BIOLOGIA DO CÂNCER

COUTINHO

Falaremos da mitose, em que se tem uma célula, a qual tem núcleo, material genético. No núcleo temos o centrômero, este é

que coordena a divisão celular. Desta forma, teremos material genético suficiente para uma célula mãe dar origem a duas

células com material genético idêntico.

O DNA é a grande biblioteca de informações protéica. Quando esta biblioteca quer forma alguma proteína ela separa o gen

em A, B, C, D, Y e manda uma mensagem através do RNAm (mensageiro), que sai do núcleo chega ao citoplasma, isso

acontece para todas as células. E na altura do retículo endoplasmático rugoso será feito as proteínas. Cada RNAm uma única

proteína. Então o gen já codifica qual é a proteína. Nós sabemos que uma tríade de base nitrogenada irá iodificar um

aminoácido (aa). Temos então a tríade GAG que codifica o ácido glutâmico. Já a sigla GUG codifica a valina. Basta trocar o

A pelo U que eu mudo o código e mudo o aa que será incorporado, por exemplo na minha proteína.

Este é um exemplo que eu dou de cadeias e da hemoglobina, a qual possui quatro cadeias. A hemoglobina tem em

torno de 664 aa, e basta uma alteração de base nitrogenada para mudar um aa de uma cadeia de quase 700 aa, modificando a

estrutura físico-química da hemoglobina. E essa hemoglobina passa a se chamar de hemoglobina “S” que é da anemia

falciforme, a qual possui inúmeras manifestações clínicas, sinais e sintomas. É uma doença genética mendeliana que

transmite de pai para filho, sendo que o paciente pode ter inúmeras complicações no decorrer de sua vida por este detalhe

molecular mínimo, quase que desprezível.

Célula : unidade funcional básica. É uma entidade absolutamente autônoma. A célula (cel) tem capacidade de produzir

nutrientes, produzir sua própria energia, capacidade de coordenar sua própria divisão, capacidade de estocar produtos

produzidos por ela, que é justamente a função do sistema de Golgi, tem a capacidade de estoque e conjugação de outras

substâncias. Então a célula é uma unidade extremamente complexa e autônoma.

Isto aqui é um gráfico do material genético, quantidade de material genético que a célula é capaz de produzir. A célula é 2n, a

qual vai se multiplicando seu DNA, duplica seu DNA e na telófase uma metade vai para um lado e a outra metade vai para o

outro. Conjunto de células que formam o tecido, conjunto de tecido que forma um órgão e conjunto de órgãos forma o

sistema e todo o sistema forma o organismo. Então eu tenho o DNA, que está o núcleo, vai quando necessário mandar o

RNAm uma “receitinha” de uma proteína. Esta proteína vai variar de célula para célula. Por exemplo se for na hemácia é a

hemoglobina, se for na célula muscular é a actina e a miosina. Se for nas células das Ilhotas de Langerhans nós teremos a

insulina, se for nas células nós teremos o glucagon e assim sucessivamente.

Aí pergunta-se: Por que as (?) células das Ilhotas só secretam insulina? Porque em uma determinada célula quando um

gen se manifesta os outros são reprimidos. Então há mecanismos protéicos genéticos moleculares que coordenam isso. Aí

então via de regra existe um esquema biológico molecular que funciona através de uma unidade funcional que é a célula.

Ciclo Celular : Renovação celular + morte celular. Número de células substituídas. Isso que dizer que temos uma

quantidade de células mais ou menos padrão para um adulto por exemplo. E existem processos extremamente

complexos, que muitas vezes nem damos muito valor. O processo de cicatrização é tão interessante e inteligente que começa

a refazer as células e chegar aqui. Quando está bonitinho pára (?) mas não temos aqui uma célula em cima do outro via de

regra. Mas eventualmente observamos uma quelóide, neste caso estamos falando de uma reação fibroblástica, é um outro

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tipo de célula, não é uma célula da derme ou da epiderme. Esse processo para crescer prontinho e parar aqui, é de uma

complexidade tamanha que inúmeros fatores genéticos, proteínas regulando isto. No fígado é tão interessante, que existem

técnicas de transplante hepático que corta metade do fígado da mãe e dá para o filho ou vice-versa. Porque o filho se regenera

de uma inteligência tal, tanto em quantidades de células como em função e formato. Tudo absolutamente um esquema

genético. O que eu quero mostrar para vocês é a complexidade do funcionamento molecular do nosso organismo, em que

não há produção excessiva. Por exemplo se morreram 10 milhões de células, se proliferam 10 milhões de células. Então não

há via de regra e em condições normais produção excessiva.

Conclusões: 1º) Células morrem normalmente durante a vida de um organismo. A vida da célula é programada. Por

exemplo, a vida média da hemácia humana? 120 dias. Mas por que são 120 dias? Porque há uma programação em que a

hemácia que no mamífero que via de regra é anucleada, mas antes do núcleo ser extrusionado (?) ou seja, se expulso da

célula, ele já colaborou com a formação de todas as proteínas que não permanecem na hemácia que a principal é a

hemoglobina. Mas existem “n” células que não garantem a energia da célula. E essa energia que fica antes do núcleo ser

expulso ela está com gasto de 120 dias. Por isso que a hemácia dura cerca de 120 dias. Cada célula tem um programa.

Programa que tem início, meio e fim. Ou seja, a morte celular é programada fisiologicamente. Então células morrem

normalmente durante a vida de um organismo. 2º) A substituição de células mortas pela proliferação de novas, é um

processo biológico altamente regulado. Isso não é um processo dado ao acaso. É um processo altamente regulado

Câncer (CA) : É uma alteração do processo de morte e/ou proliferação celular que gera um desequilíbrio, favorecendo o

acúmulo desordenado de células. Observa-se que é possível mexa com a morte celular. Causado pelo gene BCC-Z. Este

gene em algumas células ele pode ser hiperexpresso. Exemplos: Leucemia linfocítica crônica e Linfoma de pequenas células.

Nestas 2 patologias não há uma proliferação aumentadas de células. O que há é uma hiperexpressão do BCC-Z, e assim as

células vão se acumulando, não morrem. Estamos falando de patologia e fisiopatologia. Quero dizer que em algumas

situações é possível aumentar o número de células sem a proliferação estar aumentada, ou seja, ela não morre na hora certa.

Desenvolvimento do câncer : Acúmulo progressão de células, que pode ser por alteração da morte celular, ou por uma

hiperprodução celular, ou seja, aumento da produção celular. Dará origem ao tumor (TU), e a gente considera o nódulo a

partir de 1 cm, a medida que ele vai crescendo ele vira um TU. Este TU vai crescendo e chega uma hora que ele vai causar

sinais e sintomas. E quando o paciente vai ao médico dizendo que tem um caroço.

Etiologia do câncer : Radiação, cigarro, vírus (HPV).

Interrogações:

1)O que gera essa desregulação celular capaz de aumentar a proliferação ou interferir no período de morte celular?

2) Como entender as diferenças entre os diversos tipos de câncer? Existem vários tipos de câncer, tanto é que o tratamento é

diferente, drogas diferentes. Então parece que temos várias doenças.

3)Como os TU evoluem clinicamente? É possível e freqüente encontrar em uma jovem senhora de 40 anos, branca, 1,70

cm, com nódulo de 1 cm no quadrante externo superior da mama esquerda. Foi diagnosticada e tratada e tem 5 anos que ela

foi tratada e ela não recaiu (recaiu) da doença. E aí eu tenho no mesmo consultório tratando simultaneamente uma senhora de

40 anos, branca, 1,70 cm. Enfim com nódulo de 1 cm no quadrante (criou o fato) ... Tentativas de resposta, mas quando não

temos uma resposta objetiva como os TU evoluem clinicamente, ou seja, qual é o estímulo que faz com que esta senhora seja

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praticamente curada, e essa tenha uma doença extremamente agressiva e acaba com morte em 8 meses. Existem muitas

dúvidas sobre isso.

Agentes carcinogênicos

Radiação, fumo, vírus, agente farmacológico. Dos agentes farmacológicos um dos que potencialmente podem dar câncer

são os próprios quimioterápicos para o tratamento do câncer, porque eles agem na divisão celular. Outros agentes

relacionados com a carcinogênese que são causadores de câncer em potencial. Existem dados extremamente sugestivos

deles. Por exemplo, tabaco não dá apenas câncer de pulmão, dá câncer de boca, faringe, laringe, brônquios, esôfago, bexiga e

pâncreas. Aminas aromáticas, anilisa: câncer de bexiga. Asbesto: câncer brônquico, pleura, peritônio.

Benzeno: leucemias. Níquel: câncer dos seios paranasais e brônquios. Benzidina (?): câncer de bexiga. Aflotoxina (?):

produzida pela contaminação do aspergilus que tem relação com câncer de fígado.

Agentes farmacológicos

(?) ... alquelantes: câncer de medula óssea (leucemia) e bexiga

Dietilestilbestorl (?): câncer de vagina.

Drogas imunossupressoras: linfoma.

Fenastidina (?): câncer de pelve renal.

Esteróides anabolizantes: câncer hepático.

Agentes físicos

Radicais ionizantes (cósmica, terrestre, usinas nucleares): câncer de medula óssea, pele e mama.

Raios UV: câncer de pele.

Agentes biológicos

Vírus da hepatite B/C: hepatocarcinoma.

Papiloma vírus: câncer de colo uterino.

VEB que tem ligação restrita com linfoma de Burckett tipo africano e TU de nasofaringe, que tem mais freqüência

no oriente (China, Japão, Coréia).

HTLV1: leucemia e linfoma de células T, principalmente no oriente.

HTLV2: tricoleucemia (Leucemia de células coheleudas).

Shistossoma hematobuim: câncer de bexiga também no oriente.

Processo de malignização de uma célula : Então carcinógeno pode ser qualquer um desses que nós falamos. Pode ser a

irradiação, anabolizantes, vírus, tabaco, medicamentos. Então estes carcinógenos irão agir em uma célula normal, mais

especificamente em seu material genético. Altera o DNA. E a partir daí só aparece uma célula completamente diferente

daquela célula de alto complexo de proliferação que é a célula maligna.

Alterações cromossomais

Translocação 8/14. Cromossomo 8 e 14. Existe uma translocação retaterpe freqüente chamado 8/14. essa parte debaixo do

14 vem para o 8 e a parte de baixo do 8 vai para o 14. Isso dará a formação de outro gene que é o LNIC que vai produzir a

proteína MIC, que é responsável pela manifestação e manutenção do linfoma de Burkett. Acredita-se que seja o carcinógeno

do linfoma de Burkett, seja o vírus de Epstein Baar.

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Translocação 9/22. Muito translocação irá formação de um oncogene ABC que produz a proteína ABC-PCR. Surgiu essa

substância para bloquear esta proteína ABC-PCR no intuito de se evitar leucemia mielóide crônica. Esta substância chama-se

de Mesilato de Imatimib que é capaz de remeter 96% dos pacientes com Leucemia mielóide crônica sem transplante,

interferon e quimioterapia. Quatro comprimidos por dia. É uma terapêutica inteligente desenvolvido e já utilizado.

No retinoblastona existe a produção de uma proteína que bloqueia a proliferação das células da retina. Num determinado

momento, mas quando há alteração genética teremos o câncer que é o retinoblastoma.

Alterações carcinogênicas

1) As alterações carcinogênicas refletem-se no DNA de células malignas, alternando-o de forma a prometer que a célula

exige dos mecanismos de regulação do seu crescimento. Ou seja, aquela complexidade que existia aqui para o crescimento

seja no lugar certo, na hora certa e no número certo. Acaba de tal maneira que isso aqui é totalmente desordenado. E isso vai

crescendo, formando medulas e depois tumores. Isso aqui é uma mama, se crescer um TU de mama, estas células aqui

possuem alteração genética, que as tornam diferentes dos outros, porque estas tem um DNA exatamente igual a qualquer

célula normal desta mulher. Mas esta célula maligna ela é tão indisciplinada que é capaz e chegar no fígado desta mulher em

que uma célula vai se proliferando dando uma? Ou seja, se eu pegar esta célula e esta outra célula, e depois avaliar o DNA

elas são igualzinhas. Mas seu compasso a célula maligna com essa célula normal existem diferenças. Se eu pego uma célula

normal e implanto no fígado, ela não tem capacidade de desenvolver igual a maligna. Por exemplo, o transplante de medula

óssea é como se fosse uma transfusão, a intervenção quem sofre é o doador, em que se coloca a medula em uma substância

anticoagulante. E aí as células da medula vão circulando, porque são bombeadas pelo coração, quando elas passam pela

medula elas dizem assim: “aqui é meu ligar. Isso é um processo molecular e químico de alta sensibilidade, alta complexidade

que chama-se de reconhecimento do microambiente celular, a célula conhece seu microambiente. A célula maligna é

indisciplinada qualquer ambiente é bom para ela, e muitas vezes os nutrientes que vem nesta direção não preferencialmente

para as células malignas em detrimento das células benignas.

2) Então as alterações carcinogênicas refletem no DNA da célula maligna alterando de forma a permitir que a célula escape

dos mecanismos de regulação do seu crescimento. A célula maligna cresce em qualquer lugar, ela exclui, neutraliza

qualquer procedimento que limitasse o crescimento de uma célula normal. Temos um agente mutagênico que altera a célula

normal, alterando o seu DNA. Automaticamente há um aumento da produção da proteína p53, que é produzida pelo gen

p53. Este gen tem a capacidade de se enovelar no DNA antes da divisão celular se complementar na última fase que é a

telófase, e dar uma oportunidade a célula de através de mecanismos genéticos de reparação de DNA que existem. Se a célula

reparar ela se transforma em célula normal. Essa proteína se desenvolve e a célula irá ter seu curso natural. Se por ventura não

houver o reparo do DNA, há uma falha do reparo e a célula entra em morte celular antecipada. Antecipação da morte da

célula. Quando não existe aumento ad proteína p53. Agente mutagênico com célula com perda da função do p53, ou seja, o

p53 foi mutado. Ou desaparecem a função, ou produz a proteína em quantidades escassas, ou produz uma proteína que tem

uma molécula defeituosa que não consegue fazer o seu trabalho de controle de qualidade do DNA. Teremos então células

mutantes, células transformadas, provavelmente células cancerosas que não se desenvolve.

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Protooncogenes: Genes quiescentes, capazes de quando ativados, por exemplo, por uma translocação cromossômica, altera

a regulação do crescimento e/ou morte celular. É um gen que todos nós temos, mas que sta quietinho. Se nós não tivermos

contato com a irradiação, vírus da hepatite B/C, benzeno, HPV e com outras coisas que ainda não conhecemos, esse

protooncogene ficará quiescente, sem função, sem produzir, sem inibir a produção de qualquer outra proteína.

Oncogenes: Genes que após ativados, alteram a regulação do crescimento e morte celular. São genes causadores de câncer.

Apoptose: É a morte celular programada. Os tumores podem se formar não só pela proliferação celular desenfreada mas

também por diminuição da eliminação de células malignas. Hoje um dos maiores médicos de pesquisas em medicamentos,

ácinos e substâncias para tratamento de câncer é na linha do PCL2 fazendo com que a célula maligna que não respeite o

tempo para morrer, tentando colocar um “reloginho” nela. De maneira que ela morra e não transmita seu material genético

para formação de novas células.

Metástase :TU que se assemelham ao TU originário, porém em órgãos distantes do mesmo. Por exemplo, o TU

originário é da mama mas passou uma célula via hematogênico (pela circulação) chegou ao fígado e fez um TU, e do ponto

de vista citológico este DNA é exatamente igual da mama. É uma metástase do TU de mama.

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