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Ozonioterapia no tratamento de feridas

Ana Cristina de Carvalho Barreira

CAPÍTULO 70

O ozônio é uma molécula gasosa natural feita de três átomos de oxigênio.

A ideia de usar o ozônio na medicina foi desen-volvida vagarosamente durante o último século e seu uso foi estimulado devido às suas propriedades desin-fetantes e antibióticas.

Entre os agentes oxidantes, o ozônio é o terceiro mais forte, após o flúor e o persulfato, fato esse que explica sua alta reatividade.

Na estratosfera, a aproximadamente 22 km da superfície terrestre, há uma camada de ozônio que pode chegar à máxima concentração de 10 ppm, que equivale a 0,02 micrograma/mL. A manutenção dessa camada é muito importante, devido à sua capacidade de absorver a maior parte dos raios ultravioletas pelas suas bandas B e C. Quando há falha nessa absorção, podem ocorrer mutações, como alterações da idade da pele e carcinogênese, responsáveis pelo aumento progressivo de carcinomas e melanomas nos últimos tempos.

Em grandes cidades, o ozônio, misturado com outros componentes tóxicos e acrescido da ação solar e do oxigênio do ar, torna-se tóxico para os pulmões, em particular a mucosa pulmonar, os olhos, o nariz e a pele (Devlin et al., 1991; Aris et al., 1993; Broeckaert et al., 1999). Isso leva ao conceito errado que se tem de que o ozônio é um gás tóxico, mas no local certo e na dose certa ele possui uma ação medicamentosa muito boa.

O corpo humano, mediante a ativação de leucó-citos, pode produzir ozônio, que vai ser importante em situações normais e patológicas (Babior et al., 2003; Nieva e Wentworth, 2004).

Hoje, por consenso, o ozônio já é amplamente utilizado pela indústria e na desinfecção da água, mas o uso na medicina ainda é controverso, pois o hábito de críticas por profissionais que ainda não estudaram e não entenderam a utilidade do ozônio é bem evi-denciado.

O ozônio é instável e necessita ser gerado somen-te na hora que for usado, por isso o ozonioterapeuta deve possuir um gerador de ozônio seguro e com boa reprodutibilidade.

A concentração final do ozônio é inversamente proporcional ao fluxo de oxigênio, por isso, com altos fluxos de oxigênio, teremos baixa concentração e vice--versa.

Os critérios para calcular a dose de ozônio são os seguintes: volume total da mistura do gás composto de oxigênio e ozônio; concentração de ozônio, ex-pressa em microgramas por mL; pressão barométrica em mm Hg, se diferente do normal. Por questões de segurança, devemos evitar a pressão hiperbárica.

A dose total de ozônio é equivalente ao volu-me de gás em mL, multiplicado pela concen-tração de ozônio em mcg/mL.

A ozonioterapia não se baseia em um conceito homeopático, onde qualquer traço será ativado, mas sim em uma base farmacológica firme, a de que o ozônio significa e age como uma droga real, e como tal deve ser quantitativamente concisa (Bocci et al., 2005).

A ozonização da água bidestilada ou do azeite é realizada por borbulhamento da mistura gasosa,

722 SeçãO XXVI Terapias coadjuvantes

quer por cinco minutos ou até dois dias, respecti-vamente. A concentração de ozônio em água pura corresponde a 25% da concentração de ozônio uti-lizada, o que é mais que suficiente para uma boa desinfecção. Um grama de óleo pode ligar-se a 160 mg de ozônio (Miura et al., 2001). Enquanto a água ozonizada permanece eficaz por 1–2 dias, o óleo per-manece estável por 2 anos no refrigerador. Ambos atuam como desinfetantes potentes e melhoram a cicatrização, estimulam a proliferação celular, tor-nando-se ferramentas indispensáveis no tratamento da cicatrização de feridas crônicas. A água também apresenta uma excelente ação de debridamento des-sas feridas.

Então, o que acontece quando o sangue humano é exposto a doses terapêuticas da mistura de oxigênio com ozônio?

Ambos os gases se dissolvem na água do plas-ma, dependendo da sua solubilidade, da pressão parcial e da temperatura. Enquanto o oxigênio pron-tamente se equilibra, o ozônio não pode se equi-librar porque ele reage com biomoléculas (PUFA, antioxidantes) presentes no plasma. O rendimen-to da reação entre peróxido de hidrogênio (entre outras possibilidades, os ROS, espécies reativas de oxigênio) e produtos de peroxidação lipídica (LOP) leva a um súbito aumento da concentração de pe-róxido de hidrogênio, gerando um gradiente que acarreta sua rápida transferência para dentro das células, onde em poucos segundos serão ativados vários processos bioquímicos e simultaneamente sofrerá redução para água pelo eficiente sistema antioxidante intracelular (GSH, catalase, GSH-Px). Essa etapa crítica corresponde a um estresse oxidati-vo controlado, agudo e transitório, necessário para ativação biológica, sem toxicidade concomitante, provando que a dose de ozônio é compatível com a capacidade antioxidante do sangue (Mendiratta et al., 1998 a, b).

Enquanto as ROS são responsáveis pelos efeitos biológicos imediatos, os LOPs são importantes por seu efeito tardio, quando o sangue ozonizado retor-na para a circulação por reinfusão. Os LOPs podem chegar a qualquer órgão após se ligarem ao receptor, suscitando a adaptação para repetidos estresses oxi-dativos agudos. Os LOPs ativarão a regulação das en-zimas antioxidantes e, provavelmente, a liberação de célula-tronco (Bocci et al., 1993 a, b; 1998 a, b) (Fi-gura 70-1).

Figura 70-1 Sangue ozonizado e a interação da geração de LOP com diversos órgãos. (Do livro Ozônio, Uma Nova Droga Médica, Ed. Springer, 2005, Bocci V.)

Figura 70-2 Efeitos do ozônio mediante suas reações com moléculas mediadoras. A. Em locais específicos do organismo. B. Por meio de seus subprodutos. (De Bocci, 2006.)

Coração

Pulmões

Malt

Ba

Rins

Pele

Fígado

TGI

Músculo

Ossos

SNC

Glândulas

Sangueozonizado

CompartimentoSANGUÍNEO

LOP

Urina Bile

ENDOTÉLIO: LIBERAÇÃO DE SUPERERITRÓCITOS

MEDULA ÓSSEA: LIBERAÇÃO DE CÉLULA-MÃE

OUTROS ÓRGÃOS: REGULAÇÃOEXCESSIVA DE ENZIMAS ANTIOXIDANTES

REGULA O SISTEMAANTIOXIDANTE

MELHORA OMETABOLISMODE OXIGÊNIO

INTERVÉM NALIBERAÇÃO DEAUTACOIDES

REGULA OMETABOLISMO

AMPLO ESPECTROGERMICIDA

MODULA OSISTEMA

IMUNOLÓGICO

OZÔNIOPOR MEIO DE

SEUSSUBPRODUTOS

A

B

ReGULAçãO DO SISTeMA ANTIOXIDANTe

A otimização dos sistemas oxidantes e antioxidantes do organismo é um dos efeitos biológicos fundamen-tais da interação sistêmica da ozonioterapia, que se

Capítulo 70 Ozonioterapia no tratamento de feridas 723

realiza por meio da influência nas membranas celula-res e consiste na normalização do balanço dos níveis de produtos da peroxidação lipídica e o sistema de defesa antioxidante.

Como resposta à aplicação do ozônio nos tecidos e órgãos, se produz um aumento compensador sobre toda a atividade das enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase, a catalase e a glutationa pero-xidase, amplamente representadas nos músculos car-díacos, fígado, eritrócitos e outros órgãos.

Os resultados de vários experimentos clínicos e pré-clínicos em diferentes patologias e tecidos indicam que, como resposta à administração das primeiras doses de ozônio, por diversos modos de aplicação, se observam aumentos não significativos dos processos oxidativos, determinados pelo méto-do de quimiluminescência dos tecidos biológicos analisados e com as análises das concentrações de produtos de peroxidação lipídica: primários (DC, TC: conjugados dienólicos e trienólicos), secundá-rios (MDA: malonildialdeído) e finais (BSH: bases de Schiff). Não obstante a ativação posterior dos sis-temas antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos do organismo, há a restauração da atividade da pero-xidação lipídica e, ao final do tratamento, se observa a normalização de todos os componentes do sistema redox.

A restauração do sistema antioxidante é um pro-cesso complexo e requer a ativação das reações meta-bólicas, que permite o acúmulo de NADH e NADPH do ciclo de Krebs e da via da pentose fosfato, que são doadores de prótons para a redução dos componentes oxidativos do sistema antioxidante (glutationa, vita-mina E, acido ascórbico e outros).

A possível dose de ozônio se determina pela potência do sistema de defesa antioxidante do or-ganismo. A escola russa utiliza a quimiluminescên-cia como critério de seguridade para a utilização da ozonioterapia (Kontorchikova, 1992). A aplicação de antioxidantes exógenos, com o cálculo preliminar da dose administrada, somente é necessária para concen-trações elevadas de ozônio e também na presença de indicadores iniciais muito baixos do sistema de defesa antioxidante nos pacientes.

A ozonioterapia está muito vinculada ao con-ceito de equilíbrio oxidação-redução (ambiente redox) devido ao fato de, como parte de seu meca-nismo de ação, gerar um efeito antioxidante, sendo paradoxalmente um tratamento oxidativo, empre-

gado em enfermidades que intervêm no processo de estresse oxidativo. Ademais, o mecanismo geral pelo qual atua a ozonioterapia sistêmica é a pro-dução de um pequeno e controlado (pelas defesas antioxidantes) estresse oxidativo, que se converte em um estímulo oxidante. A repetição sistêmica desse estímulo induz no organismo diversas res-postas terapêuticas. A ozonioterapia está, portanto, estreitamente ligada ao processo biológico conhe-cido como estresse oxidativo (Martinez-Sanchez e Re, 2010).

O estresse oxidativo não pode ser definido em termos universais, porque é um processo biológico complexo, que necessita ser avaliado por diferentes pontos. Por esse motivo, se aceita, atualmente, de um modo universal, que a valorização do estado de estres-se oxidativo requer uma combinação de métodos, que permitirá estabelecer o tipo de uma forma personali-zada, já que muitas patologias podem estar associadas a diversos desequilíbrios oxidativos, o que obriga ao uso de vários índices de evolução.

Os principais produtos que se originam na ozo-nização de lipídios e proteínas são: ozonídeos de Criegee, hidróxi-hidroperóxidos, peróxido de hidro-gênio e aldeídos.

Para se ter uma ideia das defesas antioxidantes enzimáticas, temos que achar os produtos da ozoni-zação.

Os ozonídeos de Criegee são catabolizados pela enzima GST (glutationa S transferase), que usa a glu-tationa (GSH) como agente redutor para gerar aldeí-dos e glutationa oxidada (GSSH). Os aldeídos são metabolizados pela enzima aldeído desidrogenase (ALDH), utilizando como cofator o dinucleotídeo oxidado da nicotinamida adenina (D+).

A ozonioterapia leva ao estímulo significativo da enzima GSH.

A evolução do estado de estresse oxidativo antes, durante e depois da ozonioterapia facilita a perso-nalização da terapia e assegura um resultado ótimo, por isso é bom um controle bioquímico do estresse oxidativo.

MeLHORA DO MeTABOLISMO DO OXIGÊNIO

O uso do ozônio levando a uma reação de peroxida-ção sobre os fosfolipídios de membrana determinará


um aumento da carga elétrica negativa na membrana eritrocitária, evitando um empilhamento ou roleaux, o que torna os eritrócitos mais deformáveis, aumentan-do assim sua flexibilidade (Tabela 70-1).

O 2,3-DPG exerce um papel importante na fun-cionalidade dos eritrócitos, pois a afinidade da he-moglobina pelo O2 depende do 2,3-DPG. Este, de fato, adentra o centro da estrutura quaternária da hemoglobina, liberando quatro moléculas de O2. O aumento da velocidade da glicólise no eritrócito é acompanhado de um significativo aumento no inter-câmbio de íons sódio e potássio, os quais são respon-sáveis por manter o potencial elétrico de membrana. A normalização da troca de íons pelo ozônio e seus produtos favorece a restauração do potencial ao nor-mal. As doenças arteriais oclusivas estão relaciona-das com a perda do potencial normal da membrana. Foi observado, também, que, de acordo com a forma do eritrócito (discoide bicôncavo tem maior coefi-ciente do que o eritrócito plano e esferoide), que de-termina seu coeficiente de esfericidade, observou-se que, quanto maior esse coeficiente, maior era o grau de hipóxia. Em um trabalho para determinar o coe-ficiente de esfericidade, um estudo com amostra de

78 pessoas (Barjotkina TM et al., National Polytech-nic University, Medical Center, Ucrânia, Cracóvia), foi mostrado que os eritrócitos discoides bicôncavos eram muito afetados com a inflamação e hipóxia (13% e 17%) e, após o uso do ozônio, foi observada a melhora da sua população, havendo maior entrega de oxigênio (81% e 79%), enquanto os eritrócitos planos (75% e 69%) estavam aumentados nas pato-logias e, após o ozônio, voltavam a ter seu formato mais fisiológico, que é discoide bicôncavo (Figuras 70-3 e 70-4).

Tabela 70-1 Alteração da esfericidade da hemácia pós-ozonioterapia em alterações patológicas

Pacientes com inflamação Pacientes com hipóxia

Antes de O3 Depois de O3 Antes de O3 Depois de O3

13% 81% 17% 79%

75% 17% 69% 20%

Do trabalho de Barjotkina TM et al. National Polytechnic University, Medical Center. Ucrânia, Cracóvia.

Figura 70-4 A. Microscopia eletrônica do sangue que mostra agregação dos eritrócitos em “pilha de moedas”. B. A mesma amostra depois do tratamento com ozônio. (Do livro Ozônio, Aspectos Básicos e Aplicações Clínicas, Menendez S. et al., 2008.)

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3

Coeficiente de esfericidade do eritrócito

Áre

a de

sup

erfíc

ie d

o er

itróc

ito, % 110

100

90

80

70

60

Valores normais

Leve grau de hipóxia

Moderado grau de hipóxia

Figura 70-3 (Do trabalho de Barjotkina TM et al. National Polytechnic University, Medical Center. Ucrânia, Cracóvia.)

A

B


MODULAçãO DO SISTeMA IMUNOLÓGICO

O efeito da regulação imunológica por parte do ozô-nio foi demonstrado pela primeira vez por Winkler (1989) e Bocci (1997). Em longos anos de estudo, foi demonstrada sua propriedade de induzir a pro-dução de citocinas. Os efeitos são dependentes da dose de ozônio e, em concentrações terapêuticas, há um acúmulo nas membranas das células fagocíticas de monócitos e linfócitos T, os quais, induzidos, li-beram pequenas quantidades de praticamente todas as citocinas de forma endógena, particularmente o interferon gama. As citocinas que são peptídios biolo-gicamente ativos possibilitam a ativação de sistemas inespecíficos (aumento da temperatura corporal, pro-dução hepática de proteínas da fase aguda) e ativação da imunidade celular. Há também um aumento da liberação de antagonistas das citocinas, como a IL-10 e TGF-b1, capazes de suprimir a citotoxicidade autor-reativa, portanto a indução de citocinas não ultrapas-sa níveis maiores do que o necessário, uma vez que se ativem os contrarreguladores (Schulz, 1982; De Ville, 1986; Viebahn, 1985).

Investigações in vitro têm demonstrado que con-centrações de ozônio entre 10 e 78 mg/mL de sangue produzem a liberação progressiva de citocinas, capaz de estimular certo número de células do sistema imu-ne, as quais podem liberar uma pequena quantidade de citocinas imunoestimulantes e imunossupressoras que mantêm o sistema imune entre ativação e supres-são (ação imunomoduladora), como interferon m e b, fator de necrose tumoral (TNF), interleucinas (IL) 1b, 2, 4, 6, 8, 10, fator transformador de crescimento (TGF-b1), fator estimulador de colônia de granulóci-tos e macrófagos (GM-CSF). Desse modo, o sistema imunitário se mantém em estado de alerta (Bocci, 2006; Menendez et al., 2008).

Em estudos pré-clínicos realizados em Cuba com o emprego do modelo de I/R (isquemia/reperfusão) no fígado sobre o fator de transcrição nuclear NFk-b (p65), o TNF-α e a proteína de choque térmico HSP-70, se detectou uma intensa expressão da subunidade p65, TNF-α e a HSP-70 no grupo com I/R. O trata-mento com ozônio (pré-tratamento e continuação) levou a uma grande modulação da expressão dessas biomoléculas reguladoras da função celular no grupo tratado com I/R.

Durante I/R hepáticas, a ativação das células de Kupffer torna-se um eixo importante da lesão he-pática. Essas células ativadas secretam uma grande quantidade de mediadores pró-inflamatórios, como o TNF-α e a IL-1, que ampliam de forma generali-zada a resposta inflamatória, afetando órgãos dis-tantes, como o pulmão. O TNF-α se produz à custa da ativação do fator de transcrição nuclear NFk-b (p65) e, ao mesmo tempo, essa citocina é a respon-sável pela ativação desse fator e pelos processos in-flamatórios crônicos. A ativação do NFk-b conduz à expressão de diferentes genes, que codificam um amplo espectro de enzimas e proteínas, entre elas a óxido nítrico sintetase (ONSi), a SOD dependente de manganês e a proteína de choque térmico HSP-70, que participa tanto na citoproteção como na morte celular. Manipulações farmacológicas têm demons-trado que a inibição de TNF-α e IL-1 durante a re-perfusão proporciona proteção hepática. No estu-do mencionado anteriormente, se pode comprovar como o tratamento prévio com ozônio pode mo-dular a expressão de NFk-b e TNF-α, protegendo as células hepáticas contra a lesão por I/R (Ajamieh et al., 2004, 2005).

No soro de ratos tratados com ozônio, tanto por via intraperitoneal como retal, se obsevou um efeito inibidor significativo na liberação de TNF-α. O efei-to inibidor do ozônio sobre o TNF-α pode ser uma consequência da estimulação dos sistemas de defesa antioxidantes induzidos pelo ozônio. Sabe-se que os radicais livres intervêm intensamente na indução dos processos inflamatórios e na patogenia do choque en-dotóxico, assim como no efeito dos agentes antioxi-dantes e na inibição do NFk-b.

Em um estudo realizado com 59 crianças com imunodeficiência humoral, foi utilizada uma imu-noestimulação das imunoglobulinas IgA, IgM e IgG até a concentração normal, com três ciclos de ozônio por via retal ao longo de um ano .

Também um estudo com 25 pacientes com gra-ves queimaduras em estado crítico, além do trata-mento habitual, demonstrou a administração do ozônio por via venosa. Esses pacientes evidencia-ram, após receberem 10 sessões, a normalização de diferentes indicadores imunológicos. O paciente queimado apresenta, entre suas graves complica-ções, uma importante imunodepressão, assim como infecções que frequentemente levam à morte (Figu-ra 70-5).


AMPLO eSPeCTRO BACTeRICIDA, VIRICIDA e FUNGICIDA DO OZÔNIO

Entre os efeitos biológicos do ozônio, o primeiro a ser descoberto foi o efeito bactericida, na I Guerra Mun-dial. Essa ação direta do ozônio se manifesta de forma geral quando aplicado por uma via externa, seguindo as diversas modalidades terapêuticas, principalmente em concentrações elevadas. Com relação a muitos an-tissépticos conhecidos, o ozônio não irrita nem des-trói os tecidos protetores das pessoas, porque existe um potente sistema antioxidante.

A primeira ação do ozônio é na membrana plas-mática das células. As modificações induzidas pelo ozônio no conteúdo intracelular (oxidação de pro-teínas citoplasmáticas e alteração das funções das or-ganelas) se produzem provavelmente pela ação dos oxidantes secundários, produtos da ozonólise dos li-pídios das membranas.

A causa direta da destruição das bactérias pela ação do ozônio é a deterioração das membranas plas-máticas, fazendo as células bacterianas perderem sua capacidade de viver e/ou se reproduzir. Nas leveduras, a causa fundamental é a alteração da homeostase no interior da célula, como consequência da alteração da propriedade de barreira das membranas plasmáticas.

É importante assinalar que as moléculas do ozônio não só interagem com os componentes da superfície da membrana, mas também, ao terem variada sua permeabilidade, produzem a destruição das organelas intracelulares em 10–20 minutos.

Segundo os dados obtidos a partir de estudos microbiológicos in vitro, o ozônio é capaz de destruir todos os tipos conhecidos de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (Carpendale e Griffis, 1993). Segun-do os dados proporcionados por diversos autores, em concentrações que oscilam entre 1 µg/mL e 5 µg/mL, o ozônio destruiu 99,9% de E. coli, Enterococcus faecalis, Mycobacterium tuberculosum, Cryptosporidium parvum, Varavium e outros, em um intervalo de 4–20 minutos.

A experimentação sobre as propriedades bacteri-cidas in vitro da água destilada ozonizada com uma concentração do ozônio de 4 µg/mL tem demonstra-do que se produz uma inibição total do crescimento das colônias de estafilococos, bacilos intestinais, Pseu-domonas aeruginosa, Proteus e Klebsiella.

Além da expressão do efeito bactericida do ozô-nio na microbiota Gram-positiva das feridas supuran-tes e das úlceras tróficas, unido à diminuição dinâ-mica da resistência dos micro-organismos diante do ozônio, se observa, também, um aumento da sensibi-lidade aos antibióticos.

Figura 70-5 Esquema do equilíbrio imunológico entre Th1 e Th2 com liberação e imunossupressão das citocinas.(Do livro Ozônio, Uma Nova Droga Médica. Ed. Springer, 2005, Bocci.)

Aplicação clínica do ozônio

MicobactériasHSP

HIVAlérgenos

INDUTORES

Imunidade mediada por célula

INIBIÇÃOImunidade humoral

Doenças autoimunes,hanseníase,

tuberculose, diabetes

Infecção pelo HIV,gestação, doenças

alérgicas, LES,esclerodermia

IL-1, IL-2, IL-12IL-15, IL-18

IFN- , TNF-� �

IL-4, IL-5, IL-6IL-10, IL-13TGF-�

Th1

Th0

Th2


Segundo os dados de Bolton (1982), os vírus en-capsulados são mais sensíveis à ação do ozônio que os não encapsulados.

O efeito bactericida do azeite vegetal ozonizado se deve à presença de ozonídeos e hidroxiperóxidos, que se formam nas reações do ozônio com as duplas pontes de lipídios. Supõe-se que o ozonídeo do óleo se acopla no receptor para os micro-organismos e o bloqueia.

A ação germicida de amplo espectro do ozônio permite que a ozonioterapia seja um valioso tratamen-to para a limpeza e a desinfecção das feridas infectadas, assim como nos processos sépticos locais. Essa forma de aplicação pode se combinar com outros procedi-mentos também derivados das aplicações do gás (ozo-nioterapia sistêmica, água ozonizada, azeites vegetais ozonizados), sem o perigo de resistência dos micro--organismos nem de toxicidade ou efeitos colaterais.

As queimaduras constituem um tema de grande interesse, por sua intensa relação com sepses, síndro-mes de inflamação sistêmica generalizada e disfunção orgânica múltipla, choque e traumatismos, entre ou-tros. Os resultados de um estudo experimental sobre queimaduras em ratos, com o fim de constatar a efe-tividade do tratamento com ozônio na evolução da lesão multiorgânica, demonstraram que, nas queima-duras, um importante edema com isquemia tissular local é produzido. A falta de fluxo sanguíneo compli-ca a necrose e diminui a velocidade de cicatrização,

aumentando a possibilidade de aparecimento de sep-ses. Essa investigação demonstrou que o tratamento mediante a insuflação retal de ozônio produz dimi-nuição da mortalidade, aumento da atividade do teci-do linfoide esplênico e menor lesão hepática e renal, em comparação com os resultados obtidos com um tratamento com soro fisiológico (Figura 70-6).

ReGULAçãO DO MeTABOLISMO

Diversas observações pré-clínicas e clínicas realizadas têm permitido observar a ação reguladora do ozônio sobre indicadores metabólicos, tendo-se detectado, em geral, uma modulação dos indicadores (glicose, creatinina, hemoglobina, hematócrito, proteínas to-tais, lactato desidrogenase, colesterol, triglicerídios, lipoproteínas, enzimas hepáticas, bilirrubinas, ácido úrico, acido láctico, cálcio, entre outros), inicialmente alterados para valores normais.

Não existe uma explicação clara para os meca-nismos de ação, mas acredita-se que provavelmente o equilíbrio do sistema redox leve à estabilização desses parâmetros metabólicos (León, 1998; Al Dalain S. M. 2005; Hernandez, 1995; Baeuerle, 1994; Borrego, 2004; Gonzaléz, 2004; Martinéz, 2005; Al Dalain S. M. 2005; Candelário, 2001; Peralta, 2000; Hernandez, 2005).

Em um estudo com 22 pacientes com cardiopa-tia isquêmica, se observou uma diminuição estatisti-

Figura 70-6 Inativação de bactérias por baixas concentrações de ozônio.


camente significativa do colesterol total e do LDL no plasma no quinto dia de tratamento (diminuíram 5,5% e 15,4%, respectivamente) e no 15o dia (dimi-nuição de 9,7% e 19,8%, respectivamente) com a ozo-nioterapia venosa a uma concentração de 50 mg/L com 200 mL de gás, sem modificação do HDL colesterol e dos triglicerídios. Houve uma diminuição maior nos pacientes que receberam uma quantidade maior de sessões de ozonioterapia.

Em outro estudo realizado com pacientes dia-béticos do tipo 2, com pé diabético neuroinfeccioso, um grupo foi tratado com ozônio por via retal e local (na lesão) e outro com antibiótico (sistêmico e local). Ambos tinham concentrações elevadas de glicose no sangue antes do início do estudo. Depois do fim de ambos os tratamentos, observou-se que, no grupo tratado com ozônio, a concentração de glicose dimi-nuiu significativamente até os valores de referência, enquanto no grupo tratado apenas com antibióticos não se observou diminuição desses níveis (Martinez--Sanchez et al., 2005).

Um grupo de crianças com capacidade auditiva diminuída e valores de T3 e T4 elevados com corti-sol normal recebeu aplicações de 20 sessões de ozô-nio retal (concentrações de 40 mcg e volume de 50 e 150 mL uma vez ao dia). Ao término do tratamento, constatou-se diminuição dos níveis de T3 e T4 para valores normais, sem alteração nos níveis de cortisol (Menendez et al., 2008).

A qualidade e a funcionalidade do HDL, mais que a quantidade, parecem ser preditores importan-tes das propriedades antiaterogênicas dessas partí-culas.

Dados recentes sugerem que a qualidade do HDL e suas funções também podem ser significativamen-te reduzidas pela aterosclerose e por outras doenças inflamatórias. É provável que a função antioxidante do HDL dependa da sua porção de apoproteína e/ou da proteína paraoxonase (PON) associada ao HDL, que é uma enzima dependente de cálcio, capaz de hi-drolisar os ácidos graxos de fosfolipídios oxidados e reduzir o LDL oxidado, inibindo a sua resposta pró--inflamatória. A baixa atividade de PON1 está associa-da a aumento da risco de eventos cardiovasculares e doenças cardiovasculares.

Estratégias terapêuticas destinadas a preservar ou aumentar a PON associada ao HDL devem ser iden-tificadas como abordagens para o tratamento da ate-rosclerose.

No presente estudo, foi demonstrado que a ozo-nioterapia aumentou significativamente a PON as-sociada ao HDL (p <0,05), em comparação com os pacientes tratados somente com oxigênio. Enquanto isso, o MDA e o LDL oxidado foram significativamen-te inferiores (p <0,05) nos pacientes ozonizados do que nos de controle (insuflados apenas com oxigê-nio) (Livan Delgado-Roche, Enrique Verdial, Hern. N Assam, 2013) (Figuras 70-7 e 70-8).

Observamos também um efeito desintoxicante do ozônio pela otimização do sistema microssômico dos hepatócitos e pelo reforço da filtração hepática. O ozônio também altera o metabolismo dos hepatóci-tos. Durante o tratamento, observou-se que, nas célu-las hepáticas, há acúmulo de enzimas do sistema do citocromo P450 e catalase, o que aumenta o número de moléculas de glicogênio e dos antioxidantes mais importantes, que por sua vez aumentam a produção de ATP. A reorganização do metabolismo se baseia também nas trocas morfofuncionais dos hepatócitos, na hiperplasia pelos peróxidos, na normalização das estruturas dos elementos do retículo endoplasmático liso e na diminuição do nível de mudanças distrófi-cas. Graças à ação recíproca desses mecanismos, mui-tas funções hepáticas, entre elas a antitóxica, melho-ram (Peretiagin, 1991; Boiarinov, 1999).

Nos rins, o ozônio intensifica os processos de utilização da glicose, da glicose 6-fosfato, da lactato e do piruvato, mantendo uma atividade elevada de gliconeogênese (Zelenov, 1998). Tem-se observado manutenção do ATP e aumento da resistência das membranas nas células renais. Depois do tratamento com ozonioterapia, os pesquisadores têm observado

*

Ativ

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CAD + oxigênio

CAD + ozônio/oxigênio

Figura 70-7 Efeito da ozonioterapia sobre a atividade da PON1 lactonase. O asterisco representa as diferenças estatísticas (p <0,05) entre grupos.


uma diminuição dos valores das moléculas de massa média, que caracterizam a toxicidade no organismo em diferentes estados de gravidade.

INTeRVeNçãO NA LIBeRAçãO De AUTACOIDeS

A palavra autacoide deriva do grego autos (próprio) e do vocábulo akos (agente medicinal ou remédio) e se considera como tal um grupo de substâncias com diversas ações fisiológicas e farmacológicas, as quais participam em muitos eventos fisiológicos e patoló-gicos. Atuam em baixas concentrações e, em muitos casos, mediante o monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) como segundo mensageiro; assim, seu tipo de ação parece hormonal, embora, ao contrário dos hor-mônios, eles não sejam transportados pela corrente sanguínea para o seu local de ação, ou seja, atuam no mesmo ambiente em que são sintetizados. Geralmen-te têm uma vida média muito curta.

Das famílias diferentes de autacoides derivadas dos fosfolipídios de membranas celulares, têm sido identificados os eicosanoides formados a partir de certos ácidos graxos poli-insaturados (principalmente o ácido araquidônico), incluindo as prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano A, leucotrienos e outros fosfolipídios modificados, representados pelo fator de ativação das plaquetas. Esses compostos têm grande importância biológica e têm sido detectados em quase todos os tecidos e fluidos do corpo.

Bocci referenciou de forma hipotética que a ozo-nização do sangue pode produzir a liberação de ei-

cosanoides, como algumas prostaglandinas da série E e prostaciclinas. Alguns estudos mostraram aumento de tromboxano B2, dependente da dose de ozônio. Estudo preliminar em Cuba (Menendez S, 2004) com pacientes submetidos a insuflação retal de ozônio e portadores de diversas doenças constatou que as con-centrações de TxB2 tenderam a diminuir e a das pros-taciclinas a aumentar.

Um trabalho realizado em pacientes com quei-maduras (estágio inicial) mediu, por técnicas crista-lográficas, as concentrações de prostaglandinas E1 no grupo tratado com ozonioterapia venosa, tendo--se observado que os resultados foram os mesmos do grupo tratado com vazaprostano (um análogo sinté-tico da prostaglandina E1) e não se evidenciou a pre-sença de prostaglandina E1 no grupo não tratado com ozônio nem vazaprostano.

Foi realizado um estudo em pacientes com pé diabético neuroinfeccioso e isquêmico submetidos a ozonioterapia retal e local em bolsa, nos quais se pode observar que a agregação plaquetária ao final de 20 tratamentos tinha diminuído significativamente.

O tratamento das feridas ainda é um desafio. O número de pacientes que se encontram nessa

condição vem crescendo, devido ao aumento da ex-pectativa de vida.

A amputação de membros inferiores constitui uma das mais devastadoras complicações do diabetes melito (DM), associada a significativa morbidade, in-capacidade e mortalidade.

As amputações representam um relevante impac-to socioeconômico, com perda da capacidade labo-rativa, de socialização e, consequentemente, da qua-

Figura 70-8 Efeito da ozonioterapia sobre o LDL oxidado e a concentração de malondialdeído (MDA), determinada na fração LDL. Os asteriscos representam as diferenças estatísticas significativas (p <0,05) entre grupos.

CAD + oxigênio

CAD + ozônio/oxigênio

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lidade de vida. Essa complicação protagoniza 85% das amputações não traumáticas, além de contribuir desfavoravelmente para internações prolongadas e re-correntes.

Em estudos prospectivos e retrospectivos sobre pé diabético, encontramos dados alarmantes, tais como:

• Odiabetesmelito(DM)ocupavaem2000ononolugar em casos de internação e o 12o lugar em gas-tos anuais por internações (R$ 2.782.013,98) no Estado de São Paulo.

• Atualmente,existem360milhõesdediabéticosnomundo e 15% têm úlcera de pé (56 milhões).

• Após20anosdedoença,50%dospacientesdia-béticos desenvolvem neuropatia diabética. Dos pacientes portadores de DM, 30% desenvolvem úlce-ras nos pés, sendo que 80% são de causa neuropáti-ca. Metade das amputações de causa não traumáti-ca nos Estados Unidos deve-se às complicações em pés de pacientes diabéticos. Existem evidências que no Brasil este índice pode ser ainda maior.

Uma das complicações mais frequentes do diabe-tes melito é a síndrome do pé diabético, cuja variante mais grave é a necrótica-supurante. A causa da angio-patia das extremidades inferiores a princípio aparece como isquemia dos tecidos e depois, com a continua-ção, manifesta-se com a destruição desses e depois a necrose supurativa.

Na zona afetada, aparecem produtos de decom-posição das células, micro-organismos e toxinas de origem microbiana.

A isquemia crônica dos membros é frequente-mente acompanhada por uma úlcera que nunca irá cicatrizar, a não ser que haja uma normalização do oxigênio e estímulo para a regeneração do tecido. Nessa doença, o ozônio libera seus mensageiros e se comporta como uma droga muito boa quando o ozo-nioterapeuta combina ozônio sistêmico seja por via venosa ou retal e aplicação tópica de água ozonizada e óleo ozonizado.

A indução local e a liberação de fatores de cres-cimento em um tecido estéril e revascularizado têm uma importância fundamental para o processo de cicatrização (Clavo et al., 2004). O paciente deve continuar com a medicação convencional, pois a combinação do tratamento convencional e a ozo-nioterapia é potencialmente capaz de corrigir o es-tresse oxidativo, principalmente nas doenças vascu-lares, e restaurar a saúde em pacientes seriamente comprometidos.

Quando avaliamos a ferida, temos que nos posi-cionar nas três fases da cicatrização (Figura 70-9).

• Fase 1 − prevalência da inflamação com presença de neutrófilos, macrófagos, mastócitos, plaquetas, bactérias e toxinas. A aplicação de ozônio em con-centrações altas inibe a infecção e promove a se-gunda fase.

• Fase 2 − durante esta fase, a aplicação constante de ozônio em concentrações baixas previne a superin-fecção e estimula a proliferação celular, a síntese de fibronectina, colágeno III/I, ácido hialurônico e sulfato de condroitina. Macrófagos estão presentes,

Figura 70.9 As três fases de cicatrização das feridas. (Do livro Ozônio, Uma Nova Droga Médica, Ed. Springer, ed. 2005, Bocci V.)

I II III

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mas há uma proliferação ativa de fibroblastos e ce-ratinócitos.

• Fase III − completa reconstrução da ferida, mas, se houver excessiva liberação de TGF-b1, pode estimu-lar excessiva fibrogênese e levar à formação de que-loide.

O diagrama na figura mostra a concentração de ozônio em 80 µcg/mL (como gás) usada somente na primeira fase, na qual há pus, bactérias e tecido ne-crótico. A ferida deve ser limpa e exposta ao gás por somente 10–15 minutos. Água bidestilada ozoniza-da também com 80 µcg/mL tem um efeito real de 20 µcg/mL de ozônio; assim como o óleo ozonizado, são importantes na limpeza e no curativo dessa ferida ao longo dos outros dias. Traumas acidentais, feridas e todos os tipos de infecções cutâneas crônicas podem ser proficientemente tratados com água ozonizada e óleo ozonizado que, em comparação com cremes convencionais, merecem grande atenção. Após a re-gressão da infecção, devemos ir baixando gradativa-mente a concentração de ozônio para evitar toxicida-de, ativar o metabolismo local, a proliferação celular e a síntese de citosinas (PDGF, bFGF, TGF-b1, EGF, KGF), promover a síntese da matriz intercelular e o processo de cicatrização progressivamente para evi-tar sua inibição (Beck et al., 1993; Pierce et al., 1995; Sporn e Roberts, 1993; Schimid P. et al., 1993; Slavin, 1996; Martin, 1997).

Há boas razões para justificar a aplicação de ozonioterapia. Para a remoção de material puru-lento, a rápida lavagem com água ozonizada pode ser útil, particularmente se combinada com ozônio venoso ou retal, durante a fase aguda, 2–4 vezes/se-mana, com concentrações baixas, pois a associação das técnicas leva a um maior sinergismo na cura das feridas.

O ozônio venoso ou retal aumenta a perfusão tecidual, a oxigenação e o metabolismo, mas não aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias, as quais são sempre superinduzidas pelas toxinas das bactérias (Miroshin e Kontorshikova, 1995). Ele também não pode esterilizar o sangue. Embora mui-tos patógenos suspensos na água sejam sensíveis ao ozônio, eles se tornam bastante resistentes no plas-ma, devido à proteção exercida pelos antioxidantes endógenos.

O tratamento tópico é fácil e a observação diária da ferida é um bom guia, entretanto isso ajuda a reco-

nhecer que tempo, paciência e complacência são bons aliados (Bocci, 2005).

A ozonioterapia é extremamente válida, princi-palmente nas doenças vasculares isquêmicas (causa-das por aterosclerose, diabetes, uremia, tabagismo, etc.) e para cicatrização de feridas crônicas, escaras, úlceras crônicas (pé diabético), feridas por queima-duras, fístulas intratáveis e infecções de pele, cavidade oral, vagina, reto. O mais interessante é que a maior quantidade de pessoas que tem essas doenças vive em países onde a ozonioterapia ainda não está liberada.

As vias de administração da ozonioterapia no tra-tamento das feridas são:

• Venosa(aprincipal).• Intramuscular(menor).• Retal.• Vaginal.• Águaozonizada.• Hidro-ozonioterapia.• Ozôniobag.• Óleoozonizado.

A ozonioterapia tópica inclui:

• Aplicaçãodeóleosvegetaisozonizados.• Aplicação direta da mistura gasosa de oxigênio

e ozônio nas lesões (por meio de um saco plástico – ozônio bag).

• Aplicaçãodeáguaozonizada.• Hidro-ozonioterapia.

A atividade antisséptica dos óleos ozonizados foi demonstrada inicialmente por Cronhein (1947), po-rém outros efeitos vêm sendo atribuídos a eles, tais como:

• ativadoresdamicrocirculaçãolocal;• aceleradoresdometabolismodooxigêniocelular;• estimuladoresdos sistemasenzimáticosdedefesa

antioxidantes;• estimuladoresdagranulaçãoedaepitelização.

A hidro-ozonioterapia consiste em um peeling suave, com debridamento não cruento e gradativo, que retira o odor fétido das feridas abertas e do pé diabético, alivia a dor do local e mantém a melhora a longo prazo, diminui o edema extravascular, promove redifusão capilar e higienização ampliadas, além de oxigenoterapia por difusão.


Figura 70-11 Ozônio bag.

Figura 70-12 Hidro-ozonioterapia.

Figura 70-10 Aplicações típicas de óleos ozonizados. (De Menendez et al., 2005.)


CASOS CLÍNICOS

Caso clínico 1: Ferimento infectado – parte superior do glúteo e flanco (P. S. Cirúrgico HCFMUSP, arquivo pessoal do Dr. Glacus Brito)

A cultura da ferida revelou Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter hominis, Bacteroides fragilis e E. coli multir-resistentes, resultando em um diagnóstico de “ferimen-to incompatível com a vida”, de acordo com o Dr. Cor-nelius Mitteldorf, cirurgião de trauma do HCFMUSP.

Figura 70-13.

Após 2 dias de tratamento com O3, o paciente estava sem febre, após 6 dias o antibiótico foi suspen-so e, após 2 meses sem antibioticoterapia, ele teve alta hospitalar.

Caso clínico 2: Síndrome de Fournier (arquivo pessoal do Dr. Glacus Brito)

Figura 70-14.

A associação da terapia convencional com ozo-nioterapia tópica resultou em rápida formação de rede neovascular, interrupção do processo infeccioso

(fim do odor fétido da secreção purulenta) e diminui-ção rápida e progressiva da área lesada. A cicatrização estava completa após 4 meses.


Caso clínico 3: Úlcera venosa (arquivo pessoal [de quem?])

Figura 70-15 A. Úlcera venosa. B. Após 18 sessões de hidro-ozonioterapia + bag.

A B

Paciente com úlcera venosa há 8 anos, de odor muito fétido, secreção intensa chegando a fazer uma “poça de secreção” ao ficar parada com o pé. Cicatri-

zação quase completa após 18 sessões de hidro-ozo-nioterapia e bag.

Caso clínico 4: Pé diabético (arquivo pessoal do Dr. Gilberto Soutello)

CONCLUSãO

A ozonioterapia pode promover, no tratamento de fe-ridas:

• reduçãodocustodotratamentodeváriaspatolo-gias crônicas;

Figura 70-16 A. Antes do tratamento. B. Após 20 sessões de ozonioterapia em bolsa (bag).

A B

• reabilitaçãoprecocedoprofissional,comdiminui-ção do tempo de recuperação;

• diminuição da morbidade de diversas patologias,com ganho na qualidade de vida;

• reduçãodeaté80%dataxadeamputaçãodemem-bros de pacientes com gangrena diabética.


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