CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina [email protected] PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA CURSO DE...

CONCEIÇÃO A. TURINICONCEIÇÃO A. TURINICCI – LondrinaCCI – Londrina

[email protected]@uel.br

PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA

CURSO DE ATUALIZAÇÃO EM TOXICOLOGIA

PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIAPRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA

CONTEÚDOCONTEÚDO

Histórico e objetivo da ToxicologiaHistórico e objetivo da Toxicologia

Divisão da ToxicologiaDivisão da Toxicologia

Áreas e aspectos da ToxicologiaÁreas e aspectos da Toxicologia

Conceitos básicosConceitos básicos

Fases da intoxicaçãoFases da intoxicação

Características da exposição a xenobióticosCaracterísticas da exposição a xenobióticos

Toxicocinética: absorção, distribuição, Toxicocinética: absorção, distribuição, armazenamento, eliminação armazenamento, eliminação

ToxicodinâmicaToxicodinâmica

Espectro dos efeitos tóxicosEspectro dos efeitos tóxicos

CONCEITO DE TOXICOLOGIACONCEITO DE TOXICOLOGIA

É o estudo da interação entre agentes É o estudo da interação entre agentes

químicos e sistemas biológicos com o químicos e sistemas biológicos com o

objetivo de determinar, objetivo de determinar,

quantitativamente, o potencial dos quantitativamente, o potencial dos

agentes químicos em produzir danos que agentes químicos em produzir danos que

resultam em efeitos adversos em resultam em efeitos adversos em

organismos vivosorganismos vivos

(BALLANTYNE, 1999)(BALLANTYNE, 1999)

RESENHA HISTÓRICARESENHA HISTÓRICA

Fonte: Klaassen et al. (1986)

““Todas as substâncias são tóxicas; não existe Todas as substâncias são tóxicas; não existe uma só que não seja”. uma só que não seja”.

““A dose certa é o que diferencia o veneno do A dose certa é o que diferencia o veneno do remédio”remédio”

PARACELSUS (1493 -1541)PARACELSUS (1493 -1541)

EVOLUÇÃO DA TOXICOLOGIAEVOLUÇÃO DA TOXICOLOGIA

CiênciasCiências

BásicasBásicas

QuímicaQuímicaBiologiaBiologiaFisiologiaFisiologia

FarmacologiaFarmacologiaPatologiaPatologiaMedicinaMedicina

TOXICOLOGIATOXICOLOGIAGeralGeral

Áreas Áreas fundamentaisfundamentais

AnalíticaAnalítica ExperimentalExperimental

Áreas Áreas aplicadasaplicadas

ENSINOENSINO

SocialSocial

TOXICOLOGIA REGULATÓRIATOXICOLOGIA REGULATÓRIA

AlimentosAlimentos

MedicamentosMedicamentos

ClínicaClínica

AmbientalAmbiental ECOTOXICOLOGIAECOTOXICOLOGIA

OcupacionalOcupacional

Fonte: Repetto, 1997Fonte: Repetto, 1997

ToxicologiaToxicologiade alimentosde alimentos

ToxicologiaToxicologiaambientalambiental

Toxicologia deToxicologia demedicamentosmedicamentos

ToxicologiaToxicologiaocupacionalocupacional

ToxicologiaToxicologiasocialsocial

ClínicoClínico AnalíticoAnalítico LegislaçãoLegislação Investigação Investigação

ASPECTOSASPECTOS

Áreas de AtuaçãoÁreas de Atuação

Toxicologia AmbientalToxicologia Ambiental

Estuda os efeitos nocivos Estuda os efeitos nocivos

causados pela interação entre os causados pela interação entre os

agentes químicos contaminantes agentes químicos contaminantes

do ambiente – do ambiente – água, solo, arágua, solo, ar - -

com o organismo com o organismo


Toxicologia OcupacionalToxicologia Ocupacional


produzidos pela interação produzidos pela interação

entre os agentes químicos e entre os agentes químicos e

os contaminantes do os contaminantes do

ambiente de trabalho ambiente de trabalho

com o indivíduo expostocom o indivíduo exposto


Toxicologia de AlimentosToxicologia de Alimentos

Estuda as condições em que Estuda as condições em que

os alimentos podem ser os alimentos podem ser

ingeridos, sem causar danos ingeridos, sem causar danos

ao organismoao organismo


Toxicologia de Medicamentos Toxicologia de Medicamentos

e Cosméticose Cosméticos


produzidos pela interação de produzidos pela interação de

medicamentos ou cosméticos medicamentos ou cosméticos

com o organismo, decorrentes de com o organismo, decorrentes de

uso inadequado ou da uso inadequado ou da

suscetibilidade individualsuscetibilidade individual


Toxicologia Social

Estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízo ao próprio indivíduo e à sociedade

Áreas de Atuação

CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Agente tóxico ou toxicanteAgente tóxico ou toxicante

Substância química capaz de causar dano a um sistema Substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, biológico, alterando uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição.sob certas condições de exposição.

XenobióticoXenobiótico

Termo usado para designar substâncias químicas Termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico estranhas ao organismo. Não possuem papel fisiológico conhecido.conhecido.

Toxina Toxina

Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema Refere-se à substância tóxica produzida por um sistema biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).biológico (plantas, animais, fungos e bactérias).

VenenoVeneno

CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIACONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Termo de uso popular utilizado para designar a Termo de uso popular utilizado para designar a substância química, ou mistura de substâncias substância química, ou mistura de substâncias químicas, que provoca a intoxicação ou a morte químicas, que provoca a intoxicação ou a morte com baixas doses. com baixas doses.

Segundo alguns autores, é um termo utilizado Segundo alguns autores, é um termo utilizado especificamente para designar substâncias especificamente para designar substâncias provenientes de animaisprovenientes de animais e plantas, nos quaise plantas, nos quais teriam importantes funções de autodefesa ou de teriam importantes funções de autodefesa ou de predação.predação.

Ex. animais: veneno de cobra, de abelhaEx. animais: veneno de cobra, de abelha

plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca plantas: comigo-ninguém-pode, saia branca


FármacoFármaco

Toda substância de estrutura química definida capaz Toda substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do organismo estado patológico, em benefício do organismo receptor.receptor.

DrogaDroga

TToda substância capaz de modificar ou explorar o oda substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. receptor. A palavra droga tem aceitação popular para A palavra droga tem aceitação popular para designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de designar fármacos, medicamentos, matéria-prima de medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos.medicamentos, alucinógenos e agentes tóxicos.

DoseDose


A A quantidade total de substância à qual um quantidade total de substância à qual um

organismo é expostoorganismo é exposto. Usualmente a dose . Usualmente a dose

corresponde à quantidade total de material que corresponde à quantidade total de material que

penetra em um organismo por uma via específica de penetra em um organismo por uma via específica de

exposição.exposição.

““Qualquer efeito tóxico é proporcional à Qualquer efeito tóxico é proporcional à dose”dose”

ToxicidadeToxicidade

Capacidade inerente a um agente tóxico Capacidade inerente a um agente tóxico

de produzir um efeito deletério no de produzir um efeito deletério no

organismo. Ou seja, é a medida relativa organismo. Ou seja, é a medida relativa

do potencial tóxico da substância.do potencial tóxico da substância.


Dose Letal 50 (DLDose Letal 50 (DL5050) )

Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma Dose, obtida estatisticamente, em mg/kg, de uma determinada substância, necessária para matar determinada substância, necessária para matar 50% de uma população de animais50% de uma população de animais


AGENTEAGENTE DLDL5050 (mg/kg) (mg/kg)

Etanol 10.0002Cloreto de sódio 4.000Sulfato ferroso 1.500

Morfina 900Estricnina 2Nicotina 1

Dioxina (TCDD) 0,001Toxina botulínica 0,00001

TOXICIDADETOXICIDADE

CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO

Extremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kgExtremamente tóxica: DL50 < ou = 1 mg/kg

Altamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kgAltamente tóxica: DL50 > 1 a 50 mg/kg

Moderadamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kgModeradamente tóxica: DL50 > 50 a 500 mg/kg

Levemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kgLevemente tóxica: DL50 > 0,5 a 5 g/kg

Relativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kgRelativamente não tóxica: DL50 acima de 5 g/kg



Risco = Toxicidade X ExposiçãoRisco = Toxicidade X Exposição

Termo que traduz a probabilidade Termo que traduz a probabilidade estatística de uma substância química estatística de uma substância química provocar efeitos nocivos em condições provocar efeitos nocivos em condições definidas de exposiçãodefinidas de exposição

Substância com alta toxicidade mas baixa exposição baixa probabilidade de causar intoxicações


Efeito tóxicoEfeito tóxico

Alteração anormal, indesejável ou nociva, Alteração anormal, indesejável ou nociva, decorrente da exposição a substâncias decorrente da exposição a substâncias potencialmente tóxicas.potencialmente tóxicas.

Ação tóxicaAção tóxica

Maneira pela qual um agente tóxico exerce Maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais.sua atividade sobre as estruturas teciduais.


Antídoto e AntagonistaAntídoto e Antagonista

Agente capaz de neutralizar ou reduzir os Agente capaz de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma substância potencialmente efeitos de uma substância potencialmente tóxica.tóxica.

AntídotoAntídoto é a sustância que se opõe ao é a sustância que se opõe ao efeito tóxico, atuando sobre o próprio efeito tóxico, atuando sobre o próprio toxicantetoxicante

AntagonistaAntagonista é a s é a substância que exerce ubstância que exerce uma ação oposta à do agente tóxico uma ação oposta à do agente tóxico (agonista)(agonista)

PORTANTOPORTANTO

Antídoto: mecanismos de açãoAntídoto: mecanismos de ação

• • neutralizaçãoneutralização

-- antígeno-anticorpoantígeno-anticorpo

• • impedir absorçãoimpedir absorção

-- adsorção (carvão ativado, Terra de Füller)adsorção (carvão ativado, Terra de Füller)

- ligação com proteína (albumina, clara de ovo)- ligação com proteína (albumina, clara de ovo)

• • quelaçãoquelação

- metais (Pb-EDTA)- metais (Pb-EDTA)


Antagonista: mecanismos de açãoAntagonista: mecanismos de ação

Antagonista específico:Antagonista específico:

atua sobre o mesmo receptor que o toxicante, atua sobre o mesmo receptor que o toxicante, competindo com ele. O resultado é função das competindo com ele. O resultado é função das concentrações respectivas.concentrações respectivas.

Antagonista inespecífico:Antagonista inespecífico:

não atua sobre o mesmo receptor. Estimula uma não atua sobre o mesmo receptor. Estimula uma atividade orgânica contrária à induzida pelo atividade orgânica contrária à induzida pelo toxicante. toxicante.


CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOSCLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

•Características químicas: Características químicas:

aminas aromáticas, hidrocarbonetos halogenados,

álcoois

•Características físicas: Características físicas:

sólidos, líquidos, gases, vapores, partículas

• Estabilidade ou reatividade química: Estabilidade ou reatividade química:

explosivo, inflamável, oxidante, radioativo


•Ação tóxica:Ação tóxica:

local - irritanteslocal - irritantes

sistêmica - asfixiantes, depressores,sistêmica - asfixiantes, depressores,

hepatotóxicos, carcinogênicoshepatotóxicos, carcinogênicos

Potencial de toxicidade:Potencial de toxicidade:

extremamente tóxicos, moderadamente tóxicos

Usos:Usos:

praguicidas, solventes, aditivos alimentares


Efeitos tóxicos: Efeitos tóxicos:

carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos

hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos

• Mecanismo de ação:Mecanismo de ação:

anticolinesterásicos, metemoglobinizantes

FASES DA INTOXICAÇÃO

Fonte: Moraes et al., 1991 apud Paoliello (2003)

. absorção

. distribuição

. eliminação

. biotransformação

Dose e/ou concentraçãoDose e/ou concentração

Via de introduçãoVia de introdução

Duração e freqüência da exposiçãoDuração e freqüência da exposição

Propriedades físico-químicas das substânciasPropriedades físico-químicas das substâncias

Fatores relacionados à suscetibilidade individualFatores relacionados à suscetibilidade individual

I – Fase de ExposiçãoI – Fase de Exposição

Depende:Depende:

Fase de contato das superfícies externas ou internas do Fase de contato das superfícies externas ou internas do organismo entram em contato com o toxicante.organismo entram em contato com o toxicante.


Dose e/ou ConcentraçãoDose e/ou Concentração

““Quanto maior a dose/concentração maior o efeito”Quanto maior a dose/concentração maior o efeito”

Ex: 100 mg cocaína - efeito XEx: 100 mg cocaína - efeito X

2 x 50 mg cocaína - efeito Y2 x 50 mg cocaína - efeito Y

AGENTE TÓXICO + SISTEMA BIOLÓGICOAGENTE TÓXICO + SISTEMA BIOLÓGICO

EFEITO TÓXICOEFEITO TÓXICO


IntravenosaIntravenosa

RespiratóriaRespiratória

DérmicaDérmica

IntraperitonialIntraperitonial

Sub-cutâneaSub-cutânea

IntramuscularIntramuscular

IntradérmicaIntradérmica

OralOral

Intensidade do Intensidade do Efeito Tóxico Efeito Tóxico

X X Rapidez de RespostaRapidez de Resposta

= superior a= superior a


... Via Respiratória... Via Respiratória

... Via Oral... Via Oral

... Via Dérmica... Via Dérmica


... Via Respiratória... Via Respiratória

... Via Oral... Via Oral

... Via Dérmica... Via Dérmica

DURAÇÃO E FREQÜÊNCIA DA EXPOSIÇÃO

AgudaAguda

SobreagudaSobreaguda

SubcrônicaSubcrônica

CrônicaCrônica Administração Administração única única

(repetida < 24 h)(repetida < 24 h)

Exposição repetidaExposição repetida < 1 mês< 1 mês

Exposição repetidaExposição repetida > 1 mês e < 3 meses> 1 mês e < 3 meses

Exposição repetida > 3 meses


Propriedades físico-químicas das substânciasPropriedades físico-químicas das substâncias

SolubilidadeSolubilidade

Pressão de vaporPressão de vapor

Constante de ionizaçãoConstante de ionização

Tamanho da partículaTamanho da partícula

Reatividade químicaReatividade química

EstabilidadeEstabilidade

Coeficiente de partiçãoCoeficiente de partição


Fatores relacionados ao organismoFatores relacionados ao organismo

AbsorçãoAbsorção

DistribuiçãoDistribuição

BiotransformaçãoBiotransformação

Espécie Espécie

IdadeIdade

Sexo Sexo

Peso Peso

Diferenças genéticasDiferenças genéticas

Estado de saúdeEstado de saúde

Estado nutricionalEstado nutricional

Condições metabólicasCondições metabólicas

II – Fase de ToxicocinéticaII – Fase de Toxicocinética

Inclui todos os processos envolvidos na Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a disponibilidade química e a relação entre a disponibilidade química e a concentração do toxicante nos diferentes concentração do toxicante nos diferentes tecidos do organismo tecidos do organismo

Intervêm nesta fase:Intervêm nesta fase:

• • AbsorçãoAbsorção

•• DistribuiçãoDistribuição

•• ArmazenamentoArmazenamento

•• BiotransformaçãoBiotransformação

• • ExcreçãoExcreção


ABSORÇÃOABSORÇÃO

ConceitoConceito:: é o processo de transferência do agente químico do local de administração para a circulação geral. Esse processo se dá através das membranas biológicas.

EXTERIOREXTERIOR

FLUIDO INTERSTICIALFLUIDO INTERSTICIAL

PLASMAPLASMA

FLUIDO INTERSTICIALFLUIDO INTERSTICIAL

FLUIDO INTRACELULARFLUIDO INTRACELULAR

respiratóriarespiratória

digestivadigestiva

ocularocular

pelepele

mucosamucosaMembranaMembrana

Membrana capilarMembrana capilar



Passos da AbsorçãoPassos da Absorção

Via de introduçãoVia de introduçãoCaracterística da membranaCaracterística da membrana

Fatores relacionados Fatores relacionados à substância químicaà substância química

Fatores relacionados aoFatores relacionados aoorganismoorganismo

Fatores que influenciam a AbsorçãoFatores que influenciam a Absorção

Fonte: Repetto, 1997.

CARACTERÍSTICA DA MEMBRANACARACTERÍSTICA DA MEMBRANA

TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANATRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA

1.Transporte passivo1.Transporte passivo Difusão simplesDifusão simples FiltraçãoFiltração

2. Transportes especializados2. Transportes especializados

Transporte ativoTransporte ativo

Difusão facilitadaDifusão facilitada

EndocitoseEndocitose

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte PassivoTransporte Passivo

- contínuo movimento de moléculas e íons em líquidos ou gases

- depende da lipossolubilidade, gradiente de concentração, coeficiente de partição óleo-água e grau de ionização

Difusão simples Difusão simples

Membrana lipídica

intracelularextracelularextracelular

Toxicante Toxicante Toxicante Toxicante

Ex: álcoois, medicamentosEx: álcoois, medicamentos

• depende do tamanho, carga e forma das partículasdepende do tamanho, carga e forma das partículas

FiltraçãoFiltração

extracelular intracelularextracelular intracelular

Toxicante Toxicante Toxicante Toxicante

membranamembrana

celularcelular

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte PassivoTransporte Passivo

Transporte Ativo Transporte Ativo

Requer um “transportador” Requer um “transportador”

Realiza-se contra gradiente de concentraçãoRealiza-se contra gradiente de concentração

Implica gasto de energia (ATP)Implica gasto de energia (ATP)

Utilizado apenas por substâncias de peso Utilizado apenas por substâncias de peso molecular elevado, hidrossolúveis ou molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadasionizadas

Mecanismo utilizado por ácidos e bases Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortesfortes

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte EspecializadoTransporte Especializado

TRANSPORTE ATIVO TRANSPORTE ATIVO

Líquido extra-celular

Citoplasma

Sítios de fixação de K+

Bomba K+/ Na+

Sítios de fixação de Na+

Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html

Difusão facilitadaDifusão facilitada

• a favor de um gradiente de concentração

• depende de transportador que torna a substância a ser transposta solúvel em lipídios

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transporte EspecializadoTransporte Especializado

DIFUSÃO FACILITADADIFUSÃO FACILITADA

Líquido extra-celularPartícula insolúvel em

lipídios

Proteína transportadora

Citoplasma


• ocorre por quebra da tensão superficial de ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos e formação de vacúolos e formação de vesículas fagocíticas vesículas fagocíticas ou pinocíticasou pinocíticas

Ex: proteínas de alto peso molecularEx: proteínas de alto peso molecular

MECANISMOS DE TRANSPORTE MECANISMOS DE TRANSPORTE Transportes EspecializadosTransportes Especializados

EndocitoseEndocitose

ENDOCITOSEENDOCITOSE

Líquido extra-celular

Citoplasma

Membrana


Hidrossolubilidade: OH, COOH, NH2 , SH, C=O Lipossolubilidade : alquílicos, fenílicos,

naftílicos, halogênios, acetil (CH3COO-)

Solubilidade

Fatores relacionados à substância química Fatores relacionados à substância química

Grau de ionização do toxicanteGrau de ionização do toxicante

• valores de pKavalores de pKa (logaritmo negativo da constante (logaritmo negativo da constante de dissociação) do toxicantede dissociação) do toxicante

• pH do meiopH do meio (plasma, estômago, intestino, urina (plasma, estômago, intestino, urina etc.) etc.)

determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) determinarão a proporção entre formas Ionizadas (I) e Não Ionizadas (NI) nos compartimentose Não Ionizadas (NI) nos compartimentos

Fatores relacionados à substância químicaFatores relacionados à substância química

EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACHEQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH

Grau de ionização do toxicanteGrau de ionização do toxicante

pH do meiopH do meio pKa do toxicantepKa do toxicante

para ácidos fracos: Rpara ácidos fracos: RCOOH COOH RCOO RCOO-- H H++

pKa - pH =pKa - pH =

para bases fracas: Rpara bases fracas: R NH NH33+ + RNH RNH22 H H++

pKa - pH pKa - pH ==log log I I

NINI

log log NINI

[I][I]

Onde:

I = forma ionizada

NI = forma não ionizada

PlasmaPlasma(pH = 7,4)(pH = 7,4)

R-COOHR-COOH

R-COOR-COO-- + H+ H++

NINI

II

Suco gástrico(pH = 1,4)

R-COOH

R-COO- + H+

NI

I

10210-4

Composto ácido: AAS (pKa = 3,4)Composto ácido: AAS (pKa = 3,4)

M

E

M

B

RA

N

A

EstômagoEstômago(pH = 1,4)(pH = 1,4)

R-NHR-NH33

R-NHR-NH2 2 + H+ H++

II

NN II

Intestino(pH = 6,4)

R-NH3

R-NH2 + H+

I

NI

10-1104

Composto básico: anilina (pKa = 5,4)Composto básico: anilina (pKa = 5,4)

M

E

M

B

RA

N

A

?

Passagem de um compartimento a outro segundo o pH

pH alto pH baixo

BASESBASES ÁCIDOSÁCIDOS

Fonte: Repetto, 1997

MMEEMMBBRRAANNAA

Fortes ÁCIDOS pKa BASES FracosFortes ÁCIDOS pKa BASES Fracos

Cafeína*Cafeína*DapsonaDapsonaOxazepan*Oxazepan*Nitrazepan*Nitrazepan*DiazepanDiazepanQuininaQuininaQuinidinaQuinidinaClordiazepóxidoClordiazepóxidoProfoxifenoProfoxifenoReserpinaReserpinaKanamicinaKanamicinaLidocaínaLidocaínaQuininaQuininaQuinidinaQuinidinaMeperidinaMeperidinaProcainamidaProcainamidaEfedrinaEfedrinaAnfetaminaAnfetaminaTolazolinaTolazolinaMecamilaminaMecamilaminaGuanetidinaGuanetidina

00

11

22

33

44

55

66

77

88

99

1010

1111

1212

1313

1414

PenicilinasPenicilinasÁcido salicílicoÁcido salicílicoÁcido acetilsalicílicoÁcido acetilsalicílicoWarfarinaWarfarinaTolbutamidaTolbutamidaSulfadimetoxinaSulfadimetoxinaFenobarbitalFenobarbitalTiopentalTiopentalFenitoínaFenitoínaTeofilinaTeofilinaGlutetimidaGlutetimida*Nitrazepan*Nitrazepan*Oxazepan*Oxazepan

CafeínaCafeínaFracosFracos FortesFortes

Valores aproximados de pKa de alguns ácidos e basesValores aproximados de pKa de alguns ácidos e bases

VIAS DE INTRODUÇÃO

Agente Agente tóxicotóxico

Barreira Biológica

Sistema Sistema biológicobiológico

Cutânea

Gastrintestinal

Alveolar

Vascular

Hemato-encefálica

Placentária

ABSORÇÃO CUTÂNEA

• Dificultada pelo extrato córneo

Fatores que influenciam Ligados ao agente

lipossolubilidade, grau de dissociação, peso lipossolubilidade, grau de dissociação, peso

molecular, volatilidade, viscosidademolecular, volatilidade, viscosidade

Ligados ao indivíduo

região da pele, integridade da pele, região da pele, integridade da pele,

pilosidades locais, vascularizaçãopilosidades locais, vascularização

Ligados às condições de contato ou da exposição

duração e tipo do contato, temperatura local duração e tipo do contato, temperatura local

da pele e do ambienteda pele e do ambiente

ABSORÇÃO CUTÂNEA

ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL

• Fatores que influenciamFatores que influenciam

Relacionados ao toxicante

- lipossolubilidade

- dissociação

- propriedades irritativas

e eméticas

- resistência ao pH estomacal,

enzimas digestivas e enzimas

da microflora intestinal

Estado de plenitude ou vacuidade GI

Interação físico-química entre compostos no conteúdo intestinal

• 100% via oral• 50% via retal• 0% via

sublingual

EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM OU ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA

ABSORÇÃO PULMONAR

• Extensa área de absorção

área alveolar ~90 m2

• Rápida intoxicação

pulmão coração

• Absorção

Gases

Vapores

Partículas sólidas e

líquidas

P ar alveolar > P sangue: absorçãoP ar alveolar > P sangue: absorçãoP ar alveolar < P sangue: eliminaçãoP ar alveolar < P sangue: eliminação

ABSORÇÃO PULMONAR

Alvéolos

Partículas > 5 m remoção mecânica

Partículas 1-5 m remoção mucociliar

Partículas < 1 m absorção

ABSORÇÃO PULMONAR MATERIAL PARTICULADO

II – Fase de ToxicocinéticaII – Fase de Toxicocinética DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTESDISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES

FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO FATORES LIGADOS AO AGENTE TÓXICO

• • lipossolubilidade - lipossolubilidade - quanto maior a lipossolubilidade mais

rápida a chegada aos órgãos-alvo

• grau de ionização – grau de ionização – quanto menor a ionização maior a absorção

• afinidade com moléculas orgânicas – afinidade com moléculas orgânicas – quanto maior a afinidade mais lenta a distribuição aos órgãos-alvo

Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo, Ex: CO e Hb, chumbo e ossos, clorados e tecido adiposo,

metais e grupos SHmetais e grupos SH

• grau de oxidação do toxicantegrau de oxidação do toxicante

Ex: AsEx: As3+3+ (cumulativo) e As (cumulativo) e As5+ 5+ (eliminado)(eliminado)


DISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTESDISTRIBUIÇÃO/ARMAZENAMENTO DOS TOXICANTES

FATORES LIGADOS AO ORGANISMOFATORES LIGADOS AO ORGANISMO

• Alta irrigação do órgão (fígado, baço, rins, pulmões)Alta irrigação do órgão (fígado, baço, rins, pulmões)

• Conteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgãoConteúdo hídrico (rins) ou lipídico (SNC) do órgão

• Capacidade de biotransformação do órgãoCapacidade de biotransformação do órgão

Ex: DDT Ex: DDT DDE (menor biotransformação) DDE (menor biotransformação)

Complexação de agentes tóxicos com proteínasComplexação de agentes tóxicos com proteínas



DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOSDISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

BARREIRAS BIOLÓGICASBARREIRAS BIOLÓGICAS

Hemato-encefálica:Hemato-encefálica: passagem depende da afinidade passagem depende da afinidade por células do SNC e da lipossolubilidade do agente por células do SNC e da lipossolubilidade do agente tóxico.tóxico.

Ex: álcoois, drogas de abuso, nicotina, praguicidas Ex: álcoois, drogas de abuso, nicotina, praguicidas organofosforados, solventes orgânicos, CO, metais organofosforados, solventes orgânicos, CO, metais pesadospesados


DISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOSDISTRIBUIÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS

BARREIRAS BIOLÓGICASBARREIRAS BIOLÓGICAS

PLACENTÁRIA:PLACENTÁRIA: estrutura altamente vascularizada (tecidos estrutura altamente vascularizada (tecidos maternos e fetais)maternos e fetais)

Funções:Funções: trocas gasosas, passagem de nutrientes, excreção de trocas gasosas, passagem de nutrientes, excreção de

metabólitos fetais, controle hormonal do fetometabólitos fetais, controle hormonal do feto

Passagem de toxicantes: Passagem de toxicantes:

- por difusão passiva, facilitada, transporte ativo e filtraçãopor difusão passiva, facilitada, transporte ativo e filtração

- depende da lipossolubilidade e peso molecular do composto depende da lipossolubilidade e peso molecular do composto

- depende da circulação e do metabolismo placentáriodepende da circulação e do metabolismo placentário

- pode ocorrer passagem em todas as fases da gestaçãopode ocorrer passagem em todas as fases da gestação

Ex: etanol, metais, drogas de abuso (BEBÊS COM SÍNDROME DE Ex: etanol, metais, drogas de abuso (BEBÊS COM SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA)ABSTINÊNCIA)


SÍTIOS DE SÍTIOS DE ARMAZENAMENTOARMAZENAMENTO

PROTEÍNAS PLASMÁTICASPROTEÍNAS PLASMÁTICAS- Maior parte dos toxicantes distribuem-se ligados à Maior parte dos toxicantes distribuem-se ligados à

albuminaalbumina (ligações reversíveis) (ligações reversíveis)

Ex: fármacos de caráter ácido: fenobarbital, ácido valpróicoEx: fármacos de caráter ácido: fenobarbital, ácido valpróico

- - lipoproteínaslipoproteínas: têm maior peso molecular e são lipossolúveis : têm maior peso molecular e são lipossolúveis Ex: fármacos de caráter básico - imipramina, clorpromazina, Ex: fármacos de caráter básico - imipramina, clorpromazina, propranololpropranolol

• FORMA LIGADA - farmacologicamente inativaFORMA LIGADA - farmacologicamente inativa

• FORMA LIVRE - farmacologicamente ativa FORMA LIVRE - farmacologicamente ativa

explica a toxicidade do paration explica a toxicidade do paration paraoxon (predomínio paraoxon (predomínio da forma livre)da forma livre)

IMPORTÂNCIAIMPORTÂNCIA


SÍTIOS DE SÍTIOS DE ARMAZENAMENTOARMAZENAMENTO

• fígadofígado

• rinsrins

• lipídios (solventes, organoclorados, lipídios (solventes, organoclorados,

cocaína, THC)cocaína, THC)

• ossosossos

• cabeloscabelos

• leite materno, entre outrosleite materno, entre outros


BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

Conceito:Conceito:

Conjunto de Conjunto de alterações químicas (ou estruturais)alterações químicas (ou estruturais) que que

as substâncias sofrem no organismo, geralmente por as substâncias sofrem no organismo, geralmente por

processos enzimáticos, para formar derivados processos enzimáticos, para formar derivados mais mais

polarespolares e e mais hidrossolúveismais hidrossolúveis, resultando quase , resultando quase

sempre na diminuição ou perda da sua toxicidade e sempre na diminuição ou perda da sua toxicidade e

facilitando a eliminação renal. facilitando a eliminação renal.

I N ATI VOS( destoxifi cação)

ATI VOS( bioativação)

METABÓLI TOS

XEN O BI Ó TI CO


METABÓLITOS TÓXICOSMETABÓLITOS TÓXICOS

BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO BIOATIVAÇÃO E DESTOXIFICAÇÃO DO

PARACETAMOLPARACETAMOL

Glicunonidação Paracetamol Sulfatação

Metabólito eletrofílicoMetabólito eletrofílico

reativoreativo

Glutationa Proteínas hepáticas

Destoxificação Morte celular

Citocromo P450

CONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃOCONSEQÜÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO

Favorecer a eliminação por formação de Favorecer a eliminação por formação de compostos mais polarescompostos mais polares

Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso Reduzir a toxicidade do agente tóxico (caso mais freqüente)mais freqüente)

• Transformar o produto original em compostos Transformar o produto original em compostos mais ativosmais ativos

FATORES QUE MODIFICAM A FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

constitucionaisconstitucionais• FATORES INTERNOSFATORES INTERNOS condicionaiscondicionais

indução enzimáticaindução enzimática• FATORES EXTERNOSFATORES EXTERNOS

inibição enzimáticainibição enzimática

-OH

FASE IFASE I FASE IIFASE II

BENZENO FENOL FENIL SULFATOBENZENO FENOL FENIL SULFATO

-OSO3H

FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃOFASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO


DO DO

TOXICANTETOXICANTE

PRODUTO HIDROSSOLÚVELPRODUTO HIDROSSOLÚVEL

MUITO POLARMUITO POLAR POUCO POLARPOUCO POLAR

FASE IFASE I

(POLARIZAÇÃO)(POLARIZAÇÃO)__ __

FASE IIFASE II

(CONJUGAÇÃO)(CONJUGAÇÃO)__ XX

ELIMINAÇÃOELIMINAÇÃO X X XX

POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS SUSTÂNCIAS QUÍMICASSUSTÂNCIAS QUÍMICAS


DO DO

TOXICANTETOXICANTE

PRODUTO LIPOSSOLÚVELPRODUTO LIPOSSOLÚVEL

METABOLIZÁVELMETABOLIZÁVELPOUCO POUCO

METABOLIZÁVELMETABOLIZÁVEL

FASE IFASE I

(POLARIZAÇÃO)(POLARIZAÇÃO)XX

FASE IIFASE II

(CONJUGAÇÃO)(CONJUGAÇÃO)XX

ELIMINAÇÃOELIMINAÇÃO X X SEQÜESTROSEQÜESTRO

FÍSICO-QUÍMICOFÍSICO-QUÍMICO

POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS POSSIBILIDADES TOXICOCINÉTICAS DAS SUSTÂNCIAS QUÍMICASSUSTÂNCIAS QUÍMICAS


EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃOEXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO

ConceitoConceito::

ExcreçãoExcreção - processo pelo qual uma substância - processo pelo qual uma substância é expulsa do organismoé expulsa do organismo

Eliminação por biotransformaçãoEliminação por biotransformação - processo - processo pelo qual as substâncias mudam de estrutura, pelo qual as substâncias mudam de estrutura, mas continuam no organismo sob a forma de mas continuam no organismo sob a forma de metabólitosmetabólitos


EXCREÇÃO / ELIMINAÇÃOEXCREÇÃO / ELIMINAÇÃO

VIASVIAS::

Renal (através da urina)Renal (através da urina) Pulmonar (através do ar expirado)Pulmonar (através do ar expirado) Biliar (através da bile)Biliar (através da bile) SuorSuor SalivaSaliva LeiteLeite Gastrintestinal (pelas fezes)Gastrintestinal (pelas fezes)


Efeito do pH urinário sobre a reabsorção e Efeito do pH urinário sobre a reabsorção e excreção de uma substância ionizadaexcreção de uma substância ionizada

ParedeParede Urina pHUrina pH

PlasmaPlasma tubulartubular ácidoácido

HX HX H H++ + X + X--

Urina pHUrina pH ParedeParede

básicobásico tubular tubular PlasmaPlasma

XX-- + H + H++ HX HX

Á

C

I

D

O

S

F

R

A

C

O

S

FASE III – TOXICODINÂMICAFASE III – TOXICODINÂMICA

Compreende os mecanismos de Compreende os mecanismos de

interação entre as moléculas do interação entre as moléculas do

toxicante e os sítios de ação, toxicante e os sítios de ação,

específicos ou não, dos órgãos e, específicos ou não, dos órgãos e,

conseqüentemente, o aparecimento conseqüentemente, o aparecimento

de desequilíbrio homeostáticode desequilíbrio homeostático

Organismo OrganismoSítio de Ação

Efeito tóxico

Dose administradado toxicante

Concentraçãoadequada

Alterações bioquímicase fisiológicas

Bioativação

Estágios potenciais no desenvolvimento de Estágios potenciais no desenvolvimento de toxicidade após a exposição a toxicantestoxicidade após a exposição a toxicantes

ToxicanteToxicante

Alcance doAlcance do órgãoórgão

Interação com aInteração com amolécula-alvomolécula-alvo

Alteração doAlteração doambiente biológicoambiente biológico

Disfunção celularDisfunção celular

ToxicidadToxicidad

ee

DanoDano

Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003


Distribuição para o alvoDistribuição para o alvo

ReabsorçãoReabsorção

AtivaçãoAtivação

Eliminação pré-sistêmicaEliminação pré-sistêmica

Distribuição longe do alvoDistribuição longe do alvo

ExcreçãoExcreção

DestoxificaçãoDestoxificação

Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003Fonte: Gregus & Klaassen (2001) apud Paoliello; Silva, 2003

Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placentaLocal de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta

ToxicanteToxicante

Processo de alcance do toxicante no sítio-alvo de açãoProcesso de alcance do toxicante no sítio-alvo de ação

Molécula-alvoMolécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e (proteína, lipídio, ácido nucléico e

macromolécula) ou macromolécula) ou sítio-alvosítio-alvo de ação de ação

Toxicante finalToxicante final

XXXXXXXX

• Xenobiótico original chumbo, tetrodotoxina, cianetochumbo, tetrodotoxina, cianeto

• Metabólito do xenobiótico fluorocitrato (fluoracetato), ácido oxálico fluorocitrato (fluoracetato), ácido oxálico

(etilenoglicol)(etilenoglicol)

• Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio OHOH (paraquate)(paraquate)

• Compostos endógenos bilirrubina deslocada da albumina pela bilirrubina deslocada da albumina pela

sulfonamidasulfonamida

DESENCADEADORES DO EFEITO TÓXICO

CLASSIFICAÇÃO DOS TOXICANTES CLASSIFICAÇÃO DOS TOXICANTES QUANTO AOS SEUS MODOS DE AÇÃOQUANTO AOS SEUS MODOS DE AÇÃO

• InespecíficosInespecíficosefeito depende de suas propriedades efeito depende de suas propriedades

físico-químicasfísico-químicasácidos ou bases que são irritantes e ácidos ou bases que são irritantes e

corrosivos nos tecidos de contatocorrosivos nos tecidos de contato

• EspecíficosEspecíficosefeito mais seletivo pois atuam em efeito mais seletivo pois atuam em

uma “estrutura-alvo” (enzimas, uma “estrutura-alvo” (enzimas, moléculas transportadoras, canais moléculas transportadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos, etc)iônicos, ácidos nucleicos, etc)

• Distribuição seletiva

Porosidade do endotélio capilarPorosidade do endotélio capilar favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos favorece acúmulo e ação de xenobióticos nos

rins e fígadorins e fígado

Transporte de membrana especializadoTransporte de membrana especializado paraquate entra no pneumócito através de uma paraquate entra no pneumócito através de uma

proteína carreadoraproteína carreadora

Ligação a compostos intracelularesLigação a compostos intracelulares

FATORES QUE DETERMINAM A SELETIVIDADE DE AÇÃO

III – Fase de ToxicodinâmicaIII – Fase de Toxicodinâmica

Ação sobreAção sobre Estrutura celularEstrutura celular

• Destruição total da célulaDestruição total da célula

• Alteração da membrana celularAlteração da membrana celular

• Alteração das organelas celularesAlteração das organelas celulares

III – Fase de ToxicodinâmicaIII – Fase de Toxicodinâmica

Ação sobreAção sobre FunçãoFunção celularcelular

Interação com receptoresInteração com receptores

Inibição da fosforilação oxidativaInibição da fosforilação oxidativa

Complexação com biomoléculasComplexação com biomoléculas componentes enzimáticoscomponentes enzimáticos proteínasproteínas lipídioslipídios ácidos nucléicosácidos nucléicos

Perturbação da homeostase do cálcioPerturbação da homeostase do cálcio

Interferência nas funções de membranasInterferência nas funções de membranas

Interações com ReceptoresInterações com Receptores

Receptores: macromoléculas Receptores: macromoléculas

situadas nas membranas celulares, situadas nas membranas celulares,

no citoplasma ou no núcleono citoplasma ou no núcleo


Atropina: bloqueia os receptores Atropina: bloqueia os receptores muscarínicos da acetilcolina muscarínicos da acetilcolina


Bloqueio da junção neuromuscular por Bloqueio da junção neuromuscular por venenos neurotóxicosvenenos neurotóxicos

Complexação com biomoléculas Complexação com biomoléculas

COMPONENTES ENZIMÁTICOSCOMPONENTES ENZIMÁTICOS

• Praguicidas organofosforados e carbamatos Praguicidas organofosforados e carbamatos – – inibem a enzima acetilcolinesteraseinibem a enzima acetilcolinesterase

• Chumbo: Chumbo: inibição da síntese do hemeinibição da síntese do heme

Complexação com biomoléculasComplexação com biomoléculas

Fenda Fenda sináptica sináptica colinérgica colinérgica normalnormal




Inibição de colinesterases por inseticidas organofosforadosInibição de colinesterases por inseticidas organofosforados

Fonte: Mídio; Silva (1995), apud Paoliello; Silva, 2003




Inibição de colinesterases por inseticidas carbamatosInibição de colinesterases por inseticidas carbamatos

Fonte: Mídio; Silva (1995), apud Paoliello; Silva, 2003





Efeito do Efeito do chumbo na chumbo na síntese do síntese do

hemeheme


PROTEÍNAS / ÁCIDOS NUCLEICOSPROTEÍNAS / ÁCIDOS NUCLEICOS

AFLATOXINA B1 AFLATOXINA B1 2,3 – EPÓXIDO2,3 – EPÓXIDO DNA DNA

Sulfato PARACETAMOLPARACETAMOL Glicuronato

N-acetil p-benzoquinona-iminaN-acetil p-benzoquinona-imina

(Intermediário tóxico)(Intermediário tóxico)

Ácido Mercapiturico Morte celular

BIOATIVAÇÃOBIOATIVAÇÃO

•EEstresse oxidativo –s sofre ciclo redox–a aceita e- da redutase, originando radical que então transfere esse e- extra ao O2, formando ânion superóxido e regenerando o composto original. Através deste ciclo, 1 molécula do xenobiótico pode gerar muitos anions superóxido

Redução do oxigênio molecular através do ganho de 4 elétrons


LIPÍDIOSLIPÍDIOS

Inibição da fosforilaçãoInibição da fosforilação oxidativaoxidativa

interferências com a produção de energia celular interferências com a produção de energia celular

(ATP mitocondrial) (ATP mitocondrial)

GRUPO IGRUPO I

Substâncias que interferem na liberação de hidrogênio

para a cadeia de transporte de elétrons

Exemplo: fluoracetato de sódio inibe o Ciclo de Krebs

e a produção de co-fatores reduzidos


CIA = ácido cítrico FUA = ácido fumárico

ICA = ácido isocítrico MAA = ácido málico

CGA = ácido cetoglutárico OXA = ácido oxalacético

SUA = ácido succínico

FLUORACETATOFLUORACETATO


Substâncias que inibem o transporte de elétrons

pela cadeiade transporte,

até serem receptados pelo oxigênio

Exemplo: cianeto



GRUPO IIGRUPO II


CIANETOCIANETO


Substâncias que interferem na liberação de oxigênio no

transportador final de elétrons (citocromo oxidase)

Exemplos:

Monóxido de carbono carboxiemoglobina

Agentes metemoglobinizantes metemoglobina

GRUPO IIIGRUPO III




CARBOXIEMOGLOBINACARBOXIEMOGLOBINA


nitritonitrito anilina anilina

toluidinastoluidinas nitrobenzeno nitrobenzeno

antimaláricosantimaláricos nitrotolueno nitrotolueno

antibióticosantibióticos anestésicos locais anestésicos locais

FeFe++++ FeFe++++++

METEMOGLOBINAMETEMOGLOBINA


aumento do influxo de cálcio

liberação intracelular de cálcio

inibição da saída pela membrana plasmática

Dioxinas, aldeídos, peróxidos, metais, nitrofenóis, entre outros

Interferência nas funções de Interferência nas funções de membranasmembranas

DDTDDT – ação neurotóxica por bloqueio dos – ação neurotóxica por bloqueio dos canais de Nacanais de Na++

Solventes orgânicosSolventes orgânicos – efeitos depressores – efeitos depressores do SNC por alteração da fluidez da do SNC por alteração da fluidez da membranamembrana

IV – Fase ClínicaIV – Fase Clínica

É a É a fase em que há evidências de sinais fase em que há evidências de sinais

e sintomas, ou ainda alterações e sintomas, ou ainda alterações

patológicas detectáveispatológicas detectáveis mediante provas mediante provas

diagnósticas, caracterizando os efeitos diagnósticas, caracterizando os efeitos

nocivos provocados pela interação do nocivos provocados pela interação do

toxicante com o organismotoxicante com o organismo

Forma de Forma de

transportetransporte

Forma Forma ativaativa Forma Forma

ativaativa

PRODUTOS PRODUTOS NOCIVOSNOCIVOS


Fluido extracelularFluido extracelular

Drogas em forma Drogas em forma ativaativa

Drogas em forma de Drogas em forma de transportetransporte

Produtos inativosProdutos inativos

Local de açãoLocal de ação

principalprincipal

Local de ação Local de ação

secundáriosecundário

EstímuloEstímulo

EstímuloEstímulo

RelaçãoRelaçãoestímuloestímulo

efeitoefeito

RelaçãoRelaçãoestímuloestímulo

efeitoefeito

EfeitosEfeitoscolateraiscolaterais

Efeito Efeito

terapêutico terapêutico ou tóxicoou tóxico

Ativação Ativação metabólicametabólica

Degradação Degradação

metabólicametabólica

XENOBIÓTICO

XENOBIÓTICO

Ligado a proteínasLigado a proteínas

SUBSTÂNCIASUBSTÂNCIATÓXICATÓXICA PELE OU MUCOSAPELE OU MUCOSA TECIDO CELULARTECIDO CELULAR

ÓRGÃOÓRGÃO

Fonte: Ballantyne et al., 1999 apud Paoliello, 2003

FIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERALFIGURA-BASE PARA A CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS EFEITOS TÓXICOSDOS EFEITOS TÓXICOS

VIA DE EXPOSIÇÃOVIA DE EXPOSIÇÃO ABSORÇÃOABSORÇÃO

TOXICIDADE LOCALTOXICIDADE LOCAL TOXICIDADE SISTÊMICATOXICIDADE SISTÊMICA

ESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOSESPECTRO DOS EFEITOS TÓXICOS

Efeito localEfeito local Efeito sistêmicoEfeito sistêmico

efeito reversívelefeito reversível efeito irreversívelefeito irreversível

Efeito imediatoEfeito imediato Efeito tardioEfeito tardio

alterações genéticasalterações genéticas mutagênicosmutagênicos carcinogênicoscarcinogênicos teratogênicosteratogênicos

MECANISMOS DE INTERAÇÕESMECANISMOS DE INTERAÇÕES

• Toxicocinéticofenilbutazona e varfarinabicarbonato e barbituratos

• Toxicodinâmicoálcool e benzodiazepínicosopióides e naloxona

• Químicometais e quelantes

Resultado da interação

Sinergismo

Diminuição do efeito

Antagonismo

Aumento do efeito

Adição Potenciação

Farmacológico FuncionalFisiológico

Químico

Competitivo Não Competitivo

ILUSTRAÇÃO DOS DIFERENTES TIPOS DE INTERAÇÕES

InteraçãoEfeito do agente A

Efeito do agente B

Efeito de A + B

Adição 20% 30% 50%

Sinergismo 20% 30% 100%

Potenciação 0% 30% 50%

Antagonismo 20% 30% 5%

Fonte: modificado de: http://www.sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox1/a42.htm

ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO

• O antagonista compete com o agonista pelo receptor

• O antagonismo pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

Agonista Antagonista competitivo

Antagonista não competitivo

Agonista

ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO NÃO COMPETITIVO

A ligação do antagonista altera o sítio de ligação do agonista, impedindo-o de se ligar

O antagonismo não pode ser revertido aumentando-se a concentração do agonista

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO FUNCIONAL

• Agentes atuam em diferentes receptores produzindo efeitos opostos que se contrabalançam

DDT e benzodiazepínicos

DDT DDT fechamento canais Na fechamento canais Na++ hiperexcitabilidade neuronalhiperexcitabilidade neuronal

Benzodiazepínicos Benzodiazepínicos ação do GABA ação do GABA depressão neuronaldepressão neuronal

ANTAGONISMO QUÍMICO

• Interação química direta entre dois agentes

metais e quelantes

INTOXICAÇÃOINTOXICAÇÃO

Processo patológico causado por substâncias Processo patológico causado por substâncias químicas e caracterizado por desequilíbrio químicas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico secundários a modificações fisiológico secundários a modificações bioquímicas no organismobioquímicas no organismo

Processo evidenciado por sinais e sintomas Processo evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriaisou mediante exames laboratoriais

CLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃO

INTOXICAÇÃO AGUDA (a curto prazo): consiste no aparecimento de um quadro clínico patológico decorrente de exposição única ou múltipla, num período não superior a 24 h

INTOXICAÇÃO SOBREAGUDA: exposições freqüentes ou repetidas, num período de vários dias ou semanas, antes do aparecimento dos sintomas

INTOXICAÇÃO CRÔNICA (a longo prazo): exposições freqüentes ou repetidas (geralmente baixas doses), durante um longo período de tempo.

Manifestações clínicas: acúmulo do tóxico ou adição de efeitos

Quanto à duração da exposição

CLASSIFICAÇÃO E EVOLUÇÃO DA INTOXICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO


INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO:

ACUMULAÇÃO DO TOXICANTE NO ORGANISMO

Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

INTOXICAÇÃO A LONGO PRAZO:

SOMA DOS EFEITOS DO TOXICANTE

Fonte: Lauwerys & Lauenne apud Chasin; Azevedo, 2003

CLASSIFICAÇÃO DAS INTOXICAÇÕESCLASSIFICAÇÃO DAS INTOXICAÇÕES

Quanto à intensidade dos efeitosQuanto à intensidade dos efeitos

LEVE:LEVE: geralmente é reversível com o término da geralmente é reversível com o término da exposiçãoexposição

MODERADA:MODERADA: as lesões podem ser reversíveis e as lesões podem ser reversíveis e irreversíveis, sem morte ou lesão grave irreversíveis, sem morte ou lesão grave permanentepermanente

GRAVE:GRAVE: há lesão irreversível, podendo levar à há lesão irreversível, podendo levar à mortemorte

CLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO DA INTOXICAÇÃO

Quanto à forma de atuaçãoQuanto à forma de atuação

LOCAL:LOCAL: o efeito ocorre no local do primeiro contato do agente tóxico com o organismo (ingestão de ácidos, inalação de vapores irritantes)

SISTÊMICA:SISTÊMICA: o efeito tóxico ocorre distante do local de penetração do agente após absorção pela corrente sangüínea (efeito nefrotóxico do cádmio)

COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE COMPORTAMENTO CINÉTICO DO AGENTE TÓXICO NO ORGANISMOTÓXICO NO ORGANISMO

TOXICANTETOXICANTE

Vias de introdução

Absorção

DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)DISTRIBUIÇÃO (SANGUE)

Tóxico livre Tóxico combinadoTóxico livre Tóxico combinado

Produto de biotransformaçãoProduto de biotransformação

CINÉTICACINÉTICA

InteraçãoInteração

EfeitosEfeitosEliminaçãoEliminação BiotransformaçãoBiotransformação

ACUMULAÇÃOACUMULAÇÃO

Combinado LivreCombinado Livre

DINÂMICADINÂMICA

SÍTIO DE AÇÃOSÍTIO DE AÇÃO

(receptores)(receptores)

Você pode ser um Você pode ser um toxicologista em duas lições toxicologista em duas lições fáceis...fáceis...

(Arnold Lehman, 1955)(Arnold Lehman, 1955)

... cada uma de dez anos... cada uma de dez anos..

CONCEIÇÃO A. TURINI CCI – Londrina [email protected] PRINCÍPIOS BÁSICOS DE TOXICOLOGIA CURSO DE...

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