ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO CEARÁ

HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

SERVIÇO DE NEFROLOGIA

CAMILA FREIRE SALEM DE MIRANDA

ACOMETIMENTO RENAL NA SÍNDROME DE SJOGREN PRIMÁRIA: RELATO DE

CASO

Fortaleza, CE 2019

CAMILA FREIRE SALEM DE MIRANDA

ACOMETIMENTO RENAL NA SÍNDROME DE SJOGREN PRIMÁRIA: RELATO DE

CASO

Trabalho de Conclusão de

Curso

Residência Médica em Nefrologia

HGF (Hospital Geral de Fortaleza)

ESP (Escola de Saúde Pública)

Monografia elaborada como parte dos requisitos

para obtenção do título de especialista em

Nefrologia

Autor:

Camila Freire Salem de Miranda

Orientador:

Izânio da Silva Martins

RESUMO

A síndrome de Sjogren primária (SSp) é uma doença inflamatória crônica

caracterizada por uma infiltração linfocitária no tecido epitelial das glândulas exócrinas e em

locais extra-glandulares. Acomete classicamente mulheres de meia-idade, afetando cerca de

0,05-0,23% da população adulta. A infiltração das glândulas lacrimais e salivares resulta na

Síndrome Sicca (clássica dos olhos secos e boca seca) que acomete mais de 90% dos

pacientes. Entretanto a doença também pode manifestar-se com sintomas constitucionais e

acometimento de outros órgãos.

O envolvimento renal foi descrito pela primeira vez em 1960 com descrição de

acometimento tubular (típico da doença), entretanto pode haver lesão glomerular. A lesão

renal tem impacto no prognóstico e na estratégia de tratamento, necessitando de uma triagem

cuidadosa. Na suspeita de acometimento glomerular a biópsia renal é imprescindível e deve

ser realizada o mais breve possível, a fim de descartar outras causas, como o Lúpus

Eritematoso Sistêmico.

Este trabalho descreve o caso de uma paciente portadora de Síndrome de Sjogren que

evoluiu com glomerulopatia, sendo submetida a biópsia renal. É de fundamental importância

o diagnóstico através dos achados da biópsia renal, bem como o impacto benéfico do

tratamento precoce na sobrevida e prognóstico renal.

Palavras chave: Síndrome de Sjogren primária; Nefropatia membranosa; Biópsia

renal: Imunossupressão

ABSTRACT

The primary Sjögren´s Syndrome is a chronic inflammatory disease characterized by

lymphocyte infiltration into the epithelial tissue of the exocrine glands and at extraglandular

sites. Classically affects middle-aged women, affecting about 0.05-0.23% of the adult

population. Infiltration of the lacrimal and salivary glands results in Sicca Syndrome (classic

dry eyes and dry mouth) affecting more than 90% of patients. However, the disease may also

manifest with constitutional symptoms and involvement of other organs. Renal involvement

was first described in 1960 with a description of tubular involvement (typical of the disease),

however there may be glomerular injury. Renal injury has an impact on prognosis and

treatment strategy, requiring careful screening. If glomerular involvement is suspected, renal

biopsy is essential and should be performed as soon as possible in order to rule out other

causes, such as Systemic Lupus Erythematosus.This paper describes the case of a patient with

Sjogren's Syndrome who developed glomerulopathy and underwent renal biopsy. Diagnosis

through renal biopsy findings is of paramount importance, as is the beneficial impact of early

treatment on survival and renal prognosis.

Keywords: Primary Sjögren´s Syndrome, Membranous Nephropathy, Renal biopsy,

Immunosuppression.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................................... 5

2. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 8

2.1 Objetivos primários .............................................................................................................. 8

2.2 Objetivos secundários ........................................................................................................... 8

3. METODOLOGIA ................................................................................................................... 9

3.1 Delineamento ........................................................................................................................ 9

3.2 Local do estudo ..................................................................................................................... 9

3.3 Coleta de dados ..................................................................................................................... 9

3.4 Pesquisa bibliográfica ........................................................................................................... 9

3.5 Critérios de inclusão e exclusão ........................................................................................... 9

3.6 Aspectos éticos ..................................................................................................................... 9

3.7 Normas adotadas ................................................................................................................ 10

4. RELATO DE CASO ............................................................................................................ 11

5. DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 14

6. CONCLUSÃO ...................................................................................................................... 16

BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................................... 17

5

1- INTRODUÇÃO

Descrita por Henrik Sjogren em 1933, a Síndrome de Sjogren é uma doença crônica

inflamatória caracterizada por uma infiltração linfocitária do tecido epitelial de glândulas

exócrinas e locais extraglandulares. A infiltração das glândulas lacrimais e salivares resulta na

síndrome sicca, clássica dos olhos secos e boca secas, que está presente em mais de 90% dos

casos. A síndrome de Sjogren pode ocorrer isoladamente (síndrome de Sjogren primária -

SSp) ou em associação com outras doenças auto-imunes (como por exemplo, o lúpus

eritematoso sistêmico).1,4

A síndrome de Sjogren primária (SSp) pode estar associada a acometimentos extra-

glandulares, como: vasculite cutânea, doença pulmonar intersticial, artrites, miopatias e

nefrite. Os achados sorológicos predominantes da SSp são anticorpos anti-nucleares positivos

(ANA), anticorpos anti-Ro e anti-La. A literatura sobre manifestações renais da SSp é

relativamente escassa.3,10

A prevalência de envolvimento renal na SSp varia de aproximadamente 1% em alguns

grandes registros retrospectivos à 5–14% na maioria dos estudos europeus. Um estudo de

Coorte chinês com 573 pacientes apresentou uma incidência de 30% de acometimento renal.

6,10

A nefrite túbulo-intersticial (NTI) representa a doença renal mais freqüente.

Semelhante ao observado nas glândulas exócrinas, ela resulta da infiltração de linfócitos no

interstício renal. Outra característica da SSp é a ativação de células B policlonais que pode

induzir a crioglobulinemia. Esta pode resultar em vasculite sistêmica e glomerulonefrite

membranoproliferativa (GNMP) - a segunda manifestação renal mais comum na SSp. O

envolvimento glomerular com glomerulonefrite (GN) é considerado raro e, portanto, sua

apresentação tende a ser documentada em relatos de casos.1,6,7,8,10,12

As principais manifestações clínicas renais de pacientes com SSp estão relacionadas

ao compartimento tubulointersticial com defeitos tubulares, como acidose tubular renal (ATR)

distal, acidificação urinária prejudicada, hipercalciúria e menos frequentemente defeitos

tubulares proximais. A maioria dos pacientes não possuem acometimento glomerular.2,6,9,13

A glomerulonefrite na SSp por ocorrer mais tardiamente no curso da doença do que a

NTI, sendo conseqüência da deposição glomerular de imunocomplexos. A glomerulopatia

apresenta características típicas, como: hematúria, proteinúria, hipertensão, taxa de filtração

glomerular reduzida e síndrome nefrótica. A maioria das doenças glomerulares relatadas na

6

SSp é mediada por complexo imune, sendo a glomerulonefrite membranoproliferativa

(GNMP) a lesão glomerular mais comum na SSp. 5,7,9,11

As manifestações da Síndrome Sicca precedem os casos de glomerulonefrite. O

acometimento glomerular é altamente relacionado com o envolvimento generalizado de

pequenos vasos, púrpura palpável, neuropatia periférica ou linfoma de células B. Fortes

fatores preditivos para o desenvolvimento da GN são a crioglobulinemia e os baixos níveis de

C4, ambos fatores preditivos para o desenvolvimento do linfoma.9

Em uma análise de mais de 470 pacientes com SSp acompanhados no período de 10

anos, apenas 20 pacientes (4%) desenvolveram doença renal evidente. Dez destes pacientes

tiveram nefrite intersticial, oito lesão glomerular e dois com ambos os acometimentos. Dentre

os pacientes com lesões glomerulares, as manifestações foram hematúria, proteinúria,

síndrome nefrótica e insuficiência renal.2

Em um estudo de coorte de 60 pacientes, 16 possuiam envolvimento renal, sendo 9

submetidos a biópsia renal. A NTI foi identificada em seis pacientes, GNMP em um paciente,

nefropatia membranosa em um paciente e GN mesangial em um paciente. Uma segunda série

de 18 pacientes revelou 10 casos de NTI e 8 com doença glomerular, incluindo GNMP,

nefropatia membranosa e GN crescêntrica focal.11

A variação na prevalência do acometimento renal não pode ser atribuída somente aos

diferentes critérios diagnósticos. De fato, o envolvimento tubular, embora freqüente, nem

sempre é clinicamente relevante e, portanto, sua frequência pode ser amplamente

subestimada, a menos que a função tubular tenha sido adequadamente avaliada.6

Duas grandes séries com dados de biópsias confirmaram que a NTI é a lesão

predominante, sendo encontrada em 75% dos pacientes e o restante com doença glomerular.

Maripuri et al. revisaram todas as biópsias renais de uma coorte de 7276 pacientes com SSp

entre 1967 e 2007. De um total de vinte e quatro biópsias renais, 17 (71%) possuíam

primariamente NTI, enquanto 7 (29%) tinham glomerulopatia. Destes, dois apresentavam NTI

leve coexistente.5

Devido o amplo espectro de cenários histológicos, a biópsia renal é altamente

recomendada para confirmar o tipo de acometimento renal e descartar outras patologias

associados, como o lúpus e vasculites.4,14

O tratamento do dano renal também é diversificado, como cursos de corticóides

isolados ou em associação com imunossupressores. Nenhum tratamento imunossupressor

sistêmico é de beneficio comprovado, sendo ele baseado em outras condições inflamatórias e

em pequenos estudos. O tratamento da lesão glomerular baseia-se na lesão histológica. A

7

maioria dos pacientes são tratados com corticóides, com ou sem tratamento imunossupressor

associado.5

O prognóstico renal na maioria dos estudos é bom, com uma incidência muito baixa de

doença renal crônica terminal (DRC). Devido às mudanças nos critérios diagnósticos da SSp

nos últimos 20 anos, tem sido difícil de estabelecer a prevalência exata do envolvimento renal

na SSp.6,7

Este trabalho relata o caso de uma paciente com Síndrome de Sjogren primária que

evoluiu com acometimento renal e necessidade de biópsia renal, com achado de

glomerulopatia membranosa, retratando o impacto do diagnóstico e tratamento na sobrevida e

no prognóstico renal.

8

2 - OBJETIVOS

2.1 - Objetivos primários

Descrever um relato de caso de uma paciente de 66 anos diagnosticada com Síndrome

de Sjogren primária que evoluiu com acometimento renal e necessidade de biópsia renal.

2.2 - Objetivos secundários

Enfocar a importância do diagnóstico e tratamento específicos dos pacientes com

acometimento renal na Síndrome de Sjogren primária.

Oferecer informações para que os profissionais da saúde possam reconhecer o

acometimento renal na síndrome de Sjogren, assim como indicar a realização da biópsia renal

para diagnóstico diferencial e tratamento direcionado.

9

3 - METODOLOGIA

3.1 - Delineamento

Trata-se de um estudo descritivo do Tipo relato de caso de uma paciente que encontra-

se em acompanhamento ambulatorial regular na Clínica de Nefrologia e Especialidades

Clínicas (CLINEEC).

3.2 - Local do estudo

O presente estudo foi realizado na CLINEEC, localizada na Rua Fiuza de Pontes, 139,

bairro Centro, Fortaleza-CE.

3.3 - Coleta de dados

A coleta de dados foi realizada de forma retrospectiva através da análise de prontuário

médico com registro dos dados pertinentes. Os dados coletados foram identificação, história

da doença atual, história familiar, história patológica pregressa, exame físico, exames

complementares e condutas dos profissionais de saúde.

3.4 - Pesquisa bibliográfica

Pesquisa bibliográfica em literatura pertinente, nacional e internacional, abrangendo

relatos de casos, estudos de casos, artigos originais, consensos, metanálises e capítulos de

livros. A revisão de literatura foi feita através do banco de dados do site PUBMED utilizando

as palavras-chaves: “Primary Sjogren Syndrome”; Membranous Nephropathy”, Renal

biopsy”, Immunosuppression”.

3.5 - Critérios de inclusão e exclusão

Os artigos selecionados para revisão de literatura tiveram como critérios relevância e

publicação em revistas conhecidas e confiáveis. Foram descartados os artigos que não

apresentavam metodologia adequada ou não abordavam as áreas de interesse.

3.6 - Aspectos éticos

O estudo seguiu a resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde para pesquisas

envolvendo seres humanos e foi submetido à aprovação pelo Comite de Ética em Pesquisa do

Hospital Geral de Fortaleza (CE). As informações relatadas neste trabalho só foram utilizadas

para fins científicos e o anonimato dos sujeitos participantes foi preservado.

10

Por tratar-se de um relato de caso, foi confeccionado e devidamento assinado pelo

paciente um Terno de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

3.7 - Normas adotadas

Este trabalho foi realizado segundo os padrões estabelecidos pela Associação

Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) para apresentação e elaboração de trabalhos

acadêmicos.

11

4 - RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 66 anos, previamente hipertensa e portadora de síndrome

de Sjogren, procurou atendimento médico no ambulatório da CLINEEC pelo achado de

hematúria e proteinúria nos exames de rotina.

Ao exame físico a paciente apresentava estado geral bom, eupneica, alerta e orientada.

Ausculta respiratória e cardíaca sem alterações. Abdome semigloboso por adiposidade,

flácido, indolor a palpação, sem visceromegalias, traube livre. Pulsos periféricos palpáveis,

com edema de membros inferiores (1+/4+), ausência de cianose e extremidades bem

perfundidas.

Exames laboratoriais complementares evidenciaram albumina de 3,9mg/dl, FAN não

reagente e eletroforese de proteínas sem pico monoclonal. Sorologias para HIV, Hepatite B,

Hepatite C não reagentes. Complemento dentro da normalidade, velocidade de

hemossedimentação 6mm e PCR de 0,05mg/dl. Os demais exames laboratoriais estão

descritos na tabela 1. Ultrassonografia das vias urinárias sem alterações, com rim direito

medindo 10cm (córtex 1,6cm) e rim esquerdo com 9,4cm (córtex 1,6cm). Paciente foi

submetida à biópsia renal, sugestiva de glomerulopatia membranosa, conforme microscopia

óptica ilustrada na figura 1.

Biópsia renal contendo 27 glomérulos evidenciou: 4 glomérulos globalmente

esclerosados, 1 glomérulo com fibrose periglomerular e alças enrugadas de aspecto

isquêmico. Demais glomérulos apresentaram-se com leve espessamento de alças capilares. A

coloração de prata evidenciou esparsas vacuolizações da membrana basal e não foram

observados espículas, trombos, crescentes, necrose, depósitos em alça de arame ou esclerose

segmentar. O interstício apresentou fibrose intersticial leve associada a infiltrado linfocitário

focal, além de atrofia tubular leve e cilindros hialinos. As artérias interlobulares também

apresentavam-se com fibrose intimal. A imunofluorescência evidenciou C3 e IgG positivo

(3+/4+) com padrão granular em alças, global e difuso.

Instituído tratamento com prednisona na dose de 0,5mg/kg/dia por 8 semanas e

mantido tratamento com anti-proteinúrico, o qual já fazia uso. Evoluiu com remissão da

proteinúria e hematúria, sendo o corticóide desmamado progressivamente.

12

Tabela 1

Exames Resultados Pré-tratamento Resultados Pós-tratamento

Hemoglobina (d/dL) 13,1 12,5

Leucograma 6.230 7.620

Plaquetas (unidade/mm3) 252.000 268.000

Creatinina (mg/dL) 0,67 0,79

Uréia (mg/dL) 30 37

Colesterol total (mg/dL) 217 127

Lipoproteína de alta densidade

(mg/dL)

63 50

Lipoproteína de baixa densidade

(mg/dL)

122 60

Triglicerídeos (mg/dL) 159 91

Glicose de Jejum 81 79

C3/C4 119 / 21 85,7 / 11,8

PCR Inferior a 0,05 md/dL -

VHS 6mm 2mm

Albumina 3,9 4,0

FAN Não reagente -

Eeletroforese de proteínas Proteínas totais 6,8g/dL; ´

Albumina 3,94g/dL;

Alfa 1 Globulina 0,32g/dL;

Alfa 2 globulina 0,90 g/dL;

Beta globulina 0,83 g/dL;

Gama Globulina 0,81 g/dL

-

Sumário de urina Densidade 1.020 ; pH 5,0;

Proteína +++;

Hemácias 89.500/mL (Ref:

até 13.300/mL)

Traços de hemoglobina

Ausência de proteinúria

Proteinúria de 24 horas 2.214mg/24 horas 120 mg/24 horas

Anticorpo anti-receptor de

fosfolipase A2

Não reagente -

13

Figura 1: Positividade à imunofluorescência em alças para IgG (200x).

Figura 2: Glomérulo com discreto espessamento de alças (HE, 400x).

14

5 - DISCUSSÃO

A doença renal clinicamente significativa é rara na Síndrome de Sjogren primária, mas

o envolvimento latente é comum. A prevalência exata da doença renal é desconhecida e varia

de 3% a 67%, de acordo com diferentes estudos. A nefrite intersticial é a lesão renal mais

comum relatada na Síndrome de Sjogren e é caracterizada pela infiltração de linfócitos,

plasmócitos e monócitos no interstício, combinados com atrofia tubular e fibrose. A

glomerulonefrite é rara e geralmente desenvolve-se tardiamente na doença.

A apresentação laboratorial clássica é do acometimento intersticial com hipostenúria,

ATR distal, ATR proximal (menos comumente) e diabetes insípido nefrogênico. Sabe-se que

anticorpos anti-SSA / SSB estão associados a manifestações extra-glandulares. No entanto,

sua associação com o envolvimento renal ainda não está clara. Não há diretrizes claras para

biópsia renal em pacientes com disfunção tubular isolada. Estudos mostram que, sem

tratamento, pacientes com ATR e NTI desenvolvem disfunção renal progressiva e fibrose

intersticial. A glomerulopatia é menos frequente, mas pode manifestar-se por características

clínicas e laboratoriais mais aparentes, incluindo hipertensão, edema periorbital, sedimento

urinário ativo, proteinúria e insuficiência renal.

Os anticorpos anti-pla2R são considerados marcadores da nefropatia membranosa

primária. Suas concentrações correlacionam-se com a atividade da nefropatia membranosa

primária e a resposta ao seu tratamento, auxiliando, assim, na diferenciação entre doença

primária e secundária.

Os pacientes com SSp podem apresentar envolvimento renal significativo de diversas

etiologias. Infelizmente, a maioria dos casos não são reconhecidos até que uma disfunção

renal significativa tenha ocorrido. Isso enfatiza a importância da detecção precoce e

tratamento agressivo.

A glomerulopatia membranosa apresenta-se na maioria dos casos como síndrome

nefrótica, com pico de incidência dos 30 aos 40 anos e após os 60 anos. Pode ser idiopática ou

secundária a doenças reumatológicas, uso de drogas e neoplasias. Nesta paciente de 66 anos

com história prévia de síndrome de Sjogren é esperado que o acometimento renal esteja

relacionado com o compartimento túbulo-intersticial e não ao glomerular. Existem relatos na

literatura de glomerulopatias por imunocomplexos nesta doença autoimune. A nefrite lúpica

deve fazer parte do diagnóstico diferencial, porém os dados da biópsia renal e dos exames

laboratoriais não sugerem esta associação.

15

Esta pesquisa torna-se relevante por tratar-se de uma doença relativamente comum,

sobretudo em unidades de reumatologia, com apresentações clínicas variáveis, podendo

resultar em acometimento renal com necessidade de biópsia renal, tratamento

imunossupressor e até mesmo terapia de substituição renal. Os profissionais de saúde devem

estar atentos às diferentes formas de acometimento renal, a indicação correta da biópsia, bem

como assegurar o impacto da reversibilidade do acometimento renal, aumentando as chances

de sobrevida e prognóstico renal livre de diálise.

16

6 - CONCLUSÃO

A Síndrome de Sjogren acomete principalmente o compartimento túbulo-intersticial,

entretanto, mais raramente, pode apresentar acometimento glomerular. Apesar da nefropatia

membranosa ser incomum na Síndrome de Sjogren, ela pode ser diagnosticada através de

biópsia renal com auxilio do anticorpo anti-PLA2R.

É de fundamental importância conhecer os tipos de acometimentos renais na Síndrome

de Sjogren, objetivando um tratamento precoce no intuito de evitar complicações renais que

podem resultar em doença renal crônica com necessidade de terapia de substituição renal.

A paciente do estudo evoluiu com remissão total da doença após tratamento com

imunossupressão, retratando a importância do diagnóstico e tratamento. A paciente

permanece em vigilância clínico-laboratorial em regime ambulatorial.

17

BIBLIOGRAFIA

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