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CITOGENÉTICA HUMANA Dra. Cacilda Casartelli

Durante a metáfase, devido ao fato de a cromatina estar muito condensada, pode-se visualizar bem o número e a forma dos cromossomos. Numa célula somática humana normal encontramos 46 cromossomos: 22 pares de autossomos e um par de cromossomos sexuais (XX ou XY). Cada cromossomo metafásico é constituído por duas cromátides ligadas entre si por uma região estrangulada (constricção primária), cujo ponto central é denominado centrômero. É por intermédio do centrômero que os cromossomos se prendem ao fuso.

A posição do centrômero determina a forma dos cromossomos metafásicos. Quando o centrômero ocupa posição central ou praticamente central, separando dois braços cromossômicos iguais ou praticamente iguais, o cromossomo é dito metacêntrico. Quando o centrômero não tem posição central, de modo a dividir o cromossomo em dois braços de tamanhos desiguais, ele é denominado submetacêntrico. Se o centrômero tiver posição sub-terminal ou praticamente terminal, de modo a separar um braço muito curto ou praticamente não detectável, o cromossomo será denominado acrocêntrico. Os cromossomos acrocêntricos podem apresentar, no braço curto, regiões que, sob coloração padrão, apresentam-se com forma arredondada e como se estivessem quase destacadas do restante dos cromossomos. Tais formações denominam-se satélites e prendem-se às cromátides do braço curto por intermédio de regiões aparentemente estranguladas, denominadas constricções secundárias.

TIPOS DE CROMOSSOMOS QUANTO À POSIÇÃO DO CENTRÔMERO E COMPRIMENTO DOS BRAÇOS

METACÊNTRICO SUBMETACÊNTRICO ACROCÊNTRICO

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Os cromossomos humanos foram classificados por ordem decrescente de tamanho em sete grupos: Grupo A - Cromossomos 1-3. São os 3 pares mais longos: 1 e 3 são metacêntricos e 2 é submetacêntrico. Grupo B - Cromossomos 4-5. São 2 pares de submetacêntricos grandes. Grupo C - Cromossomos 6-12 e X. São todos os submetacêntricos de tamanho médio. Grupo D - Cromossomos 13-15. Três pares de acrocêntricos de tamanho médio. Grupo E - Cromossomos 16-18. 16 é metacêntrico e 17 e 18 são submetacêntricos pequenos. Grupo F - Cromossomos 19-20. Dois pares de metacêntricos muito pequenos. Grupo G - Cromossomos 21-22 e Y. Acrocêntricos muito pequenos.

46,XY 46,XX

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ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Para uma dada espécie, existe um conjunto básico (haplóide) de cromossomos que diferem entre si morfologica e geneticamente. Os gametas dos mamíferos normalmente contém um conjunto haplóide de cromossomos. O zigoto fertilizado contém dois conjuntos haplóides: é o conjunto diplóide (2n) de cromossomos. Este conjunto diplóide é o conjunto normalmente encontrado em células somáticas normais e em geral apresenta o número de cromossomos referido para a espécie. As anormalidades dos cromossomos podem ser numéricas ou estruturais e afetar os autossomos ou os cromossomos sexuais, ou mesmo ambos, simultaneamente. Uma determinada anormalidade pode estar presente em todas as células do corpo ou pode haver duas ou mais linhagens de células, em que uma ou mais delas sejam anormais. Esta condição é chamada de mosaicismo, desde que as células tenham a mesma origem.

ABERRAÇÕES NUMÉRICAS As mudanças numéricas surgem principalmente dos processos de não disjunção. Após a metáfase, os cromossomos migram para os pólos opostos do fuso (disjunção), durante a anáfase. NÃO DISJUNÇÃO é uma falha na separação dos cromossomos bivalentes, na divisão mitótica ou na primeira ou segunda divisão meiótica. Se um cromossomo bivalente não sofrer disjunção, os dois cromossomos migrarão para o mesmo pólo. Uma das células ficará desprovida de um dos cromossomos, enquanto a outra apresentará dois cromossomos. RETARDO ANAFÁSICO - quando os membros de um par de cromossomos deixam de fazer sinapse, eles não se separam corretamente no fuso. Este é um tipo de não disjunção que pode fazer com que um ou ambos os membros do par não sejam incluídos em nenhuma das células filhas.

Não disjunção - Mitose ________________________________________________

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Retardo anafásico

A ocorrência da não disjunção leva às mudanças numéricas: aneuploidias e euploidias. Aneuploidias - números cromossômicos desviam do número básico ou de um múltiplo exato dele. hipodiploidia - número de cromossomos menor que 2n. nulissomia (2n-2) - ambos os membros de um determinado par de cromossomos está ausente monossomia (2n-1) - um membro do componente diplóide básico está faltando hiperdiploidia - um ou mais cromossomos estão presentes em excesso em relação ao complemento básico diplóide trissomia (2n+1) - há um cromossomo extra trissomia dupla (2n+1+1) - dois pares cromossômicos apresentam um cromossomo extra tetrassomia (2n+2) - um par cromossômico está presente duas vezes. Euploidias - números cromossômicos são múltiplos exatos do número haplóide básico (n). Assim, todos os indivíduos com n, 2n, 3n....são euplóides. Poliploidia - múltiplos do número haplóide básico, maiores do que o diplóide, tais como triplóide (3n), tetraplóide (4n)...etc.. A poliploidia é um tipo de euploidia.

ABERRAÇÕES ESTRUTURAIS Os rearranjos estruturais resultam da quebra dos cromossomos, seguida de reconstituição em forma anormal. As quebras cromossômicas normalmente ocorrem em baixa freqüência, mas podem também ser induzidas por uma grande variedade de agentes tais como radiações ionizantes, infecções virais, produtos químicos, alterações metabólicas presentes em células tumorais etc.. Os rearranjos estruturais são definidos como balanceados, se o conjunto de cromossomos possuir o complemento normal de informações genéticas, ou não balanceados, se houver informações a mais ou a menos. A mudança na estrutura cromossômica, resultante da quebra, pode ser estável, ou seja, capaz de se manter inalterada quando sujeita à divisão celular e instável, quando se altera. Os tipos de aberrações estáveis são as deleções, duplicações, inversões, translocações, inserções e isocromossomos. Os tipos instáveis, que não conseguem se manter após uma divisão celular comum são os cromossomos acêntricos, dicêntricos e os anéis. Às vezes os anéis conseguem se manter; em relação aos dicêntricos, pode às vezes ocorrer inativação de um centrômero e eles podem então ser mantidos nas células em divisão.

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DELEÇÃO ou DEFICIÊNCIA - É a perda de um segmento do cromossomo. Pode ser terminal, em conseqüência de uma única quebra cromossômica e intersticial ou intercalar , entre dois pontos de quebra. Se a porção suprimida não possuir centrômero, é um fragmento acêntrico, que será perdido.

DELEÇÃO INTERCALAR OU INTERSTICIAL

DELEÇÃO TERMINAL

Um cromossomo em anel é um tipo de deleção cromossômica em que ambas as extremidades se perdem e as duas extremidades rompidas se unem formando uma estrutura circular. Se ele tiver um centrômero, poderá se replicar, mas pode sofrer alterações na estrutura.

ANEL (r) FRAGMENTOS

ACÊNTRICOS

DUPLICAÇÃO - é a presença de um segmento extra de cromossomo, que pode ter origem a partir de um crossing-over desigual. As duplicações são mais comuns e muito menos prejudiciais que as deleções. Na verdade, pequenas duplicações (repetições) podem ser um mecanismo evolutivo para a aquisição de novos genes, que podem então evoluir em genes com funções bem diferentes daqueles dos quais eles se originaram. A duplicação de partes do cromossomo pode ocorrer como conseqüência de vários tipos de rearranjos estruturais.

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CROMOSSOMO CROMOSSOMO COM DUPLICAÇÃO COM DELEÇÃO INVERSÃO - envolve a ruptura do cromossomo por 2 quebras, seguida pela reconstituição com inversão do segmento do cromossomo que ficava entre as 2 quebras. Se a inversão for em um único braço do cromossomo, ela é paracêntrica (sem envolvimento do centrômero), mas se inclui a região do centrômero é pericêntrica (envolvendo o centrômero). Em vista das inversões interferirem com o pareamento dos cromossomos homólogos nos heterozigotos para inversão, pode não haver crossing-over entre eles. Isto pode fazer com que uma espécie retenha grupos de genes que podem evoluir como unidades. As inversões tem, portanto, importância na evolução. Geralmente uma mudança na ordem dos genes causada por uma inversão, não leva a um fenótipo anormal. A importância clínica das inversões está ligada às gerações subseqüentes e é decorrente das conseqüências do crossing-over entre um cromossomo normal e um com uma inversão.

INVERSÃO PARACÊNTRICA

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INVERSÃO PERICÊNTRICA

Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inversão paracêntrica, considerando-se a existência de um crossing-over.

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Resultado da meiose de cromossomos onde ocorreu uma inversão pericêntrica, considerando-se a existência de um crossing-over.

TRANSLOCAÇÃO - é a transferência de parte de um cromossomo para um cromossomo não homólogo. O processo requer a quebra de ambos os cromossomos, com reconstituição em uma posição anormal. Às vezes as translocações são recíprocas. Resultam da quebra de cromossomos não homólogos com troca recíproca de segmentos. Uma translocação balanceada não provoca necessariamente um fenótipo anormal, mas assim como as inversões, as translocações podem levar à formação de gametas desequilibrados e, portanto, implicar em alto risco de formação de prole anormal.

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* pontos de quebra

Foto retirada do livro -Genética médica -Thompson, M.W., McInnes, R.R.; Willard, H.F. Os autossomos acrocêntricos (pares 13, 14, 15, 21 e 22) podem apresentar translocações entre suas regiões centroméricas ou sub-centroméricas. O braço curto desses cromossomos, extremamente pequeno, é responsável pela produção do RNA ribossômico, mas como os 5 pares podem produzir esse RNA, se algum deixar de produzi-lo, não acarretará danos ao indivíduo (em cada divisão, nem todos apresentam atividade). Uma translocação entre as regiões centroméricas de dois cromossomos acrocêntricos é chamada translocação robertsoniana e, quando ocorre, braços inteiros de cromossomos são trocados. É uma translocação recíproca e balanceada. Também pode levar à formação de gametas desequilibrados.

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Cromossomos dos gametas que teoricamente podem ser produzidos por um portador de uma translocação robertsoniana t(13;21). A - Complemento normal e balanceado. B - Não balanceados: um gameta com o cromossomo com translocação e um cromossomo 21 normal e o outro gameta apenas com o cromossomo 13. C - Não balanceados: um gameta com o cromossomo com translocação e um cromossomo 13 normal e o outro gameta apenas com o cromossomo 13.

Resultado da união dos gametas teoricamente produzidos por um portador da translocação t(13;21) com os gametas produzidos por um indivíduo normal.

Inserção é um tipo de translocação não recíproca, que envolve três quebras cromossômicas. Um cromossomo apresenta uma deleção intersticial e o segmento deletado se insere no meio de uma quebra cromossômica de um cromossomo não homólogo.

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ISOCROMOSSOMO - durante a divisão celular o centrômero se divide de maneira errada, que separa os dois braços em vez das duas cromátides. Assim, um braço está ausente e o outro duplicado.

MOSAICO - Refere-se a um indivíduo que apresenta duas ou mais linhagens celulares, como conseqüência de uma alteração cromossômica num estágio inicial da divisão do zigoto (pós-zigótica) ao invés de durante a gametogênese (pré-zigótica). Pode ocorrer uma não disjunção num estágio inicial pós-zigótico e então teríamos uma linhagem normal e uma linhagem com alteração numérica. Poderia também ocorrer um mosaico com alterações estruturais.

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DISSOMIA UNIPARENTAL E IMPRINTING GENÔMICO

Dissomia uniparental é a presença de dois cromossomos provenientes de um único progenitor, ou seja, o par cromossômico é herdado somente de um dos pais, sem que haja uma cópia cromossômica do outro. A dissomia uniparental geralmente ocorre devido a um erro na meiose. Dois cromossomos do óvulo ou do espermatozóide falham em se separar e ambos passam para o feto. Quando ocorre na Anáfase I não há a separação dos bivalentes. Quando ocorre na Anáfase II ou na Mitose não há a separação das cromátides. Com isso o conteúdo final de DNA será dobrado.

Como um resultado, o feto herda três cromossomos (trissomia) em vez de dois. Em situações relativamente raras, um dos três cromossomos é perdido (chamada “trissomia rescue”), resultando em um estado de dois cromossomos normais (dissômicos) após a fertilização. Um terço das vezes, esta perda irá resultar na dissomia uniparental.

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A existência da dissomia uniparental foi detectada em condições recessivas, nas quais somente um dos pais era portador. Como o cariótipo é normal, a detecção de dissomia uniparental requer análise de DNA.

Classificação Heterodissomia = ambos os homólogos de um progenitor Não-disjunção na meiose I Informações gênicas diferentes

Isodissomia = cromossomos idênticos, em duplicata Não-disjunção na meiose II Mesmas informações gênicas

Mecanismos responsáveis pela Dissomia Uniparental – (UPD – uniparental dissomy)

Normal

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Principais conseqüências da UPD (uniparental dissomy)

• Trissomias = síndromes cromossômicas; • Monossomias = não compatíveis com a vida; • Homozigosidade para alelos recessivos = transmissão de alteração cromossômica apenas do

progenitor afetado; • Imprinting Genômico

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IMPRINTING GENÔMICO O imprinting genômico ou imprinting gamético (MARCA), em mamíferos, é um fenômeno genético específico, que determina a expressão ou repressão de genes conforme sua origem parental. Consiste em uma modificação gameta-específica que ocorre em certos genes, na geração parental, modificação esta reversível, que pode levar a diferenças funcionais entre os genomas materno e paterno nas células diplóides dos descendentes. Pensava-se que todos os genes autossômicos fossem expressos igualmente, independentemente da origem materna ou paterna. Para muitos genes, isto permanece sendo verdade; contudo, para outros, há um padrão pré-estabelecido de expressão gênica em relação à sua origem. Imprinting Genômico é um processo normal, no qual genes específicos são reversivelmente modificados, seguindo um padrão (materno ou paterno), durante a gametogênese. Existem enzimas metilase e desmetilase que adicionam e removem, respectivamente, radicais metil num gene determinado. Tanto a metilação como a desmetilação ocorrem durante a embriogênese. Um padrão típico de metilação é estabelecido em cada sexo durante a gametogênese.

Gametogênese padrão de metilação específico Embriogênese alteração do padrão de metilação

Durante a gametogênese, antes da fertilização, alguns genes são “marcados” pelo imprinting, de forma que sua origem paterna ou materna seja reconhecida. Após a concepção, ocorrerá a supressão da expressão dos alelos submetidos a esse mecanismo em alguns ou todos os tecidos somáticos do embrião, e mesmo no período pós-natal até a idade adulta, envolvendo centenas de divisões celulares. Mesmo assim, o imprinting deve ser reversível: um alelo de origem paterna submetido ao imprinting, quando herdado por uma mulher, deve ser convertido na sua linhagem germinativa, de modo que, quando ela o transmitir a sua prole, ele seja reconhecido como de origem materna. O mesmo deve ocorrer com um gene materno transmitido a um homem. O controle sobre esse processo de conversão parece ser exercido por um elemento no DNA chamado de “centro de imprinting”, localizado em uma região do cromossomo submetido a esse mecanismo.

As síndromes de Prader-Willi e Angelman ilustram bem essa situação.

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CROMOSSOMOPATIAS

- Síndromes causadas por anomalias cromossômicas

Como a informação genética está contida nos cromossomos, é de se esperar que os zigotos que apresentam anomalias cromossômicas (aberrações ou mutações cromossômicas) mostrem, na maioria das vezes, desenvolvimento alterado, visto que as aberrações cromossômicas devem provocar desorganização daquela informação. A estimativa é de 10% no mínimo, o percentual das concepções com aberrações cromossômicas. Nem todas as aberrações cromossômicas numéricas são compatíveis com a sobrevivência ou a continuidade reprodutiva das células somáticas por elas afetadas. O estudo sistemático das cromossomopatias revelou que no caso das aberrações autossômicas, todas as alterações numéricas e estruturais, não importa qual o autossomo afetado, estão fortemente associadas a retardamento neuropsicomotor, anomalias esqueléticas e cardiopatias congênitas, independentemente de outras expressões clínicas em outros órgãos e sistemas. Sinais freqüentes são deficiência mental, peso corporal baixo ao nascer, retardamento no desenvolvimento físico (ponderal e/ou estatural), tônus muscular alterado e diminuição dos reflexos. O máximo de polissomia autossômica que já se observou na espécie humana foi a trissomia, devendo-se assinalar, porém, que nem todas as trissomias autossômicas são viáveis. Assim, entre os recém-nascidos vivos sem mosaicismo, as únicas trissomias autossômicas que puderam ser detectadas até o presente foram as dos cromossomos 8, 9, 13, 14, 18, 21 e 22, algumas dessas sendo muito raras. Entre os recém-nascidos com trissomia autossômica, a grande maioria (84%) é constituida por trissomicos com síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21). O restante dos casos é composto por indivíduos com trissomia do cromossomo 18 (8,4%), que determina a síndrome de Edwards, com trissomia do cromossomo 13 (5,95), que determina a síndrome de Patau e com trissomia do cromossomo 8 (1,7%). Algumas polissomias parciais, ou seja, polissomias de um braço cromossômico, às vezes são encontradas.

TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21 - SÍNDROME DE DOWN

É a mais comum e mais conhecida das aberrações cromossômicas humanas. Foi descrita pela primeira vez por Down em 1866. Duas características marcantes de sua distribuição populacional chamaram a atenção: a idade materna avançada e o padrão peculiar dentro das famílias - a concordância em todos os gêmeos monozigóticos e a discordância quase completa nos gêmeos dizigóticos. Em 1959, a teoria de que havia uma anomalia cromossômica nessas crianças foi confirmada por Lejeune e descobriu-se que elas tinham 47 cromossomos, sendo o elemento extra um cromossomo 21. A denominação mais antiga, mongolismo, que já está deixando de ser usada, refere-se ao tipo de fisionomia semelhante à de um oriental, produzido pelas pregas epicânticas características e a inclinação das fendas palpebrais para cima, que dão aos olhos um aspecto oblíquo. A síndrome de Down pode normalmente ser diagnosticada por ocasião do nascimento ou pouco depois, pelas suas características fenotípicas. A hipotonia é muitas vezes, a primeira anomalia observada. O retardo mental existe, sendo que o QI varia normalmente entre 25 e 50, quando a criança já tem idade suficiente para ser testada. A cabeça é braquicefálica, com um occipital achatado. Os olhos apresentam pregas epicânticas e a íris possui manchas em torno da margem. O nariz tem raiz baixa. A língua normalmente se projeta para fora da boca e pode ser fissurada. As mãos são pequenas e largas, com prega palmar de flexão única. Há clinodactilia do quinto dedo. Nos pés, muitas vezes, existe um intervalo aumentado entre o 1° e o 2° dedos. Freqüentemente o palato é ogival; as orelhas são pequenas; os genitais externos também podem ser pouco desenvolvidos. Aproximadamente 40% dos pacientes apresentam malformação congênita do coração. Apresentam baixa estatura relativa. Geralmente o diagnóstico não apresenta nenhuma dificuldade especial, mas é indicado que se faça o cariótipo de

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qualquer maneira para confirmação de diagnóstico e para se determinar qual o cariótipo da criança. A trissomia do cromossomo 21 pode se apresentar em três formas principais: trissomia livre (95% dos casos), originada por não disjunção na gametogênese parental, trissomia por translocação (4%), em geral herdada de um dos pais portador da translocação balanceada e mosaicismo (1%), de ocorrência pós-zigótica. A trissomia livre está associada ao aumento da idade materna. Quando ocorre translocação, em geral ela é do 21 (braço longo do cromossomo 21) para um cromossomo do grupo D ou G. Uma criança que tenha uma translocação t(13q;21q) por exemplo, tem 46 cromossomos no total, mas o cariótipo é efetivamente trissômico para o cromossomo 21 e as consequências fenotípicas são indistinguíveis daquelas da trissomia livre do cromossomo 21. Aproximadamente 1% dos pacientes com síndrome de Down é mosaico, geralmente 46/47 (apresentam células com 46 e células com 47 cromossomos). Tais pacientes possuem as características menos marcantes e são menos retardados que os trissômicos típicos. No entanto, eles próprios podem apresentar um alto risco de terem filhos com síndrome de Down, se o mosaicismo se estender para as células da linhagem germinativa.

Um problema comum no aconselhamento genético é a taxa de risco de nascimento de uma criança com síndrome de Down. O risco varia com os respectivos cariótipos e com a história reprodutiva com relação à síndrome de Down e outras trissomias. Para o caso da trissomia livre, o risco varia com a idade materna e paterna. A idade materna média por ocasião do nascimento de uma criança com síndrome de Down por trissomia livre é de 34 anos ao passo a idade materna média para crianças normais é de 26 anos. As mães dos pacientes que apresentam a síndrome de Down por translocação, tem a mesma distribuição de idade que as mães controle. Existe também uma responsabilidade da idade paterna na síndrome de Down. O efeito se torna evidente a partir da idade de 55 anos.

TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 18 - SÍNDROME DE EDWARDS Provavelmente 95% dos fetos com trissomia do 18 são abortados espontaneamente. A sobrevivência pós-natal também é pequena, em geral de apenas 2 meses, embora alguns sobrevivam 15 anos ou mais.

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Geralmente a causa mais comum é a não disjunção, embora raramente esteja presente uma translocação. Cerca de 10% são mosaicos. O retardo mental e a ausência de melhora estão sempre presentes. A observação de hipertonia é característica. A cabeça tem um occipital proeminente e os maxilares hipoplásicos. As orelhas tem baixa implantação e são malformadas. O esterno é pequeno. Os membros inferiores acham-se fletidos, assumindo posição de "tesoura". As malformações congenitas do coração estão presentes em quase todos os casos. As mãos em geral apresentam sobreposição do segundo e quinto dedos sobre o terceiro e quarto.

TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13 - SÍNDROME DE PATAU Esta síndrome é muito grave, fatal em aproximadamente metade das crianças nativivas, durante o primeiro mes. Ela é muito rara ou mesmo desconhecida nos abortos do primeiro trimestre e normalmente não é diagnosticada nos exames pré-natais, mesmo que a idade materna média seja avançada. Aproximadamente 20% dos casos são provocados por translocação, taxa essa bem maior que a ocorrência de translocação na síndrome de Down. O fenótipo da trissomia 13 inclui graves malformações do sistema nervoso central, tais como arrinencefalia e holoprosencefalia. Existe atraso no crescimento e retardo mental grave. O frontal é oblíquo e pode haver microftalmia, coloboma de íris e até ausência dos olhos. As orelhas são malformadas . Os lábios e o pálato são fendidos. As mãos e os pés podem apresentar polidactilia pós-axial. Os pés são arqueados, com o calcâneo proeminente. Existem pregas simiescas nas palmas das mãos. É comum haver defeitos congênitos do coração e defeitos urogenitais, incluindo criptorquidia no sexo masculino, úteros bicórneos e ovários hipoplásicos no sexo feminino. Os rins podem ser policísticos. Deste conjunto de defeitos, os mais marcantes são o aspecto geral do rosto, com lábio e palato fendidos, anormalidades oculares, polidactilia.

******* ******* ******* As descrições das monossomias autossômicas em abortos são raras e referem-se a casos de abortamento precoce. Foram descritos raríssimos casos de monossomia do cromossomo 21 e passou-se a aceitar a idéia de que a monossomia autossômica impede, em geral, a viabilidade celular, mas que excepcionalmente ela pode não ser letal. Crianças com monossomia do cromossomo 21 apresentam graves anormalidades e tem desenvolvimento mental e do crescimento retardados. Monossomias parciais (ou deleções) foram descritas e as mais freqüentes são as monossomias 5p e 4p.

MONOSSOMIA 5p (5p-) - SÍNDROME DO MIADO DO GATO OU"CRI DU CHAT" A falta de parte do braço curto do cromossomo 5 resulta em uma síndrome que recebeu essa denominação pela semelhança do choro da criança afetada com o miado de um gato. O aspecto fisionômico é característico, com microcefalia, hipertelorismo, fendas palpebrais antimongolóides, epicanto, baixa implantação das orelhas, algumas vezes com apêndices pré-auriculares e micrognatia. Grave retardo mental e de desenvolvimento, hipotonia e baixo peso ao nascer, apesar do tempo de gestação normal, são característicos das crianças com "cri du chat". O retardo no crescimento e a hipotonia se mantém até a idade adulta. O QI em geral é abaixo de 35. A maioria dos casos é esporádica, mas de 10 a 15% são filhos de portadores de translocações.

MONOSSOMIA 4p (4p-) Refere-se a uma deleção no braço curto do cromossomo 4. Entre os sinais mais frequentemente manifestados, devem ser mencionados o baixo peso e pequena estatura ao nascer (em torno de 2000 g e 44 cm); microcefalia, protuberâncias frontais, que se acentuam com o tempo, fronte alta e defeitos na linha

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mediana do couro cabeludo; orelhas dismórficas, mas com implantação geralmente normal; hipertelorismo ocular, pregas epicânticas e coloboma de íris; nariz largo, com ponte praticamente da mesma largura que sua ponta; palato ogival, associado a lábio superior muito fino ou leporino; micrognatia, pescoço longo; cardiopatia congenita; hipospádia. Apresentam deficiência mental profunda (QI menor que 20). Frequentemente há costelas cervicais supranumerárias e fusão de vértebras.

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ANORMALIDADES DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS As anormalidades dos cromossomos sexuais, a exemplo das anormalidades autossômicas, podem ser numéricas ou estruturais e apresentar-se em todas as células ou na forma de mosaico. A aneuploidia dos cromossomos X e Y é relativamente comum e as anormalidades dos cromossomos sexuais estão entre os distúrbios genéticos humanos mais observados, com uma freqüência total de cerca de 1 em 500 nascimentos. Os fenótipos associados a estes defeitos cromossômicos são, em geral, menos intensos do que os associados a distúrbios autossômicos comparáveis, porque a inativação do X e o conteúdo aparentemente baixo de genes do Y, reduzem as conseqüências clínicas do desequilíbrio dos cromossomos sexuais. Sem dúvida, os defeitos mais comuns dos cromossomos sexuais, em crianças nativivas e em fetos são as trissomias (XXY, XYY e XXX), mas elas são raras em abortos espontâneos. Por outro lado, a monossomia do X é relativamente rara em nativivos, mas é a anomalia cromossômica mais vista em abortos espontâneos.

SÍNDROME DE TURNER (45,X e variantes)

São indivíduos do sexo feminino. Suas características são: baixa estatura, disgenesia gonadal (de regra, gônadas vestigiais - ovários em fita, sendo o estroma da gônada desprovido de células germinativas), linha posterior de implantação dos cabelos baixa, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e uma frequência elevada de anomalias renais e cardiovasculares. Ao nascimento, essas crianças apresentam edema linfático nas mãos, nos pés e no pescoço. Quando essas crianças crescem , elas apresentam o chamado "pescoço alado", devido à sobra de pele no pescoço. Por apresentarem gônadas em fita, na puberdade não ocorre diferenciação dos caracteres sexuais secundários (os pelos axilares e púbicos são em geral esparsos; não há desenvolvimento de mamas); não menstruam. Como isto acarreta certos distúrbios emocionais, normalmente lhes é ministrado um tratamento hormonal estrogênico e elas passam a menstruar. Em mulheres normais, na puberdade, a hipófise começa a enviar um estímulo gonadotrófico para que o ovário comece a aumentar seus folículos, a produzir estrógeno e toda a sequência hormonal que ocorre no indivíduo do sexo feminino. Por estímulo da hipófise, portanto, o ovário responde com a produção hormonal, que através da inibição por "feed-back" freia a produção do hormônio hipofisário. As pessoas com síndrome de Turner não tem ovários para produzir esse hormônio que inibe a hipófise. No momento em que se dá a terapêutica hormonal substitutiva, há um freio hipofisário e essas pessoas passam a menstruar.

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Em geral não há retardo mental associado à síndrome de Turner. A constituição cromossômica mais frequente (50 a 60% dos casos) é a de monossomia do cromossomo X - 45,X. O restante tem uma variedade de cariótipos com uma variante estrutural do X ou mosaicismo. A mais frequente delas é o mosaicismo, seguida por isocromossomo do braço longo do X - i(Xq). Outras variantes estruturais são XXr, XXp-, XXq-, as quais, quanto maior a perda de material do braço curto, mais próximas do fenótipo 45,X.

SÍNDROME DE KLINEFELTER - (47, XXY e variantes)

Os pacientes, do sexo masculino, são altos e magros. Na puberdade, os testículos permanecem pequenos, descem para a bolsa escrotal e há hialinização dos túbulos seminíferos. A genitália externa é masculina, o impulso sexual é masculino, mas o testículo é azoospérmico. Geralmente os caracteres sexuais secundários são pouco desenvolvidos; pode ocorrer ginecomastia (desenvolvimento de mamas). Não apresentam crescimento acentuado de barba. A altura dos pacientes é mais à custa de membros. Devido à deficiência de hormônio androgênico, a cartilagem de conjugação das epífises, que é responsável pelo crescimento em extensão dos ossos longos, fecha-se tardiamente e quando se faz a medida da altura e da envergadura, verifica-se que a envergadura é maior que a altura. Dois terços dos pacientes apresentam problemas educacionais.. Muitos dos meninos afetados apresentam uma adaptação psico-social relativamente fraca. Existem diversas variantes da síndrome de Klinefelter, com cariótipos incluindo 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY.

47, XYY Apesar de a constituição cromossômica 47,XYY não estar associada a nenhum fenótipo obviamente anormal, ela despertou grande interesse médico e científico após observar-se que a proporção de homens XYY era bem maior entre os detentos de uma prisão de segurança máxima, sobretudo entre os mais altos, do que na população em geral (Jacobs et al, 1968). Cerca de 3% dos homens em penitenciárias e hospitais de doentes mentais, possuem um cariótipo 47, XYY; no grupo de altura acima de 1,80 m, a incidência é bem maior (cerca de 20%).

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SÍNDROME 47, XXX (trissomia do X) A trissomia do X e as síndromes mais raras de tetrassomia do X (48,XXXX) e pentassomia do X (49,XXXXX) são os equivalentes na mulher da síndrome de Klinefelter masculina. As mulheres com trissomia do X, embora de estatura geralmente acima da média, são fenotipicamente normais. Algumas são identificadas em clínicas de infertilidade e em algumas instituições para retardados mentais, mas provavelmente muitas permanecem sem diagnóstico. Os estudos de acompanhamento mostraram que essas mulheres passam pelas alterações normais da puberdade na idade apropriada, mas há relatos de puberdade precoce. Há um deficit significativo do desempenho em testes de QI e cerca de 70% das pacientes tem problemas de aprendizado graves.

DISGENESIA GONADAL MISTA Esta condição caracteriza-se pela presença de testículo de um lado (geralmente intra-abdominal), fita gonadal do outro lado e persistência dos derivados de Muller, sendo que o cariótipo mais frequente é o mosaico 45,X/46,XY. A genitália externa é ambígua. Na puberdade, se não for retirada a gônada masculina, haverá masculinização do afetado. Tanto a fita quanto o testículo devem ser retirados devido ao risco que esses pacientes apresentam de desenvolver gonadoblastoma.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS De Grouchy, J.; Turleau, C. - Clinical Atlas of Human Chromosomes. A Wiley Medical Publication. John Wiley & Sons. Thompson, M.W., McInnes, R.R.; Willard, H.F. - Genética médica. Guanabara Koogan, sexta edição, 2002.

DISSOMIA UNIPARENTAL E IMPRINTING

SÍNDROME DE PRADER WILLI (PW)

A síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por movimentos fetais diminuídos, retardo mental, hipotonia (falta de tônus muscular), baixa estatura, mãos e pés pequenos , hipogonadismo (gônadas pouco desenvolvidas) e obesidade grave, que se estabelece na primeira infância devido à hiperfagia (ingestão de comida em excesso). Os afetados apresentam um marcante quadro obsessivo-compulsivo em relação à comida. É a mais freqüente causa genética de obesidade em humanos e sua prevalência é estimada em um afetado em 10-15 mil nascimentos. A puberdade é tardia e incompleta. Na maioria dos casos da síndrome, o risco de recorrência (ter outro filho afetado) é muito pequeno (próximo a 1%). A causa genética da síndrome de Prader-Willi é a ausência de expressão de alelos paternos da região 15q11-q13. Dessa forma, esses indivíduos possuem informação genética em 15q11-q13 derivada somente de suas mães. Em aproximadamente 70% dos casos, existe uma deleção envolvendo a região proximal do braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) herdado do pai do paciente.

Aproximadamente 30% dos pacientes com SPW não possui deleções citogenéticas, mas sim são portadores de um par intacto de cromossomos 15, ambos herdados de sua mãe (dissomia uniparental).

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• possuem informação genética em 15q11-q13 derivada somente de suas mães • ausência de expressão de alelos paternos da região 15q11-q13. • 70% dos casos deleção envolvendo a região proximal do braço longo do cromossomo 15 (15q11-

q13) herdado do pai do paciente • ~ 30% dos casos dissomia uniparental

Os pacientes são portadores de um par intacto de cromossomos 15, ambos herdados de sua mãe

SÍNDROME DE ANGELMAN (AS)

A síndrome de Angelman caracteriza-se por retardo mental grave, alterações do comportamento, baixa estatura, convulsões, dificuldades para falar e algumas características físicas próprias. Uma característica marcante dos afetados é aparência facial feliz, com acessos de riso pouco motivados. A prevalência estimada é de um caso em 10 - 15 mil nascimentos. Na maioria dos casos da síndrome, o risco de recorrência é muito pequeno (perto de 1%). Existe uma deleção da mesma região cromossômica que a Síndrome de Prader Willi, só que no cromossomo 15 de origem materna. Esses pacientes, então, possuem informação genética em 15q11-q13 provinda apenas de seus pais. Essa circunstância não usual demonstra claramente que a origem do material genético (neste caso, no cromossomo 15), pode afetar profundamente a expressão clínica de um defeito cromossômico. Apenas uma pequena parcela dos pacientes com SA (de 3 a 5%) possuem dois cromossomos 15 intactos de origem paterna (dissomia uniparental).

• possuem informação genética em 15q11-q13 derivada somente de seus pais • ausência de expressão de alelos maternos da região 15q11-q13. • ~95% dos casos deleção envolvendo a região proximal do braço longo do cromossomo 15

(15q11-q13) herdado da mãe do paciente • 3 a 5% dos casos dissomia uniparental

Os pacientes são portadores de um par intacto de cromossomos 15, ambos herdados de seu pai

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Nesses casos, estamos diante de uma dissomia uniparental, o que apóia a teoria de que a SPW e a SA resultam da perda da contribuição paterna e materna dos genes localizados em 15q11-q13, respectivamente.

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