Depressão: Medicamentos Anti-depressivos e Estabilizadores ... · depressão, e 10 a 20% vão...

Depressão: Medicamentos Anti-depressivos e Estabilizadores do Humor 1

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Depressão: Medicamentos Anti-depressivos e

Estabilizadores do Humor

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Depressão: o que é e o que não é

n Aqueles que sofrem de depressão têm mais que "tristeza", e esse sentimento pode durar por muito tempo.

n São muitos: 5% das pessoas têm depressão, e 10 a 20% vão sofrer de depressão. Cerca de 25% das mulheres e 10% dos homens vão sofrer de depressão em algum momento. 40 a 60% dos suic ídios têm causa depressiva. Homens depressivos se suicidam 4 vezes mais que as mulheres.

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Conseqüências da depressão§ Alto consumo de recursos médicos

§ Aumento do gasto em saúde

§ Indução de farmacodependências

§ Comorbidade psiquiátrica

§ Risco de suícidio

§ COSTO SOCIAL


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Transtornos

Depressivos

•Transtorno depressivo >•Transtorno Distímico•Transtorno Depressivo

não especificado

Trastornos

Bipolares

•Transtorno Bipolar I•Transtorno Bipolar II•Transtorno Ciclotímico•Não especificado

Outros Transtornos

de humor

•Devido a doença clínica•Induzido por substâncias•Não especificado

Trastornos

do

Humor

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Transtorno Depressivo Maior

Humor depressivo prolongado(2 semanas)

+

ANEDONIA

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Depressão Maior DSM IV

A. Presença de cinco ( ou mais ) dos siguintes sintomas durante un período de 2 semanas.

(1) humor deprimido...

(2) Diminui ção no interesse ou prazer pelas atividades diárias...(3) Perda de peso

(4) Insônia ou hipersônia...

(5) agitação ou retardamentopsicomotor...

(6) fadiga ...

(7) sentimento de inutilidade ...

(8) diminuição na capacidade de pensar ou se concentrar...

(9) pensamentos recorrentes de morte ...continuag


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Relato de paciente com Depressão

“Eu duvido completamente da minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil.....Eu estou como que assombrado.....com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: ‘È sótemporário, isso passará, você irá melhorar’ , mas naturalmente, eles não tem a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo?”.

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Trastorno Depressivo >

Prevalência: Mulhers 5 - 9 %Homens 2 - 3 %

Curso:5 a 10% DOS PACIENTES COMTRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR (EPISÓDIO ÚNICO) DESENVOLVERÃOTRANSTORNO BIPOLAR.

Padrão familiar1,5 – 3% + FREQÜENTE EM PESSOASCOM ANTECEDENTES FAMILIARES DEDEPRESSÃO E/OU ALCOOLISMO.

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Epidemiologia da Depressão

Estudo Homens Mulheres Total

EUA (Iowa) 3,8% 11,9 8,1%

EUA (New Haven) 12,3% 25,8 18,0%

Suécia (Lundby) 6,8% 15,5 -

Islândia 9,4% 14,4 11,9%


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Impacto da Depressão

O impacto da depressão éfreqüentemente subestimado, tanto em termos do sofrimento pessoal como da responsabilidade econômica para o serviço de saúde e da comunidade.

Klerman & Weissman, 1992.

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Depressão e Outras Doenças

Os pacientes deprimidos encontram -se tão ou mais incapacitados quanto aqueles com outras doenças crônicas (hipertensão, artrite e diabetes mellitus ), sendo que a função social éuma das mais comprometidas nestes indivíduos.

Wells et al., 1989

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Custos Totais da Depressão

n Inglaterra e Gales = £ 3,5 bilhõesn Estados Unidos = U$ 43,7 bilhões

Kind & Sorensen,1993; Greenberg et al., 1993


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Morbi-mortalidade

A depressão está associada a um alto grau de morbidade de quase todas as doenças físicas, incluindo doença cárdio-vascular e problemas respiratórios (Sims & Prior, 1978; Sims, 1988). Além disso, os pacientes depressivos possuem uma taxa de mortalidade mais alta do que a esperada, especialmente em relação às doenças cárdio-vasculares (Avery & Winokur, 1976; Roose e Dalack, 1992).

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Fatores de Risco para Recorrência

n História de m últiplos e/ou frequentes episódios

n Início após os 60 anos de idaden Duração longa dos epis ódiosn História familiar de doença afetivan Pobre controle da sintomatologia n Ansiedade ou abuso de drogas

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Suicídio e Depressãon Idade acima de 45 anosn Sexo masculinon Estado civil: não casadon Ocupação desempregadon Tentativas anterioresn Antecedentes familiaresn Doença Crônica, Dor Crônican Isolamento socialn Desesperança


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Doenças Sistêmicas e Depressão

n Neoplasiasn Insuficiência Renaln Anemiasn Deficiências Vitamínicasn Artrite Reumatóide

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Doenças Neurológicas eDepressão

n Acidente Vascular Cerebraln Demênciasn Doença de Parkinsonn Doença de Wilson

n Epilepsia

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Doenças Endócrinas e Depressão

n Hipotireoidismon Hipertireoidismon Doença de Cushingn Doença de Addisonn Diabetes Mellitus


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Doenças Infecciosas e Depressão

n AIDSn Encefalitesn Hepatitesn Mononucleosen Sífilisn Tuberculose

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Medicamentos e Depressão

n Analgésicos e antinflamatóriosn Antibióticosn Anti-hipertensivosn Antineoplásicosn Corticóidesn Contraceptivosn Antiparkinsonianos

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PSICOTERAPIA INDIVIDUAL E/OU

FAMILIARPSICOFÁRMACOS

TRATAMENTO AMBULATORIAL

HOSPITALIZA ÇÃO

TRATAMENTO


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Internações Psiquiátricas

O.M.S - 2002

8 DIAS700 Hospitais

Psiquiátricos (EE.UU)

5 MESES1270 Hospitais

Psiquiátricos (EE.UU)

( OMS )( OMS )

20021950

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CURSO LONGITUDINAL DA DEPRESSÃO

A Depressão é episódica. Os episódios nãotratados duram habitualmente entre 6 e 24

meses, seguidos de recuperação ou de remissão

Depressãode 6 a 24 meses

Recuperação ou Remissão

Estado de humor normal

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DEPRESSÃO- RECAÍDA

Quando a depressão reaparece nos doismeses seguintes à recuperação se denomina recaída ( Paciente sem

2 meses

Depressãode 6 a 24

meses

RECAÍDAEstado de humor normal


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DEPRESÃO RECORRENTE

Quando a Depressão reaparece mais de doismeses depois da recuperação se denomina

recurrência

mais de

2 meses >12 meses

Depressãode 6 a 24 meses

RECURRENCIAEstado de humor normal

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Relato de paciente depressivo

n “Eu duvido completamente de minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil... Eu estou como que assombrado... Com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: ‘É só temporário, isso passará, você irá melhorar. ’Mas naturalmente, eles não têm a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo?”

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Por que algumas pessoas têm depressão?n Os neurotransmissores ajudam a controlar

as emoções. Os mensageiros principais são a serotonina, noradrenalina e dopamina. Os níveis deles aumentam ou diminuem, mudando nossas emoções.

n Quando os neurotransmissores encontram-se "em equilíbrio", sentimos a emoção certa para cada ocasião. Quando alguém estádeprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio.


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n Ainda não está claro por que isso ocorre em algumas pessoas e não em outras, mas parece que a depressão ocorre em certas famílias.

n Outros desencadeadores da depressão sãoeventos estressantes ou perdas, doenças físicas, níveis hormonais, uso de certos medicamentos, drogas, álcool.

n Tem-se observado grande aumento de casos de depressão em jovens e crianças.

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Modalidades de Tratamento

n Medicamento antidepressivo;n Psicoterapian Medicamento antidepressivo associado a

Psicoterapia.

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Neuroanatomia da Via Monoaminérgica


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Vias serotoninérgicas centrais

n As projeções dos neurônios serotoninérgicos se dirigem para quase todas as estruturas do prosencéfalo. Alguns

núcleos projetam-se para o cerebelo e outros para a medula.

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Vias dopaminérgicas centrais

n Veja as projeções dos neurônios dopaminérgicos para o corpo estriado e área pré-frontal ventral.

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Síntese de Noradrenalina

n A síntese da noradrenalina se inicia com a captação livre do aminoácido tirosina, dopamina.

n A dopamina é transformada em noradrenalina .


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n Pós-sinapticamente, pode atuar em receptores chamados de alfa-1, alfa-2 e beta. Existem ainda receptores pré-sinápticos noradrenérgicos inibitórios, de tipo alfa-2.

n O principal mecanismo da retirada da noradrenalina da fenda sináptica é o da recaptação pelo terminal nervoso.

n Sua degradação intraneural ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO).

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Síntese de Noradrenalina

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Síntese Serotoninérgica

n A síntese da serotonina se inicia pela captação ativa do aminoácido triptofano.Ao sofrer ação da enzima triptofano hidroxilase, é transformada em 5-hidroxitriptofano e, quase imediatamente, transformada em 5-HT pela ação de uma descarboxilase de aminoácidos.


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n Pós sinapticamente, pode atuar em vários tipos de receptores. Existem ainda receptores pré-sinápticos inibitórios, os detipo 5-HT1A.

n O principal mecanismo de retirada da 5-HT da fenda sináptica é a recaptação peloterminal nervoso. Sua degradação intracelular ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um deseus principais metabólitos o ácido 5-hidroxiindolacético.

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Síntese Serotoninérgica

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Teoria Monoaminérgica Clássica da Depressão


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n Com base em observações, Schildkraut eKety propuseram, na década de 1960, quea depressão era causada por diminuição da noradrenalina cerebral, e que tratamentos antidepressivos eram eficazespor normalizar essa neurotransmissão.

n Pouco depois, Lapin e Oxenkrugpropuseram algo semelhante em relação àserotonina. Estas duas propostas compõem o que pode ser denominada deteoria clássica da depressão.

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n Mais recentemente, outras evidências têm corroborado a proposta de envolvimento da serotonina e/ou noradrenalina na fisiopatologia dos distúrbios afetivos.

n Estudos neuroendrócrinos, por exemplo,mostram que o aumento do hormônio hipofisário prolactina, induzido pelo aminoácido precursor da serotonina, otriptofano, ou por um liberador deserotonina, a fenfluramina, encontra-seatenuado em pacientes com depressão.

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n Soma-se a isso a observação do grupo liderado por P. Delgado, de que uma privação aguda de 1-triptofano induz recidiva do quadro depressivo em 80% dospacientes tratados comsucesso com drogas que bloqueiam seletivamente arecaptação de serotonina.

n Nesse estudo houve recidiva em pacientes que estavam sendo tratados com umbloqueador de recaptação de noradrenalina, sugerindo tamb ém um papel importante desse neurotransmissor.


Estresse e Depressão1. Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA)2. HPA é ativado pela serotonina3. O deprimido tem 2 marcadores fisiológicos

primários: n hipercortisolemian upregulation dos receptores 5-HT2A

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Desregulação do eixo HPA no deprimido

n O paciente tem “deficiência” de 5-HT

n agonistasdos receptores 5-HT2A aumentam as respostas emocionais, hormonais e motoras a estímulosambientaisrelacionados ao medo, estresse e ansiedade.

n Quantidades aumentadas de receptores 5-HT2A em deprimidos e suicidas.

n Altos níveisde cortisol lesam neurônios, especialmente no hipocampo.


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Estresse e Depressão: Hipótese

n Secreção elevada por longo temo de cortisol, devido ao estresse prolongadopode resultar em upregulation dos receptores 5-HT2A, na tentativa de reduzira ativação do eixo HPA.

n Devido a este upregulation dos receptores5-HT2A, menos serotonina é liberada.

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Classificação dos medicamentos empregadosno tratamento de distúrbios

afetivos


Clasificação resumida dos ATD

Classe I: Inibidores da MAO (duais)Classe II: Inibidores da recapta ção neuronal

§IIA Tricíclicos (Duais)§IIB IRSS§IIC IRNS (Duais)§IID IRND

Clase III: Mecanismos de ação diferentes dosanteriores• Amoxapina• Mianserina• Tianeptino

•Mirtazapina

Má xima eficacia antidepresivaAlta incidencia de efectos adversos

Inibidores da MAO

SELEGILINA

FENELZINA

ISOCARBOXAZIDA

MOCLOBEMIDATRANILCIPROMINA

IMAOEFEITOS ADVERSOS

§ Hipotensão ortostática§ Enjôos§ Aumento de peso § Hepatotoxicidade§ Hipomania§ Distúrbios sexuais§ Insônia§ Sonolência§ Mioclonia§ Xerostomia§ Switch maníaco


IMAOINTERAÇÕESIMAO + TIRAMINA = SÍNDROME DO QUEIJO(grave crise hipertensiva)

IMAO + OPIÁCEOS Síndrome serotoninérgicaIMAO + DESCONGESTIONANTES (hipertermia maligna,IMAO + IMAO espasmos musculares,IMAO + IRNS instabilidade autonómica)IMAO + TCIMAO + IRSS

ANTIDEPRESSIVOS TRICICLICOS

§ CLOMIPRAMINA

§ NORTRIPTILINA§ AMITRIPTILINA

§ DESIPRAMINA§ IMIPRAMINA

ATCEFEITOS ADVERSOS:

•Bloqueio H1: seda ção e aumento de peso

•Bloqueio α1: Hipotensão ortostática

•Bloqueo M: midríase e trast. de acomoda çãopiora do glaucomaressecamento de mucosas.constipaçãoRetenção urináriaAumento do deterioramento cognitivo em

idososSwitch maníaco


ATC

Amitriptilina. TryptanolClormipramina. AnafranilImipramina. TofranilNortriptilina. Pamelor

ANTIDEPRESSIVOSIRSS

FluoxetinaSertralinaParoxetinaCitalopramEscitalopramFluvoxamina

ANTIDEPRESSIVOSIRSS

EFEITOS ADVERSOS (LEVES)

• Trastornos gastrointestinais• Cefaléias• Disfunção sexual• Insônia• Irritabilidade• Extrapiramidalismo


ANTIDEPRESSIVOSIRSS

INTERAÇÔES

IRSS + TC = Crisis hipertensiva

IRSS + Descongestionantes IRSS + Opiáceos IRSS + IMAO

Sindrome serotoninérgico

ANTIDEPRESSIVOSIRSS

Fluoxetina. ProzacParoxetina. Aropax.Citalopram. Cipramil.Sertralina. Zoloft.Fluvoxamina. Luvox.

ANTIDEPRESSIVOSIRNA

Reboxetina


ANTIDEPRESIVOSIRNS

Milnacipram

ANTIDEPRESIVOSIRND

Bupropiona

ANTIDEPRESSIVOSOUTROS

MianserinaMirtazapinaTrazodona


ANTIDEPRESSIVOS COM EFEITO SEDATIVO

Paroxetina. EscitalopramMirtazapinaMianserinaTrazodonaNefazodona

ANTIDEPRESSIVOS COM EFEITO ATIVANTE

IMAO DesimipraminaFluoxetinaBupropionReboxetina

ANTIDEPRESSIVOS PERÍODO DE WASH OUT

PARA A GENERALIDADE: 14 DIAS

EXCEÇÃO: FLUOXETINA: 4 SEMANAS


Bloom - Kupfer

68

ANTIDEPRESSIVOS MAIS UTILIZADOS

30-60 mg/diaRemeron ®Mirtazapina

100-200 mg/diaZoloft ®Sertralina

150-300 mg/diaAnafranil ®Clomipramina

20-40 mg/diaProzac ®Fluoxetina

DOSENOMECOMERCIAL

FÁRMACO

69

ANTIDEPRESSIVOS MAIS UTILIZADOS

300-600 mg/diaAurorix ®Moclobemida

75-250 mg/diaEfexor ®Venlafaxina

150-300 mg/diaTofranil ®Imipramina

150-300 mg/diaTryptanol ®Amitriptilina

DOSENOMECOMERCIAL

FÁRMACO


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Transtorno Bipolar

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Distúrbio Bipolar:

n Afeta 1% da população

n Alta morbi-mortalidade

n Taxa global de 11% de suícidio

n Sem tratamento, 20-25% tentarão suicídio

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Relato de paciente com Distúrbio Bipolar

“No princípio, quando estou me sentindo ‘alto’, é tremendo.... As idéias são rápidas...como estrelas cadentes que você segue até outras aparecerem....toda timidez desaparece, as palavras e gestos apropriados estão subitamente lá....pessoas e coisas desinteressantes se tornam intensamente interessantes. A sensualidade se espalha, o desejo de seduzir e ser seduzido é irresistível. Sua mente éinfundida com um senso inacreditável de poder , onipotência, bem-estar, euforia....você pode fazer qualquer coisa”.


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Lítio*

AnticonvulsantsValproato*

Lamotrigina*CarbamazepinaOxcarbazepina

TopiramatoGabapentina

Psicoterapia

Terapia cognitivo comportamentalTerapia interpessoalAconselhamento maritlafamiliar

Terapia de grupo

Opções Terapêuticas

Antipsicóticos

* FDA approved

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Vantagens Desvantagens

Lítio

n 50 anos de experiência clínica

n Eficas para hipomania e mania

n Reduz a taxa de mortalidade, por reduzir suícidios

n Baixo custo

n Índice terapêutico baixon Início de ação lenton Menos eficaz para certos

pacientesn Efeitos adversos

n teratogenicidaden Tremorn poliúriapolidpsian Cognitivon Tireóide

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Anticonvulsivantes

n Valproaton Lamotriginan Carbamazepinan Gabapentian Outros


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Passagem para Mania

Aumento da ciclagem Persistência da Depressão e Risco de

Suicídio

Uso de Antidepressivos na DB

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vantagens desvantagens

Valproato

n Início rápidon Pode ser usado

como tto inicialn Alta qualidade dos

ensaios

n Dados de longo prazo limitados

n RAMn Ganho de peson tremoresn hyperamonemian pancreatiten hepatotoxicdaden teratogenicidade

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Neurotransmissores VPA LTG CBZ GBN TOP

NE √ (↑)DA √ (↑) √ (↑)

5HT √ (↑)

GABA √ (↑) √ (↑) √ √

GLU √ (↓) √ (?) √ (?) √ (↑)

Transdução de sinal

AC √ (↓)

IMP √ (↓)

cGMP √ (↓)

PKC √ (↓)

AP-I √ (↑)

Anticonvulsants


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Antipsicóticos atípicos (2 geração)

n Olanzapina

n Clozapina

n Risperidona

n Quetiapina

n Ziprasidona

n Aripiprazol

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vantagens desvantagens

Olanzapina

n Qualidade dos ensaiosDoença bipolarn Benfícios nos sintomas

de humor e psicóticosn Início de ação mais

rápidon Mais seguro na

gravidez (?)

n Dados de curto prazo

n RAMn Ganho de peson diabestesn EPS

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Neurotransmissores CLZ RISP OLZ QTP ZPD ARIP

NE √ √

5-HT √ √ √ √ √ √*

DA √ √ √ √ √ √*

AcH √ √

Segunda geração

* Agonista parcial D2 e 5-HT 1AAntagonista 5-HT 2


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Estabilizadores de humor: interações

n Litíon Excreção renal (e.g., diuréticos,AINEs)

n Anticonvulsantesn Indução enzimática (e.g., carbamazepina)n Inibição enzimática (e.g., valproato)

n Antipsicóticos atípicos (2 geração)n Inibição enzimática (2D6) / indução (1A2)n Ligação as proteínas plasm áticas

MONOAMINE OXIDASE Isocarboxazid 10-30INHIBITORS Phenelzine 15-90

Tranylcypromine 30-60

TRIAZOLOBENZODIAZEPINES Alprazolam 1-4.5

TRIAZOLOPYRIDINES Trazodone 150-600Nefazodone 100-600

AMINOKETONES Bupropion 300-450

DIBENZOXAZEPINES Amoxapine 200-600

NOREPINEPHRINE REUPTAKE Reboxetine* 2-4INHIBITORS

TETRACYCLICS Maprotiline 75-225Mirtazapine 15-45

SEROTONIN REUPTAKE Fluoxetine 5-80INHIBITORS Sertraline 25-200

Paroxetine 10-50Fluvoxamine 100-300

Citalopram 20-40Escitalopram 10-20

TRICYCLICS Amitriptyline 75-300Imipramine 75-300

Doxepin 75-300Desipramine 75-300Nortriptyline 75-300Trimipramine 75-200Protriptyline 20-60

Clomipramine 100-250

Oral Dosage Range (mg/day)

CLASS/GENERIC NAMES

Antidepressivos

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PHEYLETHYLAMINES Venlafaxine 75-375

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Efeitos adversosDRUGS SEDATION ANTICHOLINERGIC ORTHOSTATIC

HYPOTENSION CARDIAC EFFECTS

Heterocyclics Amitriptyline Clomipramine Desipramine Doxepin Imipramine Maprotiline Nortriptyline Protriptyline Trimipramine

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

High High Low High Moderate Moderate Moderate Low High Low

High High Low Moderate Moderate Moderate Moderate Moderate High None

Moderate Low Low Moderate High Low Low Low Moderate None

High Moderate Moderate Moderate High Moderate Moderate Moderate High None


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Efeitos adversosDRUGS SEDATION ANTICHOLINERGIC ORTHOSTATTIC

HYPOTENSION CARDIAC EFFECTS

Dibenzoxapines Amoxapine

Phenylpiperazine Trazadone Nefazodone

Aminoketones Bupropion

Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors Venlafaxine

Serotonin and Norepinephrine Reuptake Activity Mirtazapine

Monoamine Oxidase Inhibitors Isocarboxacid Phenelzine Tranylcypromine

Low High Low High Low Moderate Low Low High

Low Low Low Very Low Very Low Low None None Very Low

None Moderate Low Moderate Very Low Low High High Very Low

None Low Low Low Low Low None None None

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