CoagulaçãoNo subendotélio tem o colágeno, membrana basal, fator de Von Wilebrand, microfibrilas, elastina (estas duas ultimas sofrem ação da serotonina causando vasoconstrição), mucopolissacarídeos e fibronectina.

No endotélio existe o receptor de proteína C e a trombomodulina (importante para que haja ativação de proteína C). a trombina junto com a trombomodulina ativa a proteína C que se liga ao seu receptor e é respolsável pela anticoagulação natural.

No endoteléio também existe a proteína S que é um co-fator da proteína C.

A causa mais importante de trombofilia é a presença do fator 5 de Liden. Ele é insensível a ação da proteína C ativada, por isso que o paciente com deficiência deste fator daz tromboembolismo.

No endotélio ainda existe a antitrombina (se esta não existir a heparina não tem nenhuma ação). Também existe um inibidor da via do fator tissular (parte mais importante do desencadeamento do mecanismo de coagulação).

Existe fator de Von Wilebrand presente no plasma, responsável por adesão da plaqueta e é responsável por carregar fator VIII. No plasma ainda existe o fator tissular ou III que é o que inicia o processo de coagulação. Existem as prostaclicnas e NO, responsáveis pela vasodilatação e inibição da agregação plaquetária.

É um sistema bastante complexo.

Quando há lesão do vaso, ocorre exposição do colágeno e do fator de Von Wilebrand (inclusive o circulante, que se liga ao colágeno do subendotélio), na plaqueta existem marcadores: o complexo GP1. Todas essas lipoproteínas são chamadas de integrinas, que são receptores que só funcionam se tiver um agente de ligação. O agente ligante do GP1 é um domínio do Fator de Von Wilebrand, com a ligação ocorre adesão da plaqueta ao endotélio.

OBS: nesta fase existem drogas chamadas anti adesivos plaquetários. Pouco usados ainda.

Após adesão da plaqueta ocorre a ativação da GPIIb (tabém chamada GPIIIa). Quando esta glicoproteína é ativada, ela se liga no domínio do fator de Von Wilebrand e faz com que a adesão plaquetária seja definida, ou seja, seja completada. Se não houver esta segunda adesão, as plaquetas vão ser facilmente limpadas do endotélio. Para que haja fixação da plaqueta é necessário que haja o GPIIb-IIIa.

A segunda função plaquetária é sua agregação, que é fundamentalmente dependente da GPIIb-IIIa, que se liga a um agente de ligação entre uma plaqueta e outra que é o fibrinogênio. Isso culmina com a formação do coágulo. Quando tem todo esse processo sem a necessidade desses ligantes e for do endotélio, ocorre a chamada coagulação intravascular disseminda.

Junto coma agregação plaquetária, existe a liberação por estas de fatores de VON Wilebrand, fator V, que fazem com que o processo de coagulação iniciado pelo fator tissular no subendotélio. O fator tissular, junto com, a fator VII ativado, inicialmente independente da plaqueta, inicia a cascata de coagulação.

A plaqueta:

Tem glicogen Glicocálix Lisossoma Membrana plasmática e o sistema aberto ou canalicular, que joga na circulação os grânulos eletrodensos

contendo ADP, cálcio e serotonina, além disso existem os grânulos específicos, que contem fibrinogênio, fator V, fator e Von, fibronectina, anagonista de heparina, PDGF.

Mitocôndrias

Sistema tubular denso Filamentos submembrana

OBS: o fibrinogênio é o fator I, pró-trombina é o fator II, o fator III é o fator tissular e o fator IV é o cálcio.

MECANISMO DE COAGULAÇÃO: a partir do fator tissular.

1. Lesão vascular com liberação do fator tissular (antigamente chamada de tromboplastina tissular ou fator III plaquetário).

2. Esse fator tissular se liga ao fator VII ativado formando um complexo enzimático, que é um potente ativador do fator X e fator IX (agindo diretamente na via intrínseca).

3. O fator IX ativado, junto co o fator VIII e de Von Wilebrand, fornecem a porção anticoagulante do fator VIII e forma um complexo responsável pela ativação do fator X. NA VIA INTRÍNSECA.

4. O fator X ativado, junto com fator V ativado, vai ser responsável pela ativação do fator II, que é a pró-trombina.

OBS: a via intrínseca é quando o sangue entra em contato com o vaso lesado, através do fator XII ou faotr de contato, que ativa o fator XI que ativa a cascata de coagulação. Este ativava o fator IX, que junto com fator VIII ativada o fator X.

A função de tanto a via extrínseca e a intrínseca é a ativação do fator X, nesta fase é chamada de VIA COMUM DA COAGULAÇÃO.

5. A Pró-trombina forma a trombina, a partir daqui a coagulação se da imediatamente. 6. A trombina converte o fibrinogênio em um monômero de fibrina 7. Existe polimerização do monômero de fibrina, que é responsável pela formação do coágulo propriamente

dito.8. Esta fibrina precisa ser estabilizada pelo fator XIII de coagulação, que é ativado pela trombina.

A trombina funciona como mecanismo de feedback, a qual ativa fator VIII, fator V e fator XI, começando a ser feita uma manutenção da via intrínseca da coagulação.

Um indivíduo para de sangrar pela via extrínseca, porém a manutenção dessa hemostasia é continuada pela via intrínseca.

Existem os inibidores diretos da trombina, do fator VII ativado, fator X. São as drogas usadas atualmente. Existem inibidores diretos e indiretos (heparina, porque depende da existência da antitrombina, pois potencializa sua ação) da trombina.

O principal mecanismo de anticoagulação natural é a proteína C. A trombina se liga a trombomodulina, que por sua vez ativa a proteína C. esta ativada age sobre o mecanismo da coagulação. Ela necessita da presença da proteína S como co-fator. Esta proteína C ativada inibe fator VIII e fator V. ao esmo tempo, a proteína C ativada inibe o inibidor do ativador do plasminogênio tecidual, acarretamento maior fibrinólise do coágulo.

FARMACOLOGIA DA COAGULAÇÃO

Concentrados de fator VIII e fator IX: a UI/mg évVariável de acordo com geração e fabricanteo Concentrado do fator oito combinante, 1ª, 2ª, 3ª geração. o Concentrados de fator VIII derivados do plasmao Concentrados de fator VIII E fator de Von derivados do plasmao Concentrados do fator IXo Concentrados do complexo fator IX derivados do plasma

o Cincetrado do complexo do fator IX derivado do plasma ativado (FEIBA). Usados principalmente em pacientes que tem Ac anti-fator VIII ou fator IX, chamados inibidores.

o Fator VII ativado recombinante.

Os concentrados de fatores são usados de acordo com atividade do fator pretendida:

25 a 30% de atividade do fator para ter mínimo sangramento Tratamento ou prevenção de sangramento grave ou manutenção, deve-se fazer cálculo para manter

atividade de pelo menos 50% da atividade do fator Pacientes com sangramento, risco de vida, ou cirurgia ortopédica, procedimento diagnóstico ou pós-

sangramento, deve-se calcular a concentração para manter atividade do fator entre 80 a 100%.

Pode-se usar 2 a 3 unidades de concentrado, até 12 undiades nas próximas 24 horas, dependen da intenção.

O fator VIII daz acréscimo de cerca de 2% paa cada 0.02 UI/ml por unidade de fator/kg de peso. O fator IX faz uma créscimo de cerca de 1% por unidade de fator/kg de peso, posque este ultimo se difunde no extravascular. Por isso deve-se usar quase o dobro de fator IX do que o fator VIII. O fator VIII é administrado a cada 12 a 24 horas, enquanto o IX de 13-26 horas.

OUTRAS FONTES DE FATORES:

Fibrinogênio: crioprecipitado, PFC, concentrado de fator I Fator II ou prótrombina: PFC, concentrado de complexo de fator IX Fator V ou fator lábil: plasma fresco congelado (PFC) Fator VII: fator VII recombinante, PFC, cencontrado do complexo de fator IX Fator VIII (anti-hemofílico): concentraod de fator VIII Fator de Von: crioprecipitado ou PFC Fator IX: concentrado de fator IX ou PFC Fator X: PFC ou concentrado do complexo de faotr IX Fator XI (hemofilia C): PFC ou concentrado de Fator XI Fator XIII (estabilizador de fibrina): PFC, crioprecipitado, concentrado de Fator XIII

Fatores II, VII, IX e X são dependentes de vitamina K.

PLAQUETAS:

O GPIa (presente na membrana da célula) faz adesão direta da plaqueta ao colágeno.

As plaquetas tem membrana fosfolipídica. Quando existe lesão desta membrana, ocorre estímulo inflamatório, ativação da fosfolipase A2, com formação do ácido araquidônico. Através dele formam-se as prostaglandinas, através da COX1 ou COX2. Isso origina a formação de isomerases específicas tissulares.

PGI2: age no endotélio, rim, plaquetas.

O endotélio exposto causa ativação plaquetária. Ao mesmo tempo tem ativação do sistema de coagulação, com formação do trombo no local.

Com a ativação plaquetária, através da tromboxano A2, causa ativação da GPIIB-IIIA. A plaqueta, também libera ADP que também ativa a GP.

AAS inibe a ação do tromboxano A2. Não existe antígeno, pois age em todas as plaquetas vivas, não acometendo as plaquetas que estão sendo produzidas. A dipiridona, ticlopidine e clopidogrel inibem a ação da ADP. Os inibidores diretos da trombina inibem a trombina, resultando em inativação do GPIIB-IIIA. Os antagonistas de GPIIB-IIIA inibem a agregação plaquetária.

ANTAGONISTAS GPIIB-IIIA:

Abciximab (ReoPro): anticorpo monoclonal que inibe rapidamente a agregação e recupera-se este efeito em 24-48 horas

Tirofiba: derivado não peptídico da tirosina com vida média de 1,6 horas e reversão após 4 horas. Eptifibatide: heptapeptídeo cíclico com fontes disulfidicas, sintético, rápido inicido de ação e reduz em 50%

após 4 horas.

CAUSAS DE HIPERCOAGULABILIDADE:

Defeito no fator V de Laiden, mais comum 40-60% Mutação do gene da protrombina: frequência de 10% Deficiência de proteían C: frequência de 5-10% Deficiência de proteína S Deficiência de antitrombina III Disfibrinogenemia: rara 1%

ADQUIRIDAS:

Gestação Anticoncepcionais Síndrome antifosfolipídica Neoplasias Hiperhomocisteinemia Doença inflamatória GI Doenças mieloproliferativas Estágiopós-operatório, estase venosa, imobilização Síndrome nefrótico Hemoglobinúria paroxística noturna Concentrados de fator IX Diminuição da glicosilceramida (proteína que modula a proteína C)

A investigaçãod e trombofilia é feita:

Hemograma, VHS, leucocitose, plaquetaso Se tiver anemia leucoeritrobládtica sugere neoplasia

Dosagem de proteínas e fibrinogênio TP e TTPa Anticorpos anti-cardiolipina e anti beta2 glicoproteína Tompo de tormbina e de reptilase Resistência a proteína C ativada DNA para o fator V de Leiden: só este faz confirmação, ou seja, somente observando alteração genética no

DNA. Dosagem de antitrombina imunológica e funcional Dosagem de proteína C e proteína S Análise do gene da protrombina para a variante G20210A Hemocisteína plasmática Imunofenotipagem para CD55 e CD59 Dosagem de dímeros D.: mostra se existe formação de fibrina circulante no sangue.

HEPARINA:

Não fracionada pode ser usada SC ou IV

o Dose inicial IV em bolo de 80 U/kg seguida de 18 U/kg IV ou com 17.500 unidades 2 vezes ao dia SC Fondaparinx: inibidor direto do fator X ativad

o 7,5 mg 1 vez ao dia Heparina de baixo peso molecular:

o Enoxaparina SC diário ou 2x ao diao Deltaparina o Nadroparinao Tinzaparinao Ardeparina

VITAMINA k

Fundalemtnal para produção do fatores II, VII, IX, X e fator de anticoagulação (proteína C, S e proteína Z).

Prazominogênio: todos os fatores de coagulação sem serem ativados, ou seja, sem carboxilação. Quando usa inbidores da vitamina K há produção elevada desses prazominogênios.

Deve ocorrer a formação de vitamina K2 em hipóxido de vitamina K. existe uma enzima chamada hipóxido redutase, que na presença de vitamina K a transforma em vitamina K H2, responsável pela formação do prazominogênio inativo.

O efeito anticoagulante da varfarina pode ser revertido pela vitamina K1 que está nos alimentos.

ANTICOAGULAÇÃO:

Iniciar com heparina e antivitamina K. Deve ser iniciado desta forma porque se começar antes com antivitamina K, as substâncias que serão inibidas antes dos fatores de coagulação, podem gerar inibição da proteína C e S, podendo aumentar o processo de coagulação.

Monitorar com TP (RNI) Suspender heparina 2 dias após se atingir o RNI desejado. Geralmente usa-se heparina por 5 dias. Se dado só vitamina K pode ter necrose em vários locais, decorrentes da não ação da proteína C e proteína S.

é como se o paciente não tivesse estas proteínas.

DROGAS ANTICOAGULANTES: dosagem pessoal.

Varfarina Dicumarol Marcoumar: mais barato, leva sete dias para recuperar ação Indanediona e derivados

Agonistas de vitamina K:

AAS Fenibutazona Disulfiran-Cimetidina Meronidazol

Antagonistas de vitamina K:

Barbituratos Rimfampicina

ANTICOAGULAÇÃO:

A vitamina K1 reduz em 6 horas e reverte em 24 horas, VO ou IV Os inibidores diretos de trombina são: hirudina, fragmentos sintéticos de hirudina (hirugen...), debigatran

(eliminação renal e podem ser usados em pacientes hepatopatas). Inibidores direto do fator Xativado:

o Rivaroxaban: 15 mg/2x/dia/3 semanas, após 1x/diao Apixaban: 10 mg/2x/dia na primeira semana. Vida média de 12 horas.

INIBIDORES DA FIBRINÓLISE:

Ácido epsilonaminocapróico (épsilon) Ácido tranexâmico (Transamin): importante em sangramento pós-operatório, pois faz usar menos

transfusão, menos plasma congelado.