BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE

MEDIADA POR CÉLULASParte 1: Desenvolvimento e

maturação dos LT

Papel dos linfócitos Th na imunidade específica

• Induzem proliferação celular através de citocinas• Potenciam as atividades das células efetoras

APC

LTh LB

LTc NK

AgAg

Ag

NK

Citocinas

GranulocitosGranulocitos MacrofagosMacrofagos

Citocinas

Célula apresentadora de antígeno

Funcões das células Th1 e Th2

Células T regulatórias

• A população CD4+CD25+ FoxP3+ é denominada LTreg.

• LT regs não evitam a ativação inicial de LT mas sim inibem uma resposta permanente destas células evitando respostas crônicas com conseqüentes danos potenciais ao organismo

Linfócitos T regulatórios

• São anérgicos (não responsivos) in vitro;

• Não se comportam nem como células Th1 ou Th2 CD4+

• Mutações na proteína Foxp3 causam uma disfunção na resposta imune (Síndrome da poliendocrinopatia enteropática ligada ao cromossomo X). Leva a um aumento da incidência de doenças auto-imunes e doenças inflamatórias.

• LT regs podem suprimir tanto as respostas de Th1 como de Th2.

Funcões das células LTc: indução da morte celular

Tc cell1. LTc reconhece o antígeno na célula alvo associado a MHC I

Target cell

Tc cell

2. Um sinal letal é mandado pelo LTc secretando perforinas ou granzimas B

Target cell

Tc cell

3. O LTc desliga-se

da célula alvo e ataca outra célula alvo

Target cell

4. Células alvos morrem por apoptoseTarget cell

Pre-LTc

LTc

LTh

Class IMHC

APC MHC Classe II

1. Célula que expressa MHCclasse I apresenta o antígeno

para o pré-LTc

IFNIL-2

2. Células APC apresentam o antígeno

em associação com MHC classe II para o

LTh 3. LTh

libera citocinas

4. Pre - LTcDiferencia-se em LTc funcional

5. LTc reconhece o antígenona célula alvo expressando

MHC classe I

6. Célula alvo é morta

Mecanismos de ativação dos LTc

Principais mecanismos de indução de morte celular por LTc

• Os grânulos dos LTc contêm perforina e granzimas

• Após o contacto com a célula alvo, os grânulos liberam seus conteúdos, a perforina polimeriza e forma canais na membrana da célula alvo

• Granzimas (serina proteases) entram na célula alvo através de canais ativando caspases e nucleases e levando à apoptose da célula alvo.

Mecanismo de morte celular induzida por LTc

LTc

Ca++

Perforinamonômeros

Polimerização dePerforina

Canais de perforina

LTc

Célula alvo

Granzimas

Célula alvo

Células NK • Derivadas da medula óssea• Não possuem TCR• Não fazem maturação tímica• Expressam CD56 um marcador específico

de NK• Expressam um receptor para a porção Fc das

IgG, denominado FcRIII (CD16)• Citocinas (IL-2) promovem a sua

diferenciação em “linfócitos killer ativados por linfocinas”(LAK cells).

Mecanismos efetores de células NK

• Similares aos das células LTc

• Não são restritivas a MHC

• A susceptibilidade da célula alvo é inversamente proporcional à expressão de MHC-I (killer inhibitory receptors- KIR) nas células NK que reconhecem MHC classe I e protegem a célula da morte.

BIOLOGIA DOS LINFÓCITOS T: A RESPOSTA IMUNE

MEDIADA POR CÉLULASParte 2: Receptores dos LT

Propriedades dos receptores Ig e TCR

Ig TCR

• Formas transmembrânicas sim sim

• Formas secretadas sim não

• Isotipos com funções sim não

diversas

• Valência 2 1

Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR)

• Duas cadeias polipeptídicas, α e β, de pesos moleculares idênticos;

• Ambas as cadeias consistem de uma região constante (C) e uma região variável (V);

• Região V de cadeia α possui um segmento gênico J;

• Região V de cadeia β possui um segmento gênico D e um J.

Número possível de combinações e

Estrutura do Receptor de Linfócitos T (TCR)

• Regiões hipervariáveis V contribuem para a diversidade do TCR;

• TCR reconhece regiões da molécula de MHC e do peptídeo antigênico ligado na fenda TCR;

• Uma pequena porção de LT possui TCR formado por cadeias γ e δ cuja especificidade antigênica é diferente das cadeias αβ.

Propriedades dos genes de Ig e TCR

Ig TCR

• Vários segmentos VDJ, sim sim

poucos segmentos C

• RearranjosVDJ sim sim

• Pares de cadeias V

formam o sítio de

reconhecimento do Ag sim sim

• Hipermutações somáticas sim não

Complexo CD3• Grupo de 4 proteínas associadas com TCR

• Composto de uma cadeia γ, uma δ, duas cadeias ε, e duas cadeias ζ

• Todas as cadeias são constantes

• Funções: 1) sintetizadas junto com TCR e requeridas para levar TCR até a superfície celular

2) Envia sinais para o LT quando TCR reconhece o peptídeos +MHC

COMPLEXOS CD 4 e CD 8

Interações de LTh e Células APC

LFA-3

LFA-2 LFA-1 TCR

CD4

ICAM-1 Class IIMHC

B7-1/B7-2(CD80/CD86

CD28

IL-1IL-6TNF-IL-12IL-15

TNF-IFN-GM-CSFIL-4

LTh

APC

peptide

Interações LTc e Células alvo

LFA-1 TCR

CD8

ICAM-1 Class IMHC

LFA-3

LFA-2LTc

Célula alvo

peptide

Moléculas Acessórias envolvidas na interação célula-célula

LT Ligante na célula APC

CD4 MHC classe II

CD8 MHC classe I LFA-2 LFA-3

LFA-1 ICAM-1, ICA-2

LFA = Leukocyte Function-associated Antigen

ICAM = InterCellular Adhesion Molecule

Moléculas Acessórias

• São constantes

• Aumentam a adesão célula-célula

• Algumas aumentam a expressão de citocinas