Capítulo 5 de Bernard Rangé

7/24/2019 Captulo 5 de Bernard Rang

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INTRODUO

Durante muito tempo acreditou-se que c-rebro e mente teriam caractersticas dis-tintas. De acordo com essa perspectiva,denominada dualista, o crebro seria for-mado por matria, enquanto a mente noteria um substrato material. A perspectivadualista atingiu seu pice na metade dosculo XX, com a revoluo psicofarmaco-lgica. Embora o uso clnico de substncias

qumicas tenha agregado grande valor aotratamento dos transtornos mentais, criou--se uma polarizao entre uma intervenofarmacolgica e outra psicolgica, fortale-cendo assim a perspectiva dualista. De umlado, a psiquiatria biolgica restringiu-se prescrio farmacolgica, partindo do prin-cpio de que os efeitos das drogas psicotr-picas no tecido neural ocorreriam indepen-dentemente de fatores subjetivos associados emoo, cognio e a aspectos sociais deseus pacientes. Por outro lado, a psicologia

clnica passou a adotar posturas cada vezmais mentalistas, partindo do princpio deque os efeitos da psicoterapia ocorreriam naausncia de qualquer mecanismo biolgico.

Esse quadro comeou a mudar de for-ma consistente apenas no final do sculo XX,quando evidncias clnicas e experimentais empregando tcnicas de neuroimagemfuncional indicaram de forma clara que in-tervenes psicoteraputicas atuam no teci-do neural, produzindo alteraes no padrode comunicao sinptica semelhantes s

produzidas por tratamentos farmacolgicos(ver Callegaro e Landeira-Fernandez, 2007,para uma reviso). Essas evidncias coloca-ram o debate filosfico mente x crebroem outra dimenso e apoiaram a perspecti-

va monista, segundo a qual mente e crebroso indistinguveis, representando assim umnico sistema. Portanto, a distino qualita-tiva entre mente e crebro parece ser enga-nosa. O sistema nervoso central no s olocal responsvel pela etiologia dos transtor-

nos mentais, mas tambm o substrato ondeintervenes psicolgicas e farmacolgicasexercem seus efeitos. Por essa razo, o es-tudo dos mecanismos neurais associados aessas patologias deve ser uma tarefa comuma todos os profissionais que trabalham narea da sade mental.

O presente captulo discute algunsdos mecanismos neurais envolvidos nostranstornos de ansiedade. O ponto de par-tida para o estudo de tais mecanismos a teoria da seleo natural proposta por

Charles Darwin (1809-1882). Em seu livroAs expresses das emoes no homem e nosanimais, publicado em 1872, Darwin es-tendeu sua teoria da seleo natural paraprocessos emocionais, propondo que cer-tas caractersticas presentes nos seres vivosso selecionadas e preservadas ao longo de

vrias geraes porque apresentam vanta-gens adaptativas, no sentido de criar maisdescendentes com capacidade de atingir aidade adulta e deixar descendentes frteis.Nesse livro, Darwin tambm demonstrou

Neurobiologiados transtornosde ansiedade

J. Landeira-Fernandez

Doenas mentais so doenas cerebrais.

Wilhelm Griesinger (1817-1868)

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PSICOTERAPIAS COGNITIVO-COMPORTAMENTAIS: UM DILOGO COM A PSIQUIATRIA 69

que as expresses comportamentais de v-rias emoes, inclusive aquelas relacionadas

com reaes de defesa, so comuns a sereshumanos e outros animais.

Para que essas reaes de defesa pos-sam ser acionadas adequadamente, sistemasperceptuais devem localizar a presena deperigo real ou em potencial no meio exter-no. De fato, vrios estmulos podem ser de-tectados facilmente, graas a suas caracte-rsticas naturalmente aversivas. Entretanto,as situaes de perigo so, em grande parte,ambguas, de tal forma que duas classes deerros podem ocorrer: falso positivo (ou seja,

a ocorrncia de uma resposta na ausnciade uma situao de perigo) ou falso negati-vo (ou seja, a no apresentao de uma res-posta de defesa quando existe uma situaode perigo).

Erros do tipo falso positivo represen-tam um gasto desnecessrio de recursos,uma vez que reaes de defesa ocorrem emsituaes em que no existe perigo. Por ou-tro lado, erros do tipo falso negativo so po-tencialmente letais, uma vez que deixar deapresentar uma resposta de defesa quando

de fato existe uma situao de perigo poderesultar em morte. Dessa forma, privilegiara ocorrncia de falsos positivos representauma grande vantagem evolutiva. Entretanto,a exacerbao desse tipo de erro pode levara processos patolgicos relacionados comos transtornos de ansiedade. Esse aspectode aparente zelo evolutivo (a conservaoem excesso da ativao dessas respostas dedefesa com alto valor adaptativo) constituiuma das principais razes para o fato de ostranstornos de ansiedade estarem entre as

patologias mentais de maior incidncia, al-canando uma prevalncia de cerca de 30%na populao geral.

DEFINIES

De acordo com essa perspectiva evolucionis-ta, transtornos de ansiedade refletem falhasno funcionamento de circuitos neurais res-ponsveis por detectar, organizar e expressarum conjunto de reaes de defesa. O carter

filogentico desses circuitos possibilita quesejam estudados de forma experimental em

diversas espcies animais, com resultadosaplicveis ao ser humano. De fato, existemmais modelos animais para se estudar trans-tornos de ansiedade do que para qualqueroutro distrbio mental.

Alm de detectar e expressar rea-es de defesa, a ativao desses circuitosneurais produz tambm estados subjetivosque, ao contrrio, s podem ser estudadosem seres humanos. Tecnicamente, o medodiferencia-se da ansiedade pela presena deum estmulo externo que produz tal emo-

o. Pode-se ento definir medo como umaemoo que faz parte de um sistema adapta-tivo que responde de forma adequada a es-tmulos de perigo. A ansiedade, por sua vez,caracteriza-se por seu aspecto patolgico,uma vez que esse estado subjetivo decorrede um conjunto de reaes ativadas na au-sncia de qualquer situao de perigo ou deuma ativao desproporcional em relao situao que a provocou.

Os manuais de diagnstico de transtor-nos mentais tanto o DSM-IV-TR (American

Psychiatric Association, 2000) quanto aCID-10 (World Health Organization, 1992) definem diferentes transtornos de ansie-dade por meio de critrios exclusivamenteclnicos. Entre eles esto o transtorno depnico com ou sem agorafobia, a agorafo-bia sem histria de transtorno de pnico, afobia social, a fobia especfica, o transtornoobsessivo-compulsivo, o transtorno de es-tresse agudo, o transtorno de estresse ps--traumtico e o transtorno de ansiedadegeneralizada. Embora existam aspectos es-

pecficos em cada um desses transtornos, to-dos eles envolvem pelo menos um conjuntode reaes, representadas na Figura 5.1.

As reaes comportamentais podemser subdivididas em corporais ou faciais. Emprimatas humanos ou macacos o medoou a ansiedade podem ser identificadosatravs das expresses faciais, enquanto emoutros animais essas emoes so mais facil-mente identificadas por intermdio da pos-tura corporal. Em seres humanos, sinais deinquietao (como andar de um lado para



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outro, movimentar as mos, os ps e outraspartes do corpo sem inteno aparente) ilus-

tram tambm algumas das reaes compor-tamentais que acompanham a ansiedade.Reaes fisiolgicas, por sua vez, so

mediadas pelo sistema nervoso autnomoou pelo sistema hormonal. Sudorese emo-cional, palpitaes, nuseas e sensao de

vazio no estmago so exemplos de reaesproduzidas pelo sistema nervoso autnomosimptico. Com relao ao sistema hormo-nal, destaca-se a presena de agentes qumi-cos na corrente sangunea capazes de ativarglndulas situadas em diversas regies do

corpo. Essas reaes fisiolgicas preparamo sujeito para enfrentar a fonte de perigode forma mais eficaz. Como veremos maisadiante, a conscincia dessas respostas au-tonmicas e hormonais um aspecto extre-mamente importante para a compreensodos transtornos de ansiedade.

Finalmente, o componente conscientediz respeito nossa experincia subjetiva re-lacionada a uma sensao desagradvel deapreenso ou tenso expectante, geralmenteacompanhada de hipervigilncia. Essas rea-

es podem ser agudas, como, por exemplo,no ataque de pnico ou na fobia, cuja expe-

rincia subjetiva, embora intensa, tem curtadurao. A experincia subjetiva de medo eansiedade pode tambm se manifestar deforma crnica, como, por exemplo, no trans-torno de ansiedade generalizada, em que oindivduo apresenta de forma contnua, ouna maioria dos dias, sensaes vagas deapreenso e/ou preocupao excessivas,as quais dificilmente podem ser controla-das, causando assim grande sofrimento. Oaspecto crnico da experincia subjetiva deansiedade geralmente apresenta uma alta

comorbidade com depresso (Coutinho etal., 2010).A distino entre reaes conscientes

agudas ou crnicas serve tambm de par-metro para balizar o conceito de ansiedade--estado e ansiedade-trao. Enquanto oestado de ansiedade reflete uma reaotransitria diretamente relacionada a umasituao de adversidade que se apresentaem dado momento, o trao de ansiedaderefere-se a um aspecto mais estvel relacio-nado propenso do indivduo lidar com

FIGURA 5.1

Conjunto de reaes presentes durante o medo ou a ansiedade.

Agudas

Sistema nervoso autnomo

Reaes fisiolgicas

Reaes conscientes

Reaes comportamentais

Caractersticaspresentesduranteomedoouansied

ade

Reaes corporais

Crnicas

Sistema neuro-hormonal

Expresses faciais



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maior ou menor ansiedade ao longo de suavida (Cattell e Scheier, 1961). Nesse senti-

do, a ansiedade-trao pode, em certas con-dies, estar associada a um grupo de trstranstornos da personalidade, conhecidoscomo transtorno da personalidade esquiva,obsessivo-compulsiva e dependente.

Vrios estudos clnicos e experimen-tais, empregando seres humanos e modelosanimais, com as mais diferentes metodo-logias e tcnicas de pesquisa, vmdesven-dando de maneira cada vez mais clara osmecanismos neurais subjacentes ao medoe ansiedade. Antes de discutir esses me-

canismos, importante apresentar, mesmoque de forma breve, alguns eventos hist-ricos que resultaram na concepo atual arespeito da neurobiologia dos transtornosde ansiedade.

O CONCEITO DE CIRCUITARIANEURAL SUBJACENTE S EMOES

Uma das principais controvrsias da neu-

ropsicologia diz respeito questo estru-tura x funo. Teorias localizacionistaspartem do princpio de que o crebro seriaum rgo extremamente especializado. Deacordo com essa perspectiva, estruturasneurais muito bem definidas (ou seja, reasdeterminadas do crebro) seriam respons-

veis por funes mentais especficas. Teoriasholistas ou antilocalizacionistas, por outrolado, negam tal possibilidade ao propor queas diversas funes mentais derivam de umfuncionamento integrado e totalizado do

crebro. A viso mais atual sobre esse deba-te cria uma nova perspectiva. Ela parte doprincpio de que funes mentais no estoassociadas a estruturas especficas, mas sim forma como diferentes estruturas estabe-lecem relaes entre si, formando circuitosneurais relativamente bem definidos.

James Papez (1937) foi um dos pri-meiros pesquisadores a propor a ideia deque processos emocionais no estariam as-sociados a determinadas estruturas neurais,mas sim a um conjunto de estruturas reci-

procamente relacionadas. Nesse circuito,conhecido hoje como circuito de Papez,

informaes sensoriais chegam at os ncle-os anteriores do tlamo. O tlamo se projetapara o giro do cngulo, que mantm cone-xes com o hipocampo, o qual, por sua vez,se projeta para o corpo mamilar, via frnix,e o circuito se fecha por meio de projeespara os ncleos anteriores do tlamo atra-

vs do trato mamilo-talmico.Paul MacLean (1949) observou que,

alm das descritas por Papez, outras es-truturas como, por exemplo, o complexoamigdaloide e a rea septal no apenas

estavam envolvidas com a expresso dediferentes emoes, mas tambm se inter--relacionavam e mantinham projees re-cprocas com o circuito de Papez. MacLeandeu a esse novo conjunto de estruturas in-terconectadas e relacionadas com a origemde diferentes emoes o nome de sistemalmbico.

Wallace Nauta (1958) destacou que,no nvel do tronco enceflico, um grupo deoutras estruturas, como a substncia cinzen-ta periaquedutal, o locus cruleus, a rea

tegmental ventral, o ncleo tegmental dor-sal, os ncleos da rafe, a formao reticulare o ncleo dorsal de Gudden, no s mostra-

va relaes entre si, mas tambm mantinhaconexes com o j referido sistema lmbico.Nauta chamou esse outro conjunto de estru-turas de rea lmbica mesenceflica. Almdessas estruturas localizadas no tronco en-ceflico, certas regies corticais, em especialo crtex pr-frontal, tambm tm sido inclu-das no sistema lmbico, graas sua capa-cidade de modular estados emocionais por

meio de processos cognitivos. Dessa forma,o conceito de sistema lmbico foi ampliadopara abranger estruturas mais caudais dosistema nervoso central (associadas a com-portamentos de defesa mais primitivos),bem como estruturas mais rostrais (relacio-nadas com funes cognitivas).

Entretanto, a ideia de um nico cir-cuito neural composto por vrias estruturasrelacionadas com diferentes emoes vemsendo substituda por outra perspectiva, quepressupe a existncia de um conjunto mais



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restrito de estruturas neurais relacionadocom padres emocionais mais especficos.

exatamente nesse contexto que vm sendodescobertos os circuitos neurais envolvidoscom medo e ansiedade.

CIRCUITOS NEURAIS DOMEDO E DA ANSIEDADE

Graas a seu aspecto evolutivo, o crebrohumano apresenta vrios circuitos neuraisrelacionados com a deteco de estmulosde perigo, bem como com a expresso de

reaes de defesa frente a esses estmulos.Circuitos neurais filogeneticamente maisantigos produzem reaes de defesa maisintensas, em comparao com circuitos queenvolvem estruturas filogeneticamente maisrecentes. No primeiro caso esto estrutu-ras localizadas no tronco enceflico, comoa coluna dorsolateral da matria cinzentaperiaquedutal (MCDP), o locus cruleus(principal produtor de noradrenalina) e osncleos da rafe (principais produtores de se-rotonina). Entre essas estruturas, destaca-se

a MCPD. Ela est relacionada com respostasprimitivas, mas altamente eficazes, contraestmulos de perigo real. Projees que des-cem da MCPD atingem a medula espinhale acionam um conjunto de reaes compor-tamentais, como correr e pular, geralmenteprecedidas por uma resposta de imobilidadedenominada congelamento.

Vrias evidncias indicam que a origemdo ataque de pnico pode estar relacionada ativao patolgica de circuitos neuraisenvolvendo a MCPD, produzindo uma esp-

cie de alarme falso, no sentido de que noexiste um estmulo externo responsvel pelaorigem da reao de defesa. Em consonnciacom essa possibilidade, a estimulao eltri-ca da MCPD produz, em humanos, efeitosmuito parecidos com os sintomas presentesem um ataque de pnico, como medo inten-so ou terror, sentimento de morte iminente,acompanhado por taquicardia, hiperventila-o, asfixia, hipertenso arterial, dores nopeito, tontura e nusea (Nashold, Wilson eSlaughter, 1969).

As reaes fisiolgicas presentes du-rante um ataque de pnico esto relaciona-

das com projees ascendentes que a MCPDenvia para regies do hipotlamo. Vriasevidncias indicam que, durante um ataquede pnico, so acionadas apenas reaes au-tonmicas mediadas pelo sistema nervososimptico (Graeff e Zangrossi, 2010).

Da MCPD partem tambm proje-es ascendentes que atingem o complexoamigdaloide, epicentro da circuitaria neu-ral responsvel pela modulao de reaespresentes no medo e na ansiedade. O com-plexo amigdaloide est localizado no lobo

temporal de ambos os hemisfrios cerebraise pode ser subdividido em pelo menos dozesub-regies ou ncleos, cada um deles re-lacionado com processos de natureza emo-cional especficos. Dois desses ncleos soparticularmente importantes. O ncleo late-ral representa a via de entrada, sendo res-ponsvel pelo processamento de estmulosdo meio externo, enquanto o ncleo centralrepresenta a via de sada, sendo responsvelpela ativao de reaes motoras e fisiolgi-cas frente a situaes de perigo.

A ocorrncia de vrios ataques depnico pode levar ao desenvolvimento dotranstorno de pnico, cuja principal carac-terstica, alm da presena de ataques depnico, a apreenso e preocupao per-sistente quanto possibilidade de ter novosataques de pnico. Projees da MCPD parao ncleo lateral da amgdala participam des-se mecanismo de ansiedade antecipatria.Mais ainda, o transtorno de pnico pode serseguido ou no de agorafobia, medo intensode estar em locais pblicos (do grego, gora,

praa ou local pblico). Nesse caso, o pa-ciente evita sair de casa em razo do medode ter um novo ataque na ausncia de al-gum conhecido, afastando-se assim da vidasocial e profissional. Essa associao da ago-rafobia com o transtorno de pnico muitoprovavelmente est relacionada com o fatode que o complexo amigdaloide participa deprocessos de aprendizagem do tipo associa-tiva com estmulos ambientais presentes an-tes da ocorrncia de um estmulo aversivo.Essa aprendizagem ocorre graas conver-



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gncia de estmulos neutros e aversivos quechegam at o ncleo lateral da amgdala.

O fato de o complexo amigdaloide seruma estrutura importante do circuito neuralrelacionado com ansiedade antecipatriaindica que essa estrutura participa de v-rios outros transtornos de ansiedade, comoo transtorno de ansiedade generalizada, otranstorno do estresse ps-traumtico e asmais diferentes formas de fobias. Uma maiorsensibilidade do ncleo lateral da amgdalapode tornar a pessoa mais reativa a estmu-los ambientais, reagindo de forma defensivaa situaes que outras pessoas simplesmen-

te ignoram. Nesse caso, o ncleo central daamgdala, sem apresentar qualquer tipo decomprometimento em seu funcionamento, continuamente acionado por estmulossem qualquer propriedade aversiva. Por ou-tro lado, o ncleo lateral da amgdala podeestar funcionando de maneira adequada,mas o ncleo central da amgdala, na au-sncia de qualquer situao de perigo, apre-senta uma atividade exageradamente alta.Portanto, o planejamento de intervenespsicoteraputicas que visem o tratamento

dessas patologias deve ser distinto, uma vezque, no primeiro caso, o paciente apresentauma hipersensibilidade ao mundo externo,enquanto, no segundo caso, o paciente al-tamente reativo, embora tenha conscinciade que essas reaes no esto associadasa qualquer estmulo de perigo do meio ex-terno.

Projees neurais do ncleo central daamgdala para a matria cinzenta periaque-dutal ventral do origem a reaes compor-tamentais relacionadas com a reduo da

atividade motora. Projees do ncleo cen-tral da amgdala para o ncleo motor facialcontrolam determinadas expresses faciais.O ncleo central da amgdala envia tam-bm projees descendentes para diferen-tes regies hipotalmicas, produzindo umasrie de respostas fisiolgicas. Essas reaespodem ser divididas em duas grandes vias:uma de natureza rpida, relacionada como sistema nervoso autnomo; a outra, maislenta, relacionada com o sistema hormonal.Embora o hipotlamo participe tanto das

reaes autonmicas quanto das hormonais,esses controles so operados por regies

distintas dessa estrutura neural. Como ve-remos em seguida, neurnios que formamo hipotlamo lateral regulam a atividadedo sistema nervoso simptico, enquanto ohipotlamo paraventricular responsvelpelas reaes hormonais.

A REGULAO DAS RESPOSTASFISIOLGICAS PELA REGIOHIPOTALMICA

No incio do sculo XX, John NewportLangley (1905), sugeriu uma diviso dosistema nervoso autnomo em simpticoe parassimptico. Alguns anos mais tarde,Walter Cannon (1915) descobriu que situ-aes de perigo so capazes de ativar o sis-tema nervoso simptico, por meio de umareao que ficou conhecida como reao dealarme. Sabe-se hoje que o ncleo centralda amgdala projeta-se para o hipotlamolateral, e este, por sua vez, envia projees

at a coluna lateral da medula espinhal,produzindo uma intensa ativao fisiolgi-ca, principalmente dos sistemas respiratrioe cardiovascular. Fibras nervosas enviaminformaes para praticamente todos os r-gos e glndulas localizadas em nosso cor-po. A ativao do sistema nervoso simpticoproduz, por exemplo, acelerao dos bati-mentos do corao e aumento da pressoarterial. Provoca ainda a dilatao da pu-pila. No pulmo, determina a dilatao dosbrnquios. No fgado, induz um aumento na

liberao de glicose.A regulao dessa atividade auton-mica se d por meio de um sistema de re-troalimentao negativa. O ncleo do tratosolitrio a primeira estao, no sistemanervoso central, a receber informaes re-lacionadas com a atividade fisiolgica domeio interno. A partir da, o ncleo do tratosolitrio projeta-se para o hipotlamo dorso--medial (estrutura relacionada com a ativi-dade parassimptica do sistema nervosoautnomo), e este, por sua vez, envia pro-



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jees intra-hipotalmicas inibitrias para ohipotlamo lateral, produzindo assim uma

reduo dessa atividade.Alm do sistema nervoso autnomo, o

sistema hormonal tambm participa da regu-lao da atividade fisiolgica em resposta asituaes de perigo. Trabalhos pioneiros re-alizados por Hans Selye (1935)1mostraramde forma clara que o hipotlamo exerce con-trole sobre essas reaes hormonais. Sabe--se hoje, alm disso, que o ncleo central daamgdala tambm envia projees para o hi-potlamo paraventricular que, por sua vez,envia outras hipfise, glndula situada na

base do crebro. A hipfise reage liberandona corrente sangunea o hormnio adreno-corticotrfico (adrenal corticotrophic hormo-ne ACTH), que chega at a poro corticalda glndula suprarrenal. Ali, o ACTH pro-move a liberao no sangue de cortisol (se-res humanos) ou corticosterona (roedores).Esse sistema chamado, por razes bvias,de eixo hipotalmico-hipofisrio-adrenal.

Com o trmino da situao de perigo,os nveis dos hormnios no sangue tendema voltar aos patamares bsicos. Essa regula-

o tambm ocorre por meio de um sistemade retroalimentao negativa. Quando o hi-pocampo detecta a presena de altos nveisde glicocorticoides e outros hormnios es-teroides no sangue, envia sinais inibitriospara o hipotlamo paraventricular. Comisso, a hipfise tende a restringir a liberaode ACTH e assim reduzir a atividade dessesistema.

O contato contnuo e incontrolvelcom estmulos de perigo pode causar umdesequilbrio no funcionamento do hipo-

campo, levando a uma falha nesse sistemade retroalimentao negativa da atividadehormonal. Nesse caso, embora j no exis-ta mais uma situao de perigo, as reaeshormonais em cascata no cessam. comose o sujeito estivesse constantemente se pre-parando para situaes de perigo. Esse qua-dro caracteriza o aspecto crnico de vriostranstornos de ansiedade, agravando uma

srie de doenas (as chamadas doenaspsicossomticas), como lceras gstricas,

transtornos alimentares que geram certasformas de diabetes, psorases, hipertensoarterial e distrbios cardacos.

O ASPECTO SUBJETIVODO MEDO E DA ANSIEDADE

Alm de participar da regulao de reaeshormonais, o hipocampo tambm est en-

volvido com sistemas neurais que partici-

pam da formao das memrias que chegamat a conscincia (memrias explcitas). Ohipocampo, ao processar as reaes hor-monais, pode ativar sistemas de memriaexplcita com situaes de perigo, por meiode projees at reas corticais superiores,como o crtex pr-frontal. Esses processosmnemnicos de longa durao podem pro-duzir preocupaes crnicas, persistentes eexcessivas, sintomas que caracterizam v-rios transtornos de ansiedade, como, porexemplo, o transtorno de ansiedade gene-

ralizada.Reaes fisiolgicas agudas, mediadaspelo sistema nervoso simptico, obedecemtambm mesma sequncia de eventos neu-rais. Depois que o ncleo hipotalmico late-ral dispara essas reaes, o ncleo do tratosolitrio as processa. Esse ncleo projeta-separa o crtex insular, que por sua vez en-

via projees para o giro cingulado ante-rior, onde se do a conscincia dessas rea-es e a experincia subjetiva de perigo. Oprocessamento consciente dessas respostas

fisiolgicas de grande intensidade e no re-lacionadas a um estmulo externo de perigo fundamental para o desenvolvimento dotranstorno de pnico.

interessante observar que, de acordocom essa circuitaria neural, o aspecto subje-tivo associado conscincia do medo e daansiedade consequncia, e no causa, dealteraes fisiolgicas do nosso corpo. Essaconcepo acerca da conscincia de umaemoo est em consonncia com uma an-tiga teoria proposta, de forma independen-1Ver captulo 39 deste livro.



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te, por William James (1884) e Carl Lange(1985). Atualmente, essa teoria vem sendo

revitalizada por Antnio Damsio (1986)sob o nome de teoria do marcador somti-co. De acordo com Damsio, a conscinciade uma emoo (denominada sentimen-to) seria funo do processamento dessasreaes corporais associadas a processos dememria explcita que so mediados pelohipocampo e suas projees corticais.

A participao do hipocampo naevocao explcita de um evento aversivodiferencia-se da funo do complexo amig-daloide, que leva a uma evocao desses

eventos de forma independente de qualquerprocesso consciente (memria implcita).Uma dupla dissociao desses dois proces-sos mnemnicos foi demonstrada por umestudo realizado por Damsio e colabora-dores (Bechara, Tranel, Damsio, Adolphs,Rockland e Damsio, 1995). Nesse estudo,foram empregadas duas medidas para ava-liar a aquisio de um condicionamentoclssico de medo. A evocao consciente daassociao entre um estmulo condiciona-do (EC, um estmulo visual) e um estmu-

lo incondicionado (EI, um rudo forte) foiutilizada como uma medida da memriaexplcita. A mudana da resistncia da pelena presena do EC foi utilizada como umamedida da memria implcita.

Os resultados indicaram que ossujeitos-controle adquiriram ambas as res-postas. Pacientes que sofriam de amnsiaantergrada (incapacidade de criar novasmemrias), devido a leses bilaterais no hi-pocampo, apresentaram uma alterao nacondutncia eltrica da pele em resposta

ao EC, mas no recordavam os episdios daaprendizagem associativa, ou seja, no eramcapazes de relatar a associao entre o EC eo EI. Em contraste, pacientes que sofriam deuma doena rara, conhecida como Urbach--Wiethe, que envolve uma leso bilateral nocomplexo amigdaloide e se caracteriza pelacompleta ausncia de medo, foram capazesde lembrar conscientemente a relao en-tre EC-EI, mas no apresentaram qualquermodificao na condutncia eltrica dapele quando expostas ao EC. Finalmente, os

pacientes com leses tanto no hipocampoquanto na amgdala apresentaram prejuzos

em ambas as medidas: de memria expl-cita e de memria implcita. Esses resulta-dos ilustram de forma elegante que tantoo sistema hipocampal quanto o complexoamigdaloide participam da aprendizagemaversiva. Entretanto, apenas o hipocampoest associado evocao consciente doseventos aversivos envolvidos nessa forma deaprendizagem.

Estudos realizados por Joseph LeDoux(ver, por exemplo, LeDoux, 2000) indicaramtambm a existncia de um circuito depen-

dente e outro independente de processosconscientes durante o processamento e a ex-presso de comportamentos e reaes fisio-lgicas de defesa a uma situao de perigo.Informaes sensoriais do mundo externochegam at o tlamo que, por sua vez, enviaprojees para o ncleo lateral da amgdala.Essa uma via rpida, na qual ocorre umaleitura rpida e tosca, mas conservadora,em relao possvel presena de perigo,desencadeando, por intermdio do ncleocentral da amgdala, um conjunto de rea-

es comportamentais e fisiolgicas, comoj discutido anteriormente. Do tlamo par-tem tambm projees para os crtices sen-soriais primrios, uma via bem mais lenta,que permite uma anlise consciente e maisrefinada dos estmulos do meio externo. Emseguida, essas regies corticais repassam es-sas informaes para o complexo amigdaloi-de e, se a anlise mais detalhada indicar queno existe perigo, as reaes comportamen-tais e fisiolgicas orquestradas pelo comple-xo amigdaloide so interrompidas.

RELAES ENTRE CIRCUITOSCORTICAIS E SUBCORTICAIS:ETIOLOGIA E TRATAMENTO DOSTRANSTORNOS DE ANSIEDADE

O equilbrio entre esses dois circuitos umcapaz de acionar respostas de defesa de for-ma rpida na ausncia de uma clara repre-sentao do mundo externo e outro mais



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lento, mas com uma avaliao conscientee mais refinada desses estmulos repre-

senta o aspecto funcional ou adaptativodesses sistemas, adquiridos ao longo de umprocesso de seleo natural. Falhas nessessistemas esto associadas a quadros pato-lgicos. Como j discutido anteriormente,prejuzos no funcionamento do complexoamigdaloide, envolvido na via rpida dessacircuitaria neural, podem produzir quadrosde ansiedade antecipatria, disparando rea-es comportamentais e fisiolgicas diantede estmulos que no justificam tais reaesou mesmo na ausncia de um estmulo de

perigo.Alm de falhas no complexo amigda-loide, transtornos de ansiedade podem tam-bm estar relacionados a um prejuzo nofuncionamento de estruturas corticais quecompem a circuitaria neural responsvelpelo processamento consciente de uma pos-svel situao de perigo, bem como formacomo essas estruturas corticais se relacio-nam com reas subcorticais que processamestmulos de perigo e respondem de formamais rpida a estes. Estudos que emprega-

ram tcnicas de neuroimagem indicaram,por exemplo, que pacientes com preocupa-es excessivas e constantes ou obsesses(pensamentos persistentes e repetitivosque provocam ansiedade), diagnosticadosrespectivamente com transtorno de ansie-dade generalizada e transtorno obsessivo--compulsivo, apresentaram uma ativaoexcessivamente alta no crtex pr-frontal(Berkowit et al., 2007). possvel que ahiperatividade do crtex pr-frontal nessesdois transtornos de ansiedade seja conse-

quncia de um comprometimento de regi-es hipocampais envolvidas em sistemas deretroalimentao negativa de reaes hor-monais a estmulos de perigo, assim comona evocao de memrias explcitas de na-tureza aversiva.

Mais ainda: o crtex pr-frontal, emseres humanos, est associado a uma fan-tstica capacidade reflexiva e de antecipareventos futuros. Em consequncia, uma ati-

vidade exageradamente alta nessa rea podeproduzir reaes de ansiedade associadas a

preocupaes excessivas e injustificadas deeventuais situaes de perigo futuro, prin-

cipal sintoma do transtorno de ansiedadegeneralizada.

Por outro lado, pacientes que apresen-tam intensos sentimentos de medo e pnico,como, por exemplo, no transtorno de pni-co, na fobia social ou no transtorno do es-tresse ps-traumtico, apresentam tambmuma baixa atividade no crtex pr-frontal,causando com isso uma falta de inibiodo complexo amigdaloide (Berkowit et al.,2007). De fato, pacientes diagnosticadoscom transtorno de pnico e submetidos

terapia cognitivo-comportamental (TCC)apresentaram uma alta associao entrea melhora clnica e um aumento bilateralda atividade do crtex pr-frontal medial(Sakai et al., 2006).

A participao de estruturas corticaisno tratamento, com tcnicas psicoteraputi-cas, de alguns transtornos de ansiedade foitambm investigada em modelos animais.Em um desses estudos, Morgan e LeDoux(1995) demonstraram que ratos necessita-

vam do complexo amigdaloide, mas no de

regies corticais, para adquirir uma reaode medo a um estmulo sonoro previamenteassociado a um choque eltrico. Entretanto,estruturas corticais, especialmente aquelaslocalizadas na rea pr-frontal, foram fun-damentais para que essa reao de medo aum som pudesse ser gradativamente extintapor meio da apresentao do estmulo so-noro na ausncia do choque eltrico. Essesresultados permitem inferir que tcnicas deextino utilizadas no tratamento de cer-tos transtornos de ansiedade no alteram o

funcionamento de estruturas responsveispela origem da disfuno. Tais modificaesocorreriam graas ao fortalecimento de ou-tras estruturas responsveis pela inibio dadisfuno. Nesse caso, pode-se imaginar queum determinado transtorno de ansiedadepode ficar latente, mesmo aps a remissode seus sintomas, o que significa que podereaparecer quando esses sistemas corticaisinibitrios perderem fora por exemplo,nos momentos em que o paciente enfrentarnovas situaes de estresse.



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A participao de estruturas corticaisno processo psicoteraputico dos transtor-

nos de ansiedade merece ateno especialgraas ao grande desenvolvimento dessas re-gies cerebrais em seres humanos. Projeesque descem das reas corticais para estrutu-ras subcorticais certamente possibilitam quereaes emocionais disfuncionais sejam ini-bidas por processos cognitivos. Dessa forma,reaes fisiolgicas podem ser moduladaspor processos cognitivos por meio de cone-xes diretas entre a poro ventro-medial docrtex pr-frontal com o hipotlamo, tantolateral quanto paraventricular. Finalmente,

projees entre a regio medial do crtexpr-frontal e a MCPD indicam tambm quesistemas cognitivos podem exercer controleinibitrio sobre reaes intensas de defesano adequadas, como aquelas observadasdurante um ataque de pnico.

Deve-se notar que outros estudos comseres humanos, tambm com a utilizao detcnicas de neuroimagem, demonstraramque a psicoterapia pode aliviar sintomas deansiedade, atuando diretamente em estru-turas subcorticais associadas circuitaria do

medo e da ansiedade. Pacientes diagnosti-cados com fobia social, por exemplo, apre-sentaram melhora clnica, bem como redu-o da atividade do complexo amigdaloide,aps o tratamento com TCC (Furmark et al.,2002).

Embora existam poucos estudos dessanatureza, possvel que as alteraes cere-brais produzidas pela psicoterapia estejamdistribudas em diversas estruturas inte-grantes desses circuitos neurais. Estudo quecontou com a colaborao de pesquisadores

brasileiros e americanos (Peres et al., 2007)confirmou tal possibilidade. Nesse estudo,tcnicas cognitivo-comportamentais relacio-nadas com exposio e reestruturao cog-nitiva levaram reduo de sintomas empacientes diagnosticados com transtornosdo estresse ps-traumtico, assim como aoaumento da atividade do crtex pr-frontal,em paralelo com a reduo da atividade docomplexo amigdaloide. Curiosamente, essasalteraes no funcionamento de estruturascerebrais produzidas pela interveno psi-

coteraputica foram observadas exclusiva-mente no hemisfrio esquerdo.

Outro aspecto importante a respeitodos mecanismos neurais subjacentes in-terveno teraputica nos transtornos deansiedade a demonstrao de que a psi-coterapia pode produzir alteraes no fun-cionamento cerebral, da mesma forma quetratamentos farmacolgicos. Por exemplo,tanto o citalopram (um inibidor seletivo darecaptao da serotonina) quanto a TCC le-

varam a uma melhora clnica em pacientesdiagnosticados com fobia social, e ambostambm reduziram a atividade de vrias es-

truturas cerebrais que integram os circuitosneurais do medo e da ansiedade, como amatria cinzenta periaquedutal, o complexoamigdaloide, o hipocampo e estruturas ad-

jacentes (Furmark et al., 2002). No estudoj clssico realizado por Lewis Baxter e cola-boradores (1992), observou-se que a fluoxe-tina (um inibidor seletivo da recaptao daserotonina), assim como a TCC, aliviaramos sintomas compulsivos (comportamentosrepetitivos e intencionais, geralmente re-alizados em resposta a uma obsesso) em

pacientes diagnosticados com transtornoobsessivo-compulsivo, e ambos tambmproduziram uma reduo da atividade doncleo caudado.

Independentemente da discusso acer-ca das possveis estruturas neurais sensveisa tratamentos farmacolgicos ou psicolgi-cos, sabe-se que esses efeitos teraputicosso mediados por sistemas de neurotrans-misso. A seguir, so apresentados os meca-nismos de ao de alguns desses tratamen-tos farmacolgicos.

SISTEMAS DENEUROTRANSMISSOE INTERVENESPSICOFARMACOLGICAS

Neurotransmissores so agentes qumicospresentes no processo de comunicao si-nptica. Eles permitem que estruturas cere-brais possam estabelecer conexes entre si,



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formando circuitos neurais. A comunicaosinptica um processo extremamente di-

nmico, que possibilita ao sistema nervosocentral expressar suas funes de formaplstica. Aprendizagem e memria so ca-ractersticas intrnsecas do sistema nervo-so, de tal forma que procedimentos rela-cionados com intervenes teraputicas dequalquer natureza na rea da sade mentalenvolvem necessariamente processos de co-municao neural.

SISTEMAS GABARGICOSDrogas ansiolticas representam a interven-o psicofarmacolgica mais empregadapara lidar com os sintomas da ansiedade.Os primeiros agentes ansiolticos utilizadosno controle da ansiedade foram os barbit-ricos, como fenobarbital (Gardenal, usadono tratamento da epilepsia), amobarbital(Amytal), pentobarbital (Nembutal) esecobarbital (Seconal, Tuinal), que noincio do sculo XX comearam a ser em-

pregados no controle da ansiedade. Entreos efeitos colaterais produzidos por essassubstncias esto sonolncia e sedao. Emaltas doses, elas podem provocar intoxica-es graves e levar morte, em razo da de-presso de certos centros nervosos. Devidoaos seus efeitos sedativos, os barbitricostambm so chamados de hipnticos.

Os efeitos colaterais produzidos pelosbarbitricos motivaram a busca de novose mais eficazes ansiolticos. No incio dosanos 1960, foram introduzidos no mercado

os benzodiazepnicos, como clordizepxido(Psicosedim; Tensil; Librium), diaze-pam (Valium; Diempax; Calmocineto),bromazepam (Lexotan; Somalium; Ner-

vium), clobazam (Frisium; Urbanil),clonazepam (Rivotril), estazolam (Noc-tal), flunitrazepam (Fluserin), fluraze-pam (Dalmadorm), lorazepam (Lorium;Calmogenol) ou nitrazepam (Morgadon;Sonebon; Sonotrat), cuja grande efic-cia, aliada baixa toxicidade e menor ca-pacidade de produzir dependncia, fizeram

com que esses compostos fossem adotadoscomo as drogas de escolha para o tratamen-

to dos sintomas presentes no transtorno deansiedade generalizada.

A ao farmacolgica dos barbitricose benzodiazepnicos envolve um complexomolecular que contm o receptor do cidogama-aminobutrico (GABA) acoplado a umcanal de cloro. O GABA o principal neu-rotransmissor inibitrio do sistema nervosocentral. A liberao do GABA ativa vrios ti-pos de receptores, sendo os mais conhecidosGABAA, GABABe GABAC(Bormann, 2000).Entre esses receptores, o mais importante

para o controle da ansiedade o GABAA,o qual, quando ativado pelo GABA, induza abertura dos canais de cloro, levando auma hiperpolarizao da membrana ps--sinptica.

Os receptores GABAAtm tambm s-tios ligantes para outras substncias, comobarbitricos, benzodiazepnicos e lcool,potencializando assim a resposta do GABA.Esses receptores esto distribudos de formaextensa por todo o sistema nervoso central,exercendo assim influncia em vrios cir-

cuitos neurais. Estudos utilizando diversastcnicas de neuroimagem indicaram quereceptores GABArgicos em algumas regiesdo encfalo, incluindo o crtex pr-frontal,o complexo amigdaloide e o hipocampo, es-to intimamente relacionados com os trans-tornos de ansiedade (Zezula et al., 1988). Aao ansioltica dos benzodiazepnicos nes-sas regies ocorre quando, ao se acoplarem aseu stio ligante, permitem que o GABA tenhasua ao amplificada. O aumento da ativida-de GABArgica produz uma hiperpolarizao

na membrana neural, dificultando assim aativao desses neurnios.

SISTEMAS SEROTONRGICOS

Recentemente, drogas relacionadas coma neurotransmisso da serotonina, ou5-hidroxitriptamina (5-HT), tambm tmsido utilizadas no tratamento de sintomasda ansiedade. Embora alteraes em sis-



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temas serotonrgicos estejam claramenteenvolvidas em transtornos de ansiedade,

o papel exato desse neurotransmissor naetiologia desses transtornos permanece ain-da bastante controverso. A intricada formacom que a 5-HT participa de sistemas res-ponsveis por aspectos saudveis e patol-gicos relacionados com reaes de defesadeve-se complexidade de seus receptores.J foram descritos sete tipos de receptorespara a 5-HT, incluindo os receptores 5-HT1,5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6e 5-HT7.O receptor 5-HT1, por sua vez, apresen-ta cinco subtipos: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D,

5-HT1E e 5-HT1F. O subtipo originalmenteapontado como 5-HT1Cpassou a fazer parteda famlia 5-HT2de receptores, que inclui5-HT2A, 5-HT2Be 5-HT2C. Finalmente, o re-ceptor 5-HT5tambm apresenta dois subti-pos, 5-HT5Ae 5-HT5B(Zifa e Fillion, 1992).Entre esses receptores, o 5-HT1, o 5-HT2eo 5-HT3so os que esto mais diretamenteenvolvidos com processos de ansiedade.

Os receptores 5-HT1Aso aqueles queapresentam uma maior distribuio pelosistema nervoso central e podem apresentar

uma atuao pr ou ps-sinptica. Os recep-tores que atuam a nvel pr-sinpticos (tam-bm chamados de autorreceptores somato-dendriticos, pelo fato de estarem localizadosno corpo celular ou nos dendritos do neur-nio) situam-se nos ncleos da rafe, enquan-to os ps-sinpticos esto principalmenteno hipocampo e no complexo amigdaloide(Hoyer, Hannon e Martin, 2002). Diversosestudos com modelos animais parecem in-dicar que a ativao dos autorreceptores5HT1Anos ncleos da rafe alivia a ansieda-

de, enquanto sua ativao nos receptoresps-sinpticos localizados no hipocampo eno complexo amigdaloide aumenta o estadode ansiedade (De Vry, 1995).

A buspirona (Ansienon; Ansitec;Brozepax; Buspanil; Buspar) foi o pri-meiro ansioltico seletivo de ao serotonr-gica a ser empregado na clnica psiquitri-ca. Atua como um agonista para receptores5-HT1Aem nvel pr-sinptico, nos ncleosda rafe. A ativao desses autorreceptorespr-sinpticos diminui a quantidade de

5-HT em nvel ps-sinptico. Dessa forma,o efeito teraputico da buspirona no trata-

mento do transtorno da ansiedade generali-zada pode estar relacionado com a reduoda atividade serotonrgica no hipocampo eno complexo amigdaloide.

Um aspecto paradoxal do empregode agentes serotonrgicos nos tratamentosde ansiedade est relacionado ao uso des-sas substncias no transtorno de pnico.Sabe-se que agentes ansiolticos utilizadosno tratamento do transtorno de ansiedadegeneralizada no produzem qualquer efeitoteraputico se administrados quando ocor-

rem ataques de pnico. Na verdade, benzo-diazepnicos com alta potncia, como, porexemplo, alprazolam (Xanax) e clonaze-pam (Rivotril), quando utilizados em al-tas doses, podem ser extremamente teispara lidar com reaes intensas de ansie-dade presentes durante o ataque de pni-co. Entretanto, altas doses desses agentespodem produzir efeitos indesejveis, comosonolncia, ataxia e prejuzo da memria.

O emprego de agentes serotonrgicosno tratamento do transtorno de pnico teve

incio com os trabalhos pioneiros de DonaldKlein, que, no incio da dcada de 1960, de-monstrou uma melhora clnica em pacientesdiagnosticados com transtorno de pnicoaps um longo tratamento (3 a 4 semanas)com imipramina (Tofranil), um antide-pressivo tricclico inibidor da recaptao denoradrenalina e serotonina (Klein e Fink,1962). Graas a esses estudos, antidepressi-

vos tricclicos como, por exemplo, amitriptili-na (Tryptanol; Limbitro), clomipramina(Anafranil) ou nortriptilina (Pamelor)

passaram a representar a medicao de es-colha para o tratamento do transtorno depnico. Posteriormente, verificou-se tam-bm que os inibidores antidepressivos maisantigos, capazes de inibir a monoaminoxi-dase, como fenelzina (Nardil), nialamida(Niamid), tranilcipromina (Stelapar)e isocarboxazida (Marplon), tambmeram eficazes no tratamento do transtor-no de pnico. Atualmente, drogas antide-pressivas relacionadas com a inibio se-letiva da recaptao da serotonina (ISRS),



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como, por exemplo, fluoxetina (Prozac;Eufor; Deplax; Daforin), citalopram

(Cipramil, Parmil, Procimax), paroxe-tina (Aropax) e sertalina (Zoloft), tmsido empregadas no tratamento do transtor-no de pnico. Os ISRSs tm em comum acapacidade de inibir a protena responsvelpelo transporte da serotonina de volta aoneurnio pr-sinptico, aumentando assima atividade desse neurotransmissor na fen-da sinptica.

Deve-se notar que o emprego dosISRSs no tratamento do transtorno de p-nico paradoxalmente aumenta os sintomas

de ansiedade. Esse paradoxo tem sido es-clarecido por uma teoria desenvolvida pelopsiquiatra ingls William Deakin e pelo neu-rocientista brasileiro Frederico Graeff. Deacordo com essa teoria (Deakin e Graeff,1991), o transtorno de ansiedade genera-lizada est associado grande ativao de5-HT no complexo amigdaloide, enquantoa ocorrncia de ataques de pnico rela-cionada reduo desse neurotransmissorna MCPD. Portanto, agonistas serotonrgi-cos, como, por exemplo, os ISRSs, tm a

capacidade de reduzir a ocorrncia de p-nico, graas ao que exercem na MCPD.Entretanto, esses mesmos agentes qumicospodem induzir sintomas de ansiedade, gra-as ao aumento da atividade serotonrgicano complexo amigdaloide.

interessante notar que a soluodesse paradoxo serotonrgico pressupeque ansiedade e ataques de pnico so sin-tomas qualitativamente distintos. A ansie-dade, presente no transtorno de ansiedade,reflete uma disfuno que se manifesta de

forma moderada e persistente, em oposioao ataque de pnico, que se expressa de for-ma intensa e aguda e surge de modo com-pletamente inesperado. A dissociao entreansiedade e pnico pode tambm ser cons-tatada farmacologicamente, uma vez queos ataques de pnico, mas no as reaesde ansiedade, so resistentes ao tratamentocom benzodiazepnicos.

Outra diferena importante entre p-nico e ansiedade o modo como o eixo

hipotalmico-hipofisrio-adrenal se compor-ta nessas duas condies. Situaes capazes

de produzir uma experincia subjetiva deansiedade antecipatria, como aquelas pre-sentes no transtorno de ansiedade generali-zada, ativam o eixo hipotalmico-hipofisrio--adrenal. Por outro lado, ataques de pnicoinduzidos por agentes panicognicos, como,por exemplo, a injeo de lactato de sdioe a inalao de CO2, ou mesmo ataques depnico naturais, so incapazes de acionaresse eixo (Graeff e Zangrossi, 2010). Essesresultados indicam que diferentes transtor-nos de ansiedade, definidos exclusivamente

atravs de critrios clnicos, de fato refletemalteraes em diferentes mecanismos neu-robiolgicos, no s em relao circuitarianeural como tambm em relao a sistemasde neurotransmisso.

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Capítulo 5 de Bernard Rangé

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