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta1932, 15, 1171-1186. HISTÓRICOHISTÓRICO

1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo

Isósteros são átomos, íons e moléculas nos quais a camada periférica de elétrons pode ser considerada idêntica.

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HISTÓRICOHISTÓRICO

1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo

Bioisosterismo: fenômeno observado entre substâncias estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades biológicas similares ou antagônicas.

1970 - Burger: Classifica e subdivide os bioisósteros

Bioisosterismo

Clássico Não-Clássico

Átomos Mono, Di, Tri e Tetravalentes e Anéis equivalentes

Grupos interconversíveis

Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.

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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Bioisosterismo Clássico: Atende, de maneira geral, as exigências preconizadas pelas definições de Grimm e Erlenmeyer.

MonovalentesMonovalentes DivalentesDivalentes TrivalentesTrivalentes

=CH-, =N-, =P-, =As-, =Sb-CH3, NH2, OH, F -CH2-, -NH-, -O-

Equivalência de anéisEquivalência de anéisTetravalentesTetravalentes

=C=, =Si=, =N+=, =P+= S O NH

NO S N

H

Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Bioisosterismo Clássico: OH → NH2

A presença de um nitrogênio pode facilitar o tautomerismo em sistemas heterocíclicos

N

N

N

NH2N

X

HN

HN

CO2H

CO2H

O

X = OH, ácido fólicoX = NH2, aminopterina

Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Bioisosterismo Não-Clássico: Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos bioisosteros clássicos, mas produzem atividade biológica similar.

Grupos Funcionais InterconversíveisGrupos Funcionais Interconversíveis

OHOH

OH N CH3

O

H

NS

CH3

O O

H

HalogênioHalogênio

CF 3 CN

CN

CNN

OH

O

N NN

HN

SOH

O O

SNH2

O O

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CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Bioisosterismo Não-Clássico

HONH2

OGABA

Estabilidade

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Patani,, G.A.; LaVoie, E.J., Chem. Rev., 1996, 96, 3147-3176.

NH2

NNN

NH

Agente anticonvulsivante

pKa

LogP

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APLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMOAPLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMO

N N

NHN

N

NCH3

Cl

HO

bioisosterismo

N N

NHN

O

Br

N

N

HO

O

ClCH3

1 Losartan 2 GR-1172,89

aa

Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, 1ª Ed. Art-Med Ltda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 166.

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S

O

ClCl

OOH

O

H3CH2C

O

ClCl

OOH

O

S

O

ClCl

OOH

O

3

45

a

a

b

b

a

APLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMOAPLICAÇÕES DO BIOISOSTERISMO

Barreiro, E.J.; Lima, L.M., Curr. Med. Chemistry 2005, 12, 23-49.

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de sucesso, útil no planejamento de novas

substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.

O bioisosterismo é uma estratégia de modificação molecular de sucesso, útil no planejamento de novas

substâncias farmacoterapêuticamente atraentes.

Quando aliado a modelagem molecular e a outras ferramentas de estratégia de modificação molecularpode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de

novas substâncias bioativas.

Quando aliado a modelagem molecular e a outras ferramentas de estratégia de modificação molecularpode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de

novas substâncias bioativas.

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Barreiro, E.J., Fraga, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos, 1ª Ed. Art-Med Ltda, Porto Alegre, RS, 2001, p. 163-175.Burger, A., Prog. Drug Res., 1991, 37, 287. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Erlenmeyer, H.; Leo, M. Helv. Chim. Acta, 1932, 15, 1171-1186.Korokolvas, A. ; Burckhalter, J.H., Química Farmacêutica, 1982, Rio de Janeiro, RJ. Editora Guanabara Dois, p.62.Lima, L.M.; Barreiro, E.J., Curr. Med. Chemistry, 2005, 12, 23-49. Patani, G.A., LaVoie, E.J., Chem. Rev. 1996, 96, 3147-3176

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