CARCINOGÊNESE

INTRODUÇÃO

Carcinogênese ou oncogênese são termos que designam o processo de desenvolvimento de uma neoplasia.

Este desenvolvimento se caracteriza por:

Modificações progressivas do perfil biológico da célula (alterações na capacidade proliferação);

Alterações na diferenciação;

Modificação na relação célula - meio ambiente.

Os eventos básicos da oncogênese:

Agentes físicos, químicos e biológicos são capazes de induzir agressão ao genoma e levar á formação de uma célula

neoplásica.

Classificação Geral dos Agentes Cancerígenos

Agentes Exemplos

Químicos Dieta, Hormônios.

Físicos Raios UV e Radiação ionizante

Biológicos Vírus Papiloma

A natureza química dos cancerígenos é variada, compreende: 1)Agentes naturais; 2)Agentes sintéticos; 3)

Agentes alquilantes; 4) Hormônios e sais biliares. A maioria dos cancerígenos químicos possui ação

genotóxica, ou seja, são capazes de induzir lesão do DNA. Alguns desses agentes são:

Aflatoxina B1;

Myleran;

Gás mostarda.

Agressão ao genoma da

célula

Alteração do DNA(mutações) ou expressão anômala de genes normais.

Ativação ou inativação de genes

que controlam: proliferação,

diferenciação, morte e estabilidade celular

Perda progressiva da homeostase po

acúmulo de mutações.

Aparecimento do fenótipo celular

maligno

CARCINOGÊNESE QUÍMICA

“Aduto de DNA”: ligação entre DNA e agentes químicos que, quando não corrigidas, produzem erros

genéticos, tais como alterações na replicação do DNA.

Os agentes químicos capazes de reagir diretamente com o DNA, são denominados cancerígenos diretos ou

imediatos. Geralmente são cancerígenos fracos, pois são inativados por enzimas especializadas.

AÇÃO DOS CANCERÍGENOS QUIMICOS

Indireta

Direta

Já os cancerígenos indiretos são aqueles que devem ser metabolizados pelo organismo para exercer sua ação

oncogênica. A potência desse tipo cancerígeno é influenciada por diversos fatpres, como sexo, idade, perfil

hormonal entre outros.

As substâncias químicas podem ser classificadas em:

Genotóxica e cancerígena;

Genotóxica e não- cancerígena;

Não-genotóxica e cancerígena;

Não-genotóxica e não-cancerígena.

Genotoxidade é a capacidade mutagênica do agente químico provocar alterações qualitativas e/ou

quantitativas no material genético.

O tabagismo é o maior responsável pela morbidade e mortalidade pelo câncer.

ETAPAS DA CARCINOGENESE

Iniciação: interação do agente químico com o DNA da célula-alvo. É um processo irreversível, pois

leva à uma alteração permanente do DNA, através da distorção ou quebra da molécula.

Promoção: Permite a expressão da alteração do genoma que ocorreu na etapa anterior. É uma etapa

reversível, onde se desenvolvem lesões tumorais benignas e depende de um limiar de dose, diferente

da 1ª etapa.

Progressão: Compreende a fase em que a neoplasia maligna já está expressa á nível histológico,

sendo caracterizada pela instabilidade das células neoplásicas. É uma etapa irreversível.

Manifestação: Infiltração dos tecidos vizinhos- metástases.

Agente químico Bioativação Inativação Excreção

Agente químico

Carcinogénese imediata

Reação com o DNA

lesão permanente

do DNA

Iniciação da carcinogénese

CARCINOGENESE POR RADIAÇÃO

A radiação ionizante e os raios ultravioleta(UV) induzem transformação neoplásica em vários tecidos. A

suscetibilidade das células à radiação é bastante variável. Em geral, as células são sensíveis à energia radiante

na proporção direta de sua atividade mitótica e proliferativa e inversa à seu grau de diferenciação.

RADIOSSENSIBILIDADE DAS CÉLULAS

CLASSIFICAÇÃO DAS CÉLULAS QUANTO Á RADIOSSENSIBILIDADE

+ Diferenciado

+ Estável

+ Resistente

+ Indiferenciado

+ Proliferativo

+ Sensível

LET = Transferência linear de energia.

O valor da LET de cada tipo da radiação é relacionado à sua probabilidade de exercer efeito em determinado

alvo. Os raios-X e gama são radiações de baixa LET, pois apresentam pequena probabilidade de interação

com as moléculas em seu trajeto. As radiações das partículas alfa, beta e nêutrons possuem alto LET, pois

induzem ionização das moléculas que estão ao seu redor.

VÍRUS

Os vírus oncogênicos pertencem a duas classes: os de DNA e os de RNA ou retrovírus.Três grupos de

vírus DNA estão implicados na etiologia do câncer no homem: o HPV, o Vírus da Hepatite B e o vírus EBV.

HPV:

Induz infecções no trato anogenital;

Envolvimento câncer de colo de útero;

Carcinoma hepatocelular.

MECANISMO DE FORMAÇÃO NEOPLÁSICA:

Depende do ciclo viral dentro da célula;

Para que ocorra transformação da célula em neoplásica, a mesma deve sobreviver à infecção;

Integração do DNA viral ao DNA da célula;

Associada a esta “sobrevivência” são liberadas proteínas oncogênicas que irão estabelecer o fenótipo

maligno.

ONCOGENES:

Genes indutores de neoplasias;

Proto-oncogenes são seqüências de DNA nativas do genoma de células normais;

Alterações tanto na região estrutural como na reguladora dos Proto-oncogenes podem levar a

síntese de proteínas funcionais aberrantes.

PRODUTOS PROTÉICOS DOS ONCOGENES

As proteínas codificadas pelos Proto-oncogenes desempenham funções no núcleo, no

citoplasma e na membrana plasmática. A produção inadequada dessas proteínas levam à

emissão de sinais de estímulo e proliferação celular.

FATORES DE CRESCIMENTO

A ativação do oncogene sis leva à produção aumentada de fatores de crescimento.

Radiações de baixa LET

Ionizam água e radicais livres

Lesão DNA

( mutação)Neoplasia

Radiações de alta LETLesão DNA

( mutação)Neoplasia

BASES MOLECULARES DA ONCOGÊNESE

RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO

Amplificação da expressão de oncogenes aumenta a produção de RFC, levando ao

aumento da sensibilidade da células aos estímulos tróficos.

PROTEÍNAS ENVOLVIDAS NA TRADUÇÃO DE SINAIS

Localizadas na parte interna da membrana plasmática, onde atuam na transmissão de

sinais mitogênicos para o núcleo.

TIROSINA – CINASES

São proteínas responsáveis por transmissão de mensagens do meio extracelular para o

citosol.

PROTEÍNAS REGULADORAS NUCLEARES

Atuam como facilitadoras do processo de transcrição.

MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DOS ONCOGENES

Sua ativação pode ocorrer por diferentes mecanismos que incluem:

Mutação de Ponto: é a modificação estrutural mais simples do DNA. Caracteriza-se por

alterações de nucleotídeos isolados resultando na modificação de um único aminoácido na

proteína codificada pelo proto-oncogene.

Trasnlocação Cromossômica: Alterações na regulação da expressão de um proto-oncogene

podem ser produzidas por translocação do segmento cromossômico que contém o proto-

oncogene.

Amplificação Gênica: Alterações cromossômicas que resultam no aumento do número de

cópias de sequências de DNA. Esta alterações podem ocorrer em proto-oncogenes e provocam

a expressão excessiva de seus produtos.

GENES SUPRESSORES DE TUMOR

São genes que inibem o crescimento celular, especificamente, eles produzem proteínas que

influenciam negativamente no crescimento celular.

Gene Rb: a perda de duas cópias deste gene resulta na formação de um tumor infantil do globo

ocular.

Gene DCC: desempenha papel importante na inibição do crescimento por contato e no

desencadeamento da diferenciação celular. Deleções neste gene são mais comuns em câncer de

cólon e câncer gástrico.

Gene APC: está envolvido na patogenia das síndromes hereditárias do câncer de cólon. A perda

deste gene é observada nas fases iniciais da tumorigênese do cólon.

Gene p53: está envolvido na inibição da proliferação celular e no desencadeamento da

apoptose. O mesmo age da seguinte forma:

GENES QUE CONTROLAM A APOPTOSE

Foi proposto que estes genes devam ter função biológica de prevenir o desenvolvimento neoplásico,

visto que favorecem a eliminação de células com DNA lesado. Por outro lado, eles podem contribuir

para o desenvolvimento neoplásico, pois prolongam o tempo de vida de célula com alterações do

DNA, favorecendo sua expansão clonal e o acumulo adicional de mutações.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Julyanne Goes de Mendonça

Processos Patológicos Gerais

Biomedicina 2010.2

Agressão genotóxica por agente quimico

ou físico

aumento dos níveis de p53

+ combinação com fatores de

transcrição

impedimento da entrada da célula na fase S do ciclo

celular

reparação da lesão do DNA

Volta da integridade

genômica ou apoptose caso

ela não suporte a lesão

MUTAÇÕES SOMÁTICA FATORES GENÉTICOS RADIAÇÃO, AGENTES

QUÍMICOS E VÍRUS.

ATIVAÇÃO DE

ONCOGENES

DESREGULAÇÃO

APOPTOSE INATIVAÇÃO DE GENES

SUPRESSORES

EXPRESSÃO ANÔMALA/ PERDA DA FUNÇÃO

REGULADORA

NEOPLASIA