ImunologiaCélulas e tecidos do Sistema Imunológico

Adquirido

Características gerais 1/2As células do sistema imunológico adquirido em geral estão

presentes no sangue e na linfa como células circulantes, em coleções celulares anatomicamente definidas nos órgãos linfóides e disseminadas em quase todos os tecidos.

A organização anatômica dessas células e sua capacidade de circulação e troca entre sangue, a linfa e os tecidos são de importância crítica para geração de respostas imunológicas.

Desafios do sistema imunológico: 1) deve ser capaz de responder a pequenos números de diferentes m.o. 2) poucos linfócitos naïves reconhecem e respondem especificamente a qualquer antígeno. 3) mecanismos efetores (anticorpos e células T efetoras) podem precisar localizar e destruir m.o. em locais distantes do local de infecção inicial.

Características gerais 2/2Tecidos especializados – órgãos linfóides periféricos,

concentram os antígenos que são introduzidos por meio dos portais comuns de entrada. Os antígenos que são transportados para os órgãos linfóides são exibidos pelas APCs para reconhecimento pro linfócitos específicos.

Os linfócitos naïves migram através desses órgãos, onde reconhecem os antígenos e iniciam as respostas imunológicas. A anatomia dos órgãos linfóides promove interações célula-célula que são necessárias para as fases de reconhecimento do antígeno e ativação dos linfócitos.

Linfócitos efetores e de memória circulam no sangue, se dirigem aos locais por onde os antígenos entram e são eficazmente retidos nesses lugares. Isso assegura o caráter sistêmico da imunidade.

Visão geral da geração de linfócitos e das respostas imunológicas

Células do Sistema Imune Adquirido

São encontradas no sangue, mas as suas respostas aos antígenos se localizam nos tecidos linfóides e em outros tecidos, e geralmente não se refletem em mudanças no número total de leucócitos circulantes.

Células do Sistema Imune Adquirido: linfócitos 1/5

Os linfócitos são as únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos, e são, conseqüentemente, responsáveis por duas características definidoras da resposta imune adquirida, especificidade e memória.

Permitem transferir imunidade entre os indivíduos, através de células T ativadas ou anticorpos produzidos por células B.

Possuem receptores de antígenos distribuídos em clones, ou seja, existem muitos clones dessas células com especificidade antigênicas diferentes, e todos os membros de cada clone expressam receptores antigênicos com a mesma especificidade e que são distintos dos receptores de outros clones.

Os genes que codificam os receptores antigênicos dos linfócitos B e T são formados por recombinação de segmentos de DNA durante o desenvolvimento dessas células.

Células do Sistema Imune Adquirido: linfócitos 2/5Classes de Linfócitos: consistem em populações distintas que diferem

quanto às suas funções e seus produtos protéicos, mas que são indistintos morfologicamente.

os linfócitos B produzem anticorpos, e são assim denominados porque foi descoberto que nos pássaros o seu desenvolvimento ocorre em um órgão chamado bursa de Fabricius.

os principais subconjuntos de células B são as células B foliculares, células B da zona marginal e as células B B-1, cada um dos quais é encontrado em localização anatômicas distintas dentro dos tecido linfóides.

Células do Sistema Imune Adquirido: linfócitos 3/5Classe de linfócitos:os linfócitos T, mediadores da imunidade celular, foram

assim chamados porque seus precursores saem da medula óssea e migram para o timo, onde se desenvolvem.

os dois subconjuntos principais de células T são os linfócitos T auxiliares, linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (CTLs) e as células CD4+ reguladoras, os quais expressam um receptor a antígeno chamado de receptor . ab

Outra subpopulação de células T, chamadas T ,gd expressa um tipo de receptor a antígeno estruturalmente distinto.

Células do Sistema Imune Adquirido: linfócitos 4/5Classe de linfócitos:as células Natural Killer (NK) tem função

semelhantes aos CTLs, mas seus receptores são diferentes daqueles das células B e T e não são codificados por genes somaticamente recombinantes.

as células NKT são uma população numericamente pequena de linfócitos que compartilham características das células NK e das células T. Expressam receptores a antígenos ab que são codificados por genes somaticamente recombinantes, mas similarmente às células T dg e células B B-1, não tem diversidade.

Células do Sistema Imune Adquirido: linfócitos 5/5

Desenvolvimento dos Linfócitos Originam-se de células-tronco na medula

óssea.

População de linfócitos distinguidas pela história de exposição a antígeno 1/3

Células T naïves emergindo do timo e células B naïves emergindo da medula óssea migram para órgãos linfóides secundários, incluindo linfonodos e baço. Nessas localizações, eles são ativados por antígenos, e sofrem diferenciação em linfócitos efetores e de memória. Alguns linfócitos efetores e de memória migram para locais de infecção teciduais periféricos.

População de linfócitos distinguidas pela história de exposição a antígeno 2/3

A ativação dos linfócitos obedece uma série de passos sequênciais, começando com a síntese de novas proteínas, como receptores para citocinas e citocinas, os quais são exigidos em muitas transformações.

As células naïves sofrem proliferação, resultando em número aumentado dos clones antígeno-específicos, processo que é chamado de expansão clonal.

Concomitantemente com a expanão clonal, linfócitos estimulados por antígeno diferenciam-se em células efetoras, cuja função é eliminar o antígeno.

Uma parte da progênie de linfócitos estimulados diferencia-se em células de memória de vida longa, cuja função é mediar respostas rápidas e intensificadas (i.e., secundárias) a exposições subsequentes ao antígeno.

População de linfócitos distinguidas pela história de exposição a antígeno 3/3

Células apresentadoras de antígenos (APCs) São células especializadas em capturar m.o. e outros antígenos, apresentá-

las aos linfócitos e fornecer sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos. Geralmente se refere a células que possuem antígenos para linfócitos T.

Células Dendríticas: originam-se de precursores na medula óssea, principalmente da linhagem monocítica. São encontradas em muitos órgãos, inclusive tecidos de barreiras epiteliais, onde sua função é a captura de antígenos estranhos e seu transporte para órgãos linfóides periféricos. Elas possuem longas projeções citoplasmáticas, o que aumenta eficazmente sua área de superfície, e colhem e internalizam ativamente componentes do ambiente tecidual extracelular por pinocitose e fagocitose. Uma vez ativadas, as células dendríticas se tornam móveis e migram para tecidos linfóides regionais, onde participam na apresentação de peptídeos derivados dos antígenos protéicos internalizado aos linfócitos T. Também expressam moléculas co-estimuladoras, que funcionam em concerto com antígeno para estimular as células T.

Fagócitos Mononucleares: macrofágos contendo m.o. ingeridos apresentam os antígenos microbianos para células T efetoras. Essas, por sua vez, ativam os macrofágos para eliminar os m.o. Esse processo é o principal mecanismo de imunidade celular contra os m.o. intracelulares.

Células Dendríticas Foliculares: células com projeções membranosas, que estão presentes entremeadas em coleções especializadas de células B ativadas, denominadas centro germinativos, encontradas nos folículos linfóides dos linfonodos, no baço e no tecido linfóide associado às mucosas. Essas células aprisionam antígenos associados a anticorpos ou produtos do complemento e os apresentam em sua superfície para serem reconhecidas pelos linfócitos B.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 1/8Os tecidos linfóides são classificados em órgãos geradores,

também chamados órgãos linfóides primários, onde os linfócitos expressam incialmente os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e em órgãos periféricos, também chamados de órgãos linfóides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos são iniciadas e desenvolvidas.

Entre os órgãos linfóides geradores se encontra a medula óssea, que dá origem a todos os linfócitos e onde as células B amadurecem, e o timo, onde as células T se desenvolvem e atingem um estado de competência funcional.

Os órgãos e tecidos linfóides secundários incluem os linfonodos, o baço, o sistema imunológico cutâneo e o sisteema imunológico associados às mucosas.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 2/8

Medula óssea: são geradas todas as células sanguíneas circulantes no adulto, incluindo linfócitos imaturos, sendo local em que as células B se desenvolvem. A geração de células sanguíneas é chamade de hematopoese.

Todas as células se originam de uma célula-tronco hematopoética que se compromete com a diferenciação em uma linhagem particular. Expressam duas proteínas denominadas CD34 e antígeno-1 da célula-tronco (Sca-1).

A proliferação e o desenvolvimento de células precursoras na médula são estimulados pelas citocinas, chamadas de fatores de estimulação de colônias (CSF), produzidas por células do estroma e macrófagos da medula óssea.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 3/8 Timo: local do desenvolvimento das células T. Órgão formado por dois lobos, situado no

mediastino anterior. Cada lobo é dividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna.

O córtex contém uma densa coleção de linfócitos T, enquanto a medula, possui uma população mais esparsa de linfócitos.

Células epiteliais não-linfóides, que possuem citoplasma abundante, estão espalhadas pelo timo, assim como macrófagos e células dendríticas derivadas da medula óssea.

Possui corpúsculo de Hassal que são remanescentes de células em degeneração.

Em geral, as células imaturas entram no córtex da glândula pelos vasos sanguíneos. O desenvolvimento começa no córtex e, conforme os timócitos vão se desenvolvendo, eles migram para a medula, de forma que a medula contém principalmente células T desenvolvidas. Células T desenvolvidas deixam o timo e entram no sangue e nos tecidos linfócitos periféricos.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 4/8

Os linfonodos e o sistema linfático: A pele, os epitélios e os órgãos

parenquimatosos contêm numerosos capilares linfáticos que absorvem e drenam o líquido dos espaços entre as células e os tecidos (derivado da filtração do plasma), chamado de linfa.

Os capilares linfáticos drenam para vasos convergentes, progressivamente maiores. Esses confluem para vasos linfáticos aferentes, que drenam para os seios subcapsulares dos linfonodos. O vaso linfático eferente na extremidade de uma cadeia de linfonodos une-se a outros vasos linfáticos, eventualmente culminando para dentro de um grande vaso linfático chamado ducto torácico.

A linfa do ducto torácico é esvaziada para dentro da veia cava superior assim devolvendo o líquido a corrente sanguínea.

A função de coletar antígenos a partir de suas portas de entrada e os entregar aos linfonodos é efetuada em grande parte pelo sistema linfático.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 5/8

As células T naïves expressam receptor CCR7 que liga as quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas nas zonas de células T nos linfonodos. Enquanto que as células B naïves expressam o receptor CXCR5, que reconhecem uma quimiocina CXCL13 produzida somento nos folículos.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 6/8

Baço: Principal local de respostas imunológicas

a antígenos provenientes do sangue. As regiões do baço ricas em linfócitos,

chamadas de polpa branca, são organizadas em torno de ramos da artéria esplênica, as artérias centrais. Essa polpa possui zonas segregadas de células T e B.

As bainhas periarteriolares são ricas em linfócitos T, enquanto os linfócitos B se encontram entre o seio marginal e a bainha periarteriolar. A zona marginal é rica em células B e macrofágos especializados.

Usam as mesmas citocinas que os linfonodos para migração de células B e T.

A polpa vermelha é constituída por extensos sinusóides vasculares, nos quais há grande número de eritrócitos, macrófagos, células dendríticas, linfócitos esparsos e células plasmáticas.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 7/8

Sistema imunológico Cutâneo: É constituído de linfócitos e APCs. A pele participa ativamente na defesa do

hospedeiro, com sua habilidade de gerar e manter reações imunológicas e inflamatórias locais.

Os queratinócitos produzem citocinas que contribuem para as reações imunes naturais e inflamação.

As células de Langerhans são as células dendríticas imaturas. Formam uma rede praticamente contínua, o que permite capturar os antígenos que entram pela pele. Quando encontram um m.o. são ativadas e perdem sua adesividade, entram nos vasos linfáticos e passam a expressar o receptor CCR7.

Os linfócitos intra-epidérmicos são, em maioria, células CD8+. Ou são do tipo gd.

Anatomia e funções dos tecidos linfóides 8/8Sistema Imune Associado ás Mucosas:As superfícies mucosas dos tratos gastrointestinal e

respiratório são colonizadas por linfócitos e APCs que iniciam as respostas imunes contra os antígenos ingeridos e inalados.

Os linfócitos estão presentes em grandes quantidades em três regiões: na camada epitelial, espalhados pela lâmina própria e nas placas de Peyer.As placas de Peyer são tecidos linfóides organizados: a região central é rica em células B e na região intrafolicular linfócitos T CD4+. São revestidas pela células M que fazem pinocitose ativamente e transportam macromoléculas do lúmen para os tecidos subepiteliais por mecanismos de transcitose.

Vias e Mecanismos da Recirculação e Homing dos Linfócitos

Os linfócitos se movem continuamente pela corrente sanguínea, pelos vasos linfáticos, pelos tecidos linfóides secundários e pelos tecidos não-linfóides periféricos, e populações funcionalmente distintas de linfócitos demonstram diferentes padrões de trânsitos através desses locais.

Recirculação linfocitária é o padrão de movimento dos linfócitos naïves – movem-se da corrente sanguínea para dentro dos linfonodos, e através dos vasos linfáticos de volta a corrente sanguínea muitas vezes, até encontrarem um antígeno que eles reconheçam dentro do linfonodo.

Linfócitos que reagiram a esse antígeno e se diferenciaram em células efetoras e de memória, dentro dos tecidos linfóides secundários, podem se mover de volta para corrente sanguínea e seguir para locais de infecção e/ou inflamação.

O processo pelo qual determinadas subpopulações de linfócitos entram em determinados tecidos e outros não é chamado de Homing ou endereçamento linfocitário.

Os mecanismos da migração dos linfócitos para fora dos vasos sanguíneos e para dentro dos locais extravasculares nos linfonodos ou tecidos periféricos são fundamentalmente similares aos mecanismos de migração de outros leucócitos. As moléculas de adesão envolvidas incluem selectinas, integrinas e membros da superfamília Ig.

Recirculação dos linfócitos T naïves entre o sangue e os órgãos linfóides secundários

As células T naïves deixam a corrente sanguíneas e entram nos linfonodos pelas vênulas especializadas de endotélio alto (HEV) Células dendríticas transportando antígenos entram no linfonodo pelos vasos linfáticos. Se as células T reconhecem o antígeno, elas são ativadas e retornam à circulação pelos vasos linfáticos eferentes e do ducto torácico, que drenam para a veia cava superior, depois para o coração, e finalmente ganham a circulação arterial. Células T efetoras e de memória saem do sangue e entram nos tecidos periféricos pelas vênulas nos locais de inflamação.

Migração de linfócitos T naïves e efetoresLinfócitos T naïves abrigam-se no linfonodo como resultado da ligação da selectina L a seu ligante nas vênulas especializadas do endotélio alto (HEVs) presentes nos linfonodos, e como resultados da ligação às quimiocinas (CCL19 e CCL21) exibidas na superfície da HEV. Os linfócitos T ativados, incluindo células efetoras, se dirigem para locais de infecção nos tecidos periféricos, e essa migração é mediada pelas selectinas E e P, pelas integrinas e pelas quimiocinas que são produzidas nos locais da infecção.

Migração dos linfócitos T efetores para os locais de inflamação As células T efetoras deixam os linfonodos e se dirigem preferencialmente

para os tecidos periféricos em que haja infecção, onde são necessárias para eliminar os m.o. na fase efetora da resposta imune adquirida.

No processo de ativação sofrem mudança na expressão de receptores a quimiocinas e moléculas de adesão que determinam o comportamento migratório dessas células.

A saída de linfócitos ativados dos linfonodos é ativamente impulsionada pela via da S1P-receptor a S1P1.

O homing para os locais de inflamação envolve adesão a, e transmigração através, do revestimento endotelial das vênulas pós-capilares no tecido infectado.

Algumas células efetoras têm uma propensão a migrar para tecidos particulares. Exemplos: células T que se estabelecem na pele (expressam ligante carboidrato para selectina E chamado CLA-1 e receptores de CCR4 e CCR10, que se ligam a CCL17 e CCL27) e no tubo digestivo (expressam a integrina a4b7, que se liga a MadCam-1 nas células endoteliais do tubo digestivo, e CCR9 que se liga a CCL25, devido ao ácido retinóico produzido nas placas de Peyer).

Migração das células T de MemóriaAs células T de memória possuem um padrão heterogêneo na

expressão de moléculas de adesão e receptores de quimiocina e na sua tendência a migrar para diversos tecidos.

Células T de memória centrais e de memória efetoras, foram inicialmente definidas com base na expressão de CCR7 e selectina L.

Células T de memória centrais foram definidas como células T sanguíneas CD45RO+ humanas que expressam altos níves de CCR7 e selectina L. Sugere que essas células se abrigam em órgãos linfóides secundários.

Células T de memória efetoras foram definidas como células T sanguíneas CD45RO+ que expressam baixos níves de CCR7 e selectina L mas expressam outros receptores a quimiocinas que ligam quimiocinas inflamatórias. Sugere que essas células se abrigam em tecidos periféricos.

Homing dos linfócitos B As células B imaturas deixam a medula óssea por meio do sangue e entram na polpa

vermelha do baço a partir de arteríolas de extremidade aberta no perímetro da polpa branca. Uma vez no baço, essas células amadurecem para células B foliculares ou células B da zona marginal.

À medida que as células B foliculares maturam, elas migram, de maneira dependente de integrinas, para dentro da polpa branca em resposta a quimiocina CXCL13, que se liga a CXCR5. Uma vez que a maturação esteja completada dentro da polpa branca, as células B naïves reentrarão na circulação e se abrigarão nos lindonodos e tecidos linfóides secundários.

O homing de células B naïves a partir do sangue para lindonodos envolve interações de fixação/rolagem sobre HEV, ativação de integrinas por quimiocinas, e parada estável, como para células T naïves.

As células B naïves expressam selectina L, CCR7 e LFA1, as quais se ligam a PNad, CXCL19 e CXCL21 e ICAM-1.

Possui o receptor CXCR4 que se liga a CXC12, importante na ativação dos naïves. Nos linfonodos migram para os folículos. Diferente populações de células B ativadas podem secretar diferentes tipos de

anticorpos, chamados de isótipos, cada um dos quais executa um conjunto diferente de funções efetoras.

Muitas células plasmáticas produtoras de anticorpo migram para a medula óssea, onde elas são secretam anticorpos durante longos períodos de tempo (IgG).

Células B de mucosas secretam IgA.