Desparasitantes de Protozoos Intestinales

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Albendazol

Nombre (IUPAC) sistemático

metil(5-propilsulfanil-3H- benzoimidazol-2-il) amino

Identificadores

Número CAS 54965-21-8

Código ATC P02CA03

PubChem 2082

DrugBank APRD00782

Datos químicos

Fórmula C12H15N3O2S

Peso mol. 265.333 g/mol

Farmacocinética

Metabolismo Oxidación de átomo de azufre formando metabolito activo

sulfóxido

Datos clínicos

Nombre

comercial Helmintab, Zentel, Colidetol

CAT. embarazo D

Estado legal Legal

Vías de adm. Oral

El Albendazol es un compuesto derivado de los benzimidazoles indicado como fármaco en el tratamiento de una variedad de infestaciones causadas por parásitos (cestodos, nematodos, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichuris trichiura y en el tratamiento de la Esquistosomiasis).

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Principales usos

Es efectivo (tratamiento de elección) contra:

Platelmintos Duelas/trematodos Tenia/cestodos Equinococosis Nematodos

o Anquilostomas o Toxocariasis o Trichuriasis o Oxiuriasis

Otros Usos

En África, el Albendazol es usado para el tratamiento de filariasis linfática como parte de los esfuerzos para detener la transmisión de la enfermedad. En África Subsahariana, el Albendazol es usado en combinación con la ivermectina, y en otros lugares del mundo, este fármaco es usado en combinación con dietilcarbamazina.

En Brasil y otros países es usado contra la giardiasis.

Mecanismo de acción

Como antiparasitario, el Albendazol causa alteraciones degenerativas en las células del tegumento y del intestino de vermes al unirse a un sitio de unión específico de la tubulina, inhibiendo así la polimerización y ensamblaje de los microtúbulos. La pérdida de los microtúbulos intracelulares conlleva una deficiente captación de glucosa por los parásitos susceptibles, en especial, en los estados larvales y adultos, consumiendo así los depósitos de energía del gusano. Los cambios degenerativos en el retículo endoplásmico, la mitocondria de la capa germinal y la subsecuente

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liberación de lisosomas resulta en una disminución en la producción del ATP, que es la forma energética requerida para la supervivencia de los helmintos. Debido a esa disminución en la producción de energía, el parásito queda inmóvil y, finalmente, muere.

Se ha demostrado que el Albendazol inhibe la enzima fumarato reductasa, la cual es específica para los helmintos. Esta acción puede ser considerada secundaria al efecto sobre los microtúbulos, debido a la disminuida absorción de glucosa. Esta acción sobre la enzima ocurre especialmente en presencia de un ambiente bajo en NADH, que es una coenzima asociada a muchas reacciones de óxido-reducción.

El Albendazol tiene efectos larvicidas en las necatoriasis y efectos ovicidas en la ascariasis, anquilostomiasis y trichuriasis.

Dosis

En pacientes con hidatidosis que pesen 60kg o más es habitual administrar 400 mg dos veces al día, con comidas. El tratamiento debe repetirse a los 15 días y posteriormente cada 6 meses en caso de tener mascotas en casa.

Efectos adversos

El Albendazol puede causar vértigo, cefaleas, fiebre, náuseas, vómitos, o alopecia temporal.

En raras ocasiones puede causar dolor faríngeo persistente, cefalea severa, convulsiones, problemas visuales, ictericia cutánea o conjuntival, orina oscura, dolor abdominal, problemas de coagulación, cambios de humor, rigidez cervical, cambio en el volumen urinario. También son factibles las reacciones alérgicas.

Pruebas de sangre y función hepática tienen que ser obtenidos regularmente en pacientes que reciben Albendazol.

Durante el tratamiento con Albendazol, se han producido elevaciones leves a moderadas de las enzimas hepáticas (16% de

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los pacientes en los ensayos clínicos). Las siguientes reacciones adversas han aparecido con una frecuencia elevada (>1%) asociadas al tratamiento con Albendazol cuando se tratan pacientes con equinococosis: molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos). Leucopenia. Mareos y cefalea. Alopecia reversible (adelgazamiento del cabello y pérdida moderada del mismo). Fiebre. Se han registrado casos raros (<0,1%) de pancitopenia, granulocitopenia, y de aplasia de médula ósea, por lo que se recomiendan recuentos leucocitarios (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Muy raramente se han producido reacciones de hipersensibilidad como erupción, prurito y urticaria.

Interacciones

Antiepilépticos

Los fármacos carbamazepina, fenitoína y fenobarbital disminuyen los niveles plasmáticos del Albendazol y su vida media.[5]

Antagonistas de H2

La cimetidina eleva la concentración plasmática de Albendazol, e incrementa su vida media. El Albendazol es un medicamento que se utiliza en tratamientos para infecciones parasitarias. Esta podría ser una interacción útil en los casos más severos, debido a que aumenta la potencia del Albendazol.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El Albendazol está contraindicado en pacientes con historial conocido de hipersensibilidad a Albendazol o a sus excipientes.

El Albendazol se clasifica dentro de la clase X de riesgo en el embarazo,. No se debe administrar Albendazol durante el embarazo o en mujeres que se crea que puedan estar embarazadas. Para evitar la administración de Albendazol durante los primeros meses de embarazo, las mujeres en edad fértil deben iniciar el tratamiento solo después de haber realizado un test de embarazo con resultado negativo. Este test debe repetirse al menos una vez antes de iniciar

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el siguiente ciclo. Además, se aconseja que las mujeres en edad fértil tomen precauciones contraceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta un mes después de terminado el mismo.

Lactancia: No se conoce si Albendazol o sus metabolitos se secretan en la leche humana. Por lo tanto, no se debe utilizar Albendazol durante la lactancia a menos que los beneficios potenciales superen los posibles riesgos asociados al tratamiento.

El tratamiento con Albendazol se ha asociado con elevaciones leves a moderadas de las enzimas hepáticas en aproximadamente el 16% de los pacientes. Estas elevaciones se normalizaron al interrumpir el tratamiento. Por tanto, se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de comenzar cada ciclo de tratamiento y, al menos, cada dos semanas durante el mismo. Si las enzimas aumentan significativamente (más de dos veces el límite superior de la normalidad), debe interrumpirse el tratamiento. El tratamiento con albendazol se puede reinstaurar cuando las enzimas hepáticas hayan retornado a la normalidad. No obstante, deben realizarse más frecuentemente pruebas de laboratorio durante los ciclos repetidos de tratamiento. Los pacientes que presenten resultados anormales de función hepática antes de comenzar el tratamiento, deben vigilarse estrechamente por el potencial hepatotóxico de albendazol.

Se ha observado que albendazol ocasiona reducciones reversibles del recuento leucocitario. Deben realizarse, por tanto, recuentos sanguíneos al comienzo del tratamiento y cada dos semanas durante el mismo. Puede continuarse con el tratamiento si la disminución en el recuento es leve y no progresa.

Los pacientes que están tratados de neurocisticercosis deben recibir el tratamiento anticonvulsiva te y corticosteroideo esteroídico que se requiera. Durante la primera semana de tratamiento se deben administrar corticosteroides por vía oral o intravenosa para prevenir los episodios de hipertensión cerebral. En los raros casos de neurocisticercosis en retina, antes de empezar el tratamiento, se debe vigilar si existen lesiones en la retina del paciente. En caso de que estas lesiones se visualicen, se debe valorar el beneficio de la terapia frente a los posibles daños retínales.

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Hipersensibilidad a compuestos de la clase de los benzimidazoles.

Riesgo en el embarazo

D (Australia) - No tomar el medicamento en el embarazo, y no quedar embarazada en el mes siguiente al tratamiento con este fármaco. Estudios farmacológicos han demostrado que trazas de Albendazol aparecen en el semen. Dado su potencial para teratogenicidad, los fabricantes advierten que los varones deberían usar también adecuada protección.

DESCRIPCION

El Albendazol es un carbamato benzoimidazólico con efectos antihelmínticos y antiprotozoarios frente a los parásitos tisulares e intestinales. El Albendazol muestra actividad larvicidas, ovicida y vermicida, y se cree que ejerce el efecto antihelmíntico inhibiendo la polimerización de la tubulina. Esto causa la disrupción del metabolismo del helminto, incluyendo la disminución de energía, que inmoviliza y después mata el helminto sensible. El Albendazol es eficaz en el tratamiento de parásitos tisulares como Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis, causantes G respectivamente de la equinococosis quística y de la equinococosis alveolar. El Albendazol también es efectivo en los tratamientos de la neurocisticercosis, causada por la infección de Taenia solium. El Albendazol ha mostrado (en ensayos clínicos) que erradica quistes o reduce significativamente el tamaño de los quistes hasta en un 80% de los pacientes con quistes producidos por Echinococcus granulosus. En los casos en los que se ha investigado la viabilidad de los quistes después del tratamiento con Albendazol, el 90% han resultado no viables en el laboratorio o en estudios con animales, en comparación con sólo el 10% de los quistes no tratados. La experiencia clínica con Albendazol, muestra que, en el tratamiento de los quistes debidos a Echinococcus multilocularis con Albendazol, una minoría de pacientes se consideraron curados y una mayoría mejoraron o estabilizaron la enfermedad.

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Mecanismo de acción

Similar al del mebendazol, el Albendazol daña de forma selectiva los microtúbulos citoplasmáticos de las células intestinales de los nematodos pero no del huésped, ocasionando la ruptura de las células y la pérdida de funcionalidad secretora y absortiva. En consecuencia, se produce una acumulación de sustancias secretoras en el aparato de Golgi del parásito, disminuyendo la captación de glucosa y la depleción de los depósitos de glucógeno. Como muchas de las sustancias secretoras presentes en el aparato de Golgi son enzimas proteolíticas que se liberan intracelularmente, la consecuencia final es la autolisis de la célula intestinal y, finalmente, la muerte del gusano

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y metabolismo: En el hombre, el Albendazol se absorbe poco (<5%) tras la administración oral. El fármaco sufre rápidamente un metabolismo de primer paso en hígado y no se detecta generalmente en plasma. El sulfóxido de Albendazol es el metabolito primario, el cual se considera la fracción activa en la eficacia frente a las infecciones tisulares sistémicas. La semivida plasmática del sulfóxido de Albendazol es de 8,5 horas. Después de una administración oral única de 400 mg de Albendazol tomado en el desayuno, se ha comunicado que el metabolito farmacológicamente activo, el sulfóxido de Albendazol, alcanza concentraciones plasmáticas desde 1,6 a 6,0mmol/l. El efecto farmacológico sistémico de Albendazol aumenta si la dosis se administra con una comida rica en grasas, que aumenta aproximadamente 5 veces la absorción.

Excreción: Albendazol y sus metabolitos parece que se eliminan principalmente por la bilis, apareciendo sólo una pequeña proporción en orina. Se ha demostrado que la eliminación de los quistes ocurre después de varias semanas de tratamiento prolongado.

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Toxicidad: El Albendazol ha demostrado ser teratógeno y embriotóxico en ratas y conejos. En las pruebas de mutagenicidad o genotoxicidad ha resultado negativo en una batería de ensayos in vitro (incluyendo la prueba de Ames activada e inactivada) e in vivo. En los estudios de toxicidad a largo plazo realizados en ratas y ratones, a dosis diarias de hasta 30 veces las dosis humanas recomendadas, no se observó ninguna formación tumoral relacionada con el tratamiento.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El Albendazol está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones helmínticas sistémicas:

Equinococosis (enfermedad hidatídica): el Albendazol está indicado en el tratamiento de quistes hepáticos, pulmonares y peritoneales. La experiencia con quistes óseos y quistes en sistema nervioso central y corazón es limitada.

Equinococosis quística (causada por Echinococcus granulosus). Albendazol se utiliza en pacientes con equinococosis quística:

o 1. Cuando la intervención quirúrgica no es posible. o 2. Como coadyuvante a la cirugía. o 3. Antes de una intervención quirúrgica. o 4. Si el tratamiento preoperatorio fue demasiado corto, si

ha habido un derrame o si se encuentran quistes viables en la cirugía.

o 5. Después de un drenaje percutáneo de los quistes para diagnóstico o por razones terapéuticas.

Equinococosis alveolar (causada por Echinococcus multilocularis). Aunque su eficacia no ha sido demostrada completamente en ensayos clínicos, Albendazol se utiliza en

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pacientes con equinococosis alveolar en las siguientes situaciones:

o 1. En enfermedad inoperable, particularmente en casos de metástasis local o generalizada.

o 2. Después de cirugía paliativa. o 3. Después de cirugía radical o trasplante de hígado.

Neurocisticercosis (infección larval por Taenia solium): Albendazol se usa para el tratamiento de pacientes con:

o 1. Quiste único o múltiple o lesiones granulomatosas del parénquima cerebral.

o 2. Quiste aracnoidal o intraventricular. o 3. Quistes en racimo.

Existe experiencia limitada con el uso de Albendazol en niños menores de 6 años; por tanto, no se recomienda su utilización en niños menores de esta edad. Las dosis son dependientes de los parásitos implicados, del peso del paciente y de la gravedad de la infección. El Albendazol se debe administrarse con las comidas.

Se ha observado que el praziquantel y la dexametasona aumentan los niveles plasmáticos del metabolitos activo de Albendazol, el Albendazol-sulfóxido en un 50%. De igual forma, las concentraciones de Albendazol-sulfóxido aumentaron en bilis y fluído quístico unas dos veces en los pacientes tratados de quiste hidatídico que recibieron cimetidina.

La biodisponibilidad oral del Albendazol aumenta significativamente cuando se administra con una comida rica en grasas en comparación con la absorción en ayunas.

Tratamiento de la equinococosis quística:

Administración oral

Adultos con peso >60 kg: dosis diaria total de 800 mg, fraccionada en dos dosis de 400 mg durante un total de 28 días.

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Pacientes con peso <60 kg: dosis diaria total de 15 mg/kg administrada en dos tomas fraccionadas iguales (dosis máxima de 800 mg/día), durante un total de 28 días. Estos ciclos de 28 días de tratamiento pueden repetirse con periodos de 14 días de descanso entre los ciclos dependiendo de la indicación terapéutica.

o 1. Quistes múltiples e inoperables: se pueden

administrar hasta tres ciclos de 28 días de tratamiento con Albendazol para el tratamiento de los quistes hepáticos, pulmonares y peritoneales. En localizaciones óseas o cerebrales puede requerirse un tratamiento más prolongado.

o 2. Antes de cirugía: se deben administrar dos ciclos

de 28 días antes de la cirugía. En los casos en los que la intervención quirúrgica sea precisa antes de finalizar los dos ciclos, se debe administrar Albendazol durante el mayor tiempo posible.

o 3. Después de la cirugía: en los casos en que sólo

se haya administrado un ciclo preoperatorio corto (inferior a 14 días) y en aquéllos en los que se requiera cirugía de urgencia, se debe administrar Albendazol postoperatoriamente durante dos ciclos de 28 días, separados por un periodo de descanso de 14 días. Además, en caso de que los quistes sean viables después del tratamiento pre quirúrgico, o si ha habido derrame, se debe administrar un tratamiento completo de dos ciclos.

o 4. Después de un drenaje percutáneo de los quistes: tratamiento similar al de después de la cirugía.

Equinococosis alveolar:

Administración oral:

Adultos con peso >60 kg: dosis diaria total de 800 mg, fraccionada en dos dosis de 400 mg durante ciclos de 28 días con periodos de 14 días sin tratamiento entre los ciclos.

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Pacientes con peso <60 kg: dosis diaria total de 15 mg/kg administrada en dos tomas fraccionadas iguales (dosis máxima de 800 mg/día), durante ciclos de 28 días con periodos de 14 días sin tratamiento entre los ciclos. El tratamiento se administra en ciclos de 28 días. Puede ser continuado durante meses o incluso años. El seguimiento actual sugiere que los tiempos de supervivencia se mejoran de manera sustancial tras el tratamiento prolongado. Se ha demostrado, en un número limitado de pacientes, que el tratamiento continuo puede llevar a una cura aparente.

Neurocisticercosis:

Administración oral:

Adultos con peso >60 kg: dosis diaria total de 800 mg, fraccionada en dos dosis de 400 mg de 7 a 30 días dependiendo de la respuesta.

Pacientes con peso <60 kg: dosis diaria total de 15 mg/kg administrada en dos tomas fraccionadas iguales (dosis máxima de 800 mg/día), de 7 a 30 días dependiendo de la respuesta. Se puede administrar un segundo ciclo después de un periodo de 14 días sin tratamiento entre ambos ciclos. De acuerdo con el tipo de quistes el tratamiento para la neurocisticercosis es diferente.

o 1. Quistes parenquimales/granulomas: el tratamiento se realiza durante un mínimo de 7 días y hasta un máximo de 28 días.

o 2. Quistes aracnoidal y ventricular: normalmente el tratamiento dura 28 días en quistes no parenquimales.

o 3. Quistes en racimo: se requiere un tratamiento mínimo de 28 días. La duración viene determinada por la respuesta radiológica y clínica y el tratamiento se administra como un tratamiento continuo.

Tinidazol

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Nombre (IUPAC) sistemático

1-(2-etilsulfoniletil)-2-metil-5-nitro-imidazol

Identificadores

Número CAS 19387-91-8

Código ATC J01XD02

PubChem 5479

DrugBank APRD01260

Datos químicos

Fórmula C8H13N3O4S

Peso mol. 247.273 g/mol

Farmacocinética

Vida media 13.2 ± 1.4

Datos clínicos

Estado legal ?

Vías de adm. Oral (suspensión)

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El Tinidazol, también reconocido por su nombre comercial Tindamax (Pfizer®), es un medicamento derivado del nitroimidazol usado como agente antiparasitario, aprobado para infecciones por protozoos como el caso de la tricomoniasis, amibiasis y giardiasis.[1] También se ha usado para tratar o prevenir una variedad de infecciones bacterianas, incluyendo el Helicobacter pylori.[2] El Tinidazol es ampliamente distribuido en Europa y países en desarrollo por su similitud con el Metronidazole, un medicamento usado como primera línea de tratamiento para las amibiasis aunque con desagradables efectos secundarios. En el 2007 se incluyó entre una lista de medicamentos usados para tratar una variedad de patologías de la piel, en el caso del Tinidazol presenta un curso más corto de tratamiento para la vaginosis bacteriana.

Indicaciones

Por lo general se toma con alimentos como una dosis única de 2 gramos o 1 vez al día durante 3 a 5 días.[1] El Tinidazol no trata la deshidratación causada por diarreas excesivas, por lo que se debe asegurar que el individuo esté recuperando líquidos.

Efectos adversos

Los efectos secundarios más frecuentemente observados incluyen: Pérdida del apetito, mareos, fatiga, vómitos y dolor de cabeza.[1] Algunos efectos no deseados como la picazón repentina, dificultad para respirar y convulsiones, entre otras, pueden ser graves y deben ser consultados con un profesional de la salud especializado. Se ha reportado que el tomar licor durante el tratamiento con Tinidazol potencia los efectos secundarios y pueden aparecer reacciones psicóticas.En comparación con el mebendazol, los efectos adversos son similares aunque se reporta que su duración con el Tinidazol es más corta. Las reacciones adversas son muy similares en pacientes adultos que en pacientes pediátricos. Es posible que el Tinidazol potencie los efectos del litio.

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Contraindicaciones

El Tinidazol está contraindicado en el primer trimestre del embarazo por razón de la aparición de una variedad de reacciones adversas perinatales[5] y en personas con alergia al medicamento. Se debe consultar con un profesional de la salud especializado si se está lactando, pues con frecuencia, se sugiere la suspensión de la lactancia materna mientras se esté tomando el Tinidazol.

Acción y mecanismo

El Tinidazol es un anti infeccioso con acción bactericida, amebicida y tricomonicida, del grupo de los nitroimidazol. Actúa alterando el ADN de los gérmenes susceptibles e impidiendo su síntesis. Es activo frente a la mayoría de las bacterias anaeróbicas estrictas, aunque Actinomyces, Bifidobacterium, Eubacterium y Propionibacterium suelen ser resistentes. Es activo también frente a protozoos, como Trichomonas y Entamoeba. No tiene actividad sobre virus, hongos ni bacterias aeróbicas o anaeróbicas facultativas.

Farmacocinética

- Absorción: Es absorbido rápida y completamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oral es del 100%, alcanzando el nivel plasmático máximo al cabo de 2 horas. En voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas a las 2 horas de una sola dosis oral de 2 gramos oscilan entre 40-51 mcg/ml. A las 24 horas, los valores están entre 11-19 mcg/ml. Valores detectables aproximadamente de 1 mcg/ml aún son observados. a las 72 horas.

- Distribución: Es ampliamente distribuido por el organismo, alcanzando concentraciones elevadas en el tracto genito-urinario, saliva, musculatura abdominal, intestino y bilis, y en menor

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proporción en el hígado y tejidos grasos. Difunde fácilmente a través de las barreras meníngea (aun en ausencia de inflamación meníngea) y placentaria, siendo excretado con la leche. Se une en un 12-16% a las proteínas plasmáticas.

- Metabolismo: Es metabolizado en el hígado parcialmente. - Eliminación: la eliminación es fundamentalmente con la orina, y en menor grado por las heces, en una proporción de 5 a 1. Una parte significativa en forma inalterada (25%). Su semivida de eliminación es de 13 horas. Farmacocinética en poblaciones especiales.

- Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, las características farmacocinéticas no cambiaron significativamente, en comparación con aquellas en voluntarios sanos. Por lo tanto, no es necesario modificar la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La fracción de la dosis eliminable mediante hemodiálisis es del 40%.

Posología

Adulto oral:

* Tricomoniasis (mujeres y hombres), giargiasis: Dosis única oral de 2 g, o bien en 2 dosis de 1 g en un solo día. Se recomienda el tratamiento simultáneo de la pareja.

* Amebiasis intestinal: Adultos: 2 g al día durante 2-3 días ó 500 mg al día durante 5 días.

* Patología amebiana del hígado: Dosis inicial de 1.5-2g en una sola toma durante 3-5 días.

* Infecciones por anaerobios: Una dosis de 2 g, seguida de 1g

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diarios en una o varios tomas. La duración del tratamiento suele ser de 5-6 días.

* Profilaxis de infecciones preoperatorias abdominales: dosis única de 2g aproximadamente 12 h antes de la intervención.

* Gingivitis ulcerativa aguda: Dosis única de 2g Niños, oral.

* Amebiasis intestinal: 25-30 mg/kg/12 horas, durante 3-5 días.

* Tricomoniasis urogenital y giardiasis: dosis única de 50-75 mg/kg, repetir una vez más si fuera necesario.

* Patología amebiana del hígado: 50-60 mg/kg/día durante 5 días.

Contraindicaciones

- Contraindicado en pacientes alérgicos al Tinidazol y otros nitrimidazoles. - [EPILEPSIA] y/o lesiones cerebrales.

Precauciones

Historial de [DISCRASIA SANGUINEA]: Debido a la posibilidad de que se produzca una leucopenia, deben realizarse frecuentes y periódicos recuentos leucocitarios durante el tratamiento y el período inmediatamente posterior al mismo.

- [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Dado el riesgo de manifestaciones hepatotóxicas, que podrían agravar la condición patológica del paciente, debe realizarse un riguroso control clínico del mismo, con frecuentes y periódicas determinaciones analíticas funcionales.

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- [CONVULSIONES], [EPILEPSIA]: Se han observado convulsiones con medicamentos químicamente similares como el metronidazol, por lo que se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones u otros trastornos del sistema nervioso central, especialmente cuando se utilicen dosis elevadas y/o durante períodos prolongados.

- [NEUROPATIA PERIFERICA]: ocasionalmente se ha observado neuropatía periférica caracterizada por calambres o parestesia de extremidades.

- [PORFIRIA]: puede agravar la enfermedad.

Advertencias/consejos

-CONSEJOS AL PACIENTE:

- Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento si está embarazada o está en periodo de lactancia. - Advierta a su médico si observa hormigueo en pies o manos, incoordinación de movimientos, vértigos y convulsiones. - Puede teñir la orina de color rojo o marrón, sin que ello tenga ninguna trascendencia patológica. - Las bebidas y los medicamentos que contienen alcohol no deben consumirse durante el tratamiento con Tinidazol hasta, al menos, un día después del mismo, debido a la posibilidad de aparición del denominado efecto Anta bus, reacción caracterizada por enrojecimiento, vómitos y taquicardia.

- CONSIDERACIONES ESPECIALES:

- Monitorización: controles periódicos de sangre durante tratamientos prolongados.

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- Vigile posibles signos de parestesias (hormigueo en pies o manos), ataxia (incoordinación de movimientos), vértigos y convulsiones.

Interacciones

- Alcohol etílico: hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la toxicidad, con aparición de reacciones tipo antabús (enrojecimiento de la cara, dolor de cabeza, náuseas y vómitos), por acumulación de acetaldehído, al inhibirse la aldehído deshidrogenasa, por parte del Tinidazol.

- Cimetidina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmáticos máximos (21%), del área bajo curva (40%) y la semivida plasmática (47%) de Tinidazol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

- Rifampicina: hay un estudio en el que se ha registrado disminución de los niveles plasmáticos máximos (21%), del área bajo curva (30%) y la semivida plasmática (27%) de Tinidazol, con posible inhibición de su efecto, por inducción de su metabolismo hepático.

Embarazo

En estudios realizados en ratas, no se observaron efectos sobre la fertilidad o el proceso reproductivo general, ni el la organogénesis. Tampoco se observaron efectos teratogénicos en estudios realizados en conejos a dosis hasta de 100 mg/kg/día. El Tinidazol atraviesa la placenta humana. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. El fabricante aconseja que no se administre Tinidazol durante el primer trimestre del embarazo.

Lactancia

El Tinidazol se excreta con la leche materna. El Tinidazol puede aparecer en la leche materna 72 horas después de su

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administración. Las mujeres no deben amamantar hasta que hayan transcurrido al menos tres días después de haber descontinuado la administración de este medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de Tinidazol en niños menores de 12 años no han sido establecidas. Uso no recomendado en menores de 12 años, excepto en amebiasis.

Ancianos

No se prevén problemas específicamente geriátricos. Uso aceptado.

Efectos sobre la conducción

Tinidazol puede ocasionar confusión y vértigo, por lo que se aconseja que no conduzca hasta que conozca cómo le afecta este medicamento.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de este medicamento son, en general leves y transitorios, aunque en algún caso pueden revestir alguna importancia. Los efectos secundarios más característicos son:

- Digestivas: (1-10%): [NAUSEAS], [ANOREXIA], [SEQUEDAD DE BOCA], [TRASTORNOS DEL GUSTO], [SABOR METALICO]; (0.1-1%): [VOMITOS], [DIARREA], [DISPEPSIA], [DOLOR ABDOMINAL], [ESTREÑIMIENTO].

- Inmunológicas/dermatológicas: (0.1-1%): [URTICARIA], [PRURITO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [FIEBRE]. (- Neurológicas: (0.1-1%): [CEFALEA], [ATAXIA], [NEUROPATIA PERIFERICA], [PARESTESIA], [MAREO], [VERTIGO]. Rara vez, [CONVULSIONES].

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- Sanguíneas: (0.1-1%): [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA]. - Psicológicas/psiquiátricas: [CONFUSION], [AGRESIVIDAD], [DEPRESION], [INSOMNIO]. - Otras: [ORINA, ALTERACION COLOR].

Sobredosis

- Síntomas: No se han informado casos de sobredosificación. - Tratamiento: No hay antídotos específicos para el tratamiento de sobredosificación con Tinidazol. El tratamiento es sintomático y medidas de apoyo. El lavado gástrico puede ser de utilidad. El Tinidazol es fácilmente dializable.

Metronidazol

Nombre (IUPAC) sistemático

2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etanol

Identificadores

Número CAS 443-48-1

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Código ATC A01AB17 , D06BX01, G01AF01, J01XD01, P01AB01

PubChem 4173

DrugBank DB00916

Datos químicos

Fórmula C6H9N3O3

Peso mol. 171,15

Farmacocinética

Biodisponibilidad 100% (oral)

59–94% (rectal)

Unión proteica 20%

Metabolismo Hepática (60-80%), bilis (6–15%)

Vida media 6-7 horas

Excreción Renal

Datos clínicos

Cat. embarazo B (EUA)

Estado legal S4 (AU) POM (UK) ℞-only (EUA)

Vías de adm. Oral, rectal, vaginal, intravenosa o tópica

El metronidazol (DCI) es un antibiótico y antiparasitario del grupo de los nitrimidazoles. Inhibe la síntesis del ácido nucleído y es utilizado para el tratamiento de las infecciones provocadas por protozoarios y bacterias anaeróbicas. El metronidazol es también indicado como preparación gel para el tratamiento de enfermedades dermatológicas como el acné rosácea.

Farmacología

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El metronidazol es un profármaco, convertido en los organismos anaeróbicos por las enzimas redox piruvato-ferredoxina oxidorreductasa. El grupo nitro del metronidazol es reducido químicamente por la ferredoxina —o por un mecanismo análogo— y los productos de la reacción son los responsables de desestabilizar la estructura hélica del ADN, inhibiendo así la síntesis de ácidos nucleídos. El metronidazol es captado por bacterias anaeróbicas y protozoos sensibles por razón de la habilidad de estos microorganismos de reducir intracelularmente al metronidazol a su forma activa.

Indicaciones

El metronidazol sistémico está indicado en el tratamiento de:

Vaginitis por infección conTrichomonas vaginalis tanto en pacientes sintomáticos, así como en sus parejas sexuales asintomáticas y, en infecciones por Gardnerella o Mycoplasma hominis en pacientes sintomáticas.

Enfermedad inflamatoria pélvica en conjunto con otros antibióticos como la ofloxacina, levofloxacina, o ceftriaxona.

Infecciones parasitarias debido a Entamoeba histolytica y Giardia lamblia (Giardiasis) pudiendo estar acompañado de iodoquinol.

Infecciones bacterianas por anaerobios como Bacteroides fragilis, spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Peptostreptococcus spp, Prevotella spp, o cualquier otro anaerobio en abscesos intaabdominales (como un absceso hepático), peritonitis, empiema, neumonía, abscesos en el pulmón, pie diabético, meningitis, septicemia, endometritis, o endocarditis, entre otras infecciones.

Colitis pseudomembranosa causada por Clostridium difficile. Helicobacter pylori, terapia de erradicación. Infecciones bucales como: periodontitis crónica, periodontitis

agresiva y enfermedades periodontales necrotizantes. Absceso pulmonar causadas por infecciones bacterianas. Enfermedad de Crohn. Gastroenteritis. Cryptocaryon irritans (enfermedad de peces).

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El metronidazol tópico se indica en el tratamiento del acné rosáceo y en el tratamiento de heridas neoplásicas.

Farmacocinética

Se administra por vía oral, intravenosa, intravaginal y cutánea. Se distribuye ampliamente por la mayor parte de los tejidos. Se metaboliza en hígado y se excreta en su mayoría (60% a 80%) en orina y una menor cantidad en la heces (6% a 15% de la dosis administrada).

Aplicación cutánea

En las úlceras por presión, que se producen en los pacientes encamados con mal tratamiento global y pocos cambios posturales, puede usarse una irrigación de solución de metronidazol para combatir las bacterias anaeróbicas que causan el mal olor de estas úlceras.

Prevención de nacimientos pre-términos

El metronidazol ha sido usado en mujeres para prevenir los nacimientos pre-términos asociados a la vaginosis bacteriana, entre otros factores de riesgo incluyendo la presencia de fibronectina fetal cervicovaginal. Un estudio ha demostrado que el metronidazol no es efectivo en prevenir un parto pre-término en mujeres embarazadas de alto riesgo y que la incidencia de partos pre-términos fue de hecho mayor con la administración del metronidazol.

Un argumento indica que el metronidazol no es el antibiótico correcto en estas circunstancias obstétricas y que en ocasiones hasta se ha administrado demasiado tarde para que tuviese algún efecto. La clindamicina administrada a comienzos del segundo trimestre del embarazo de mujeres con vaginosis bacteriana, parece tener mejor efecto.

Reacciones adversas

Algunos de los efectos secundarios asociados a la administración sistémica del metronidazol incluyen náusea, diarrea y un sabor

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metálico en la boca. La administración intravenosa de metronidazol se ha visto acompañada de tromboflebitis. Algunas reacciones no deseadas poco frecuentes incluyen reacciones de hipersensibilidad, dolor de cabeza, mareo, vómitos, glositis, estomatitis, parestesia o orina con coloración oscura o pardo rojiza.

Las dosis elevadas o de larga duración en tratamientos con metronidazol se asocian con la aparición de una lengua negra, leucopenia, neutropenia, un riesgo aumentado de neuropatía periférica o toxicidad del sistema nervioso central.

Adicionalmente, el metronidazol es parte de un listado de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer como un potencial carcinógeno humano. Aunque se han cuestionado la metodología de algunos de los ensayos clínicos, se ha demostrado la aparición de cáncer en animales de experimentación.[4] A pesar de ello, el metronidazol parece tener un potencial riesgo cancerígeno bajo y, en casi todos los casos, los beneficios del tratamiento son mayores que tan pequeño riesgo.

Interacciones

La administración de marcos simultánea con el consumo de etanol (alcohol), puede provocar una reacción denominada efecto disulfiram o antabús caracterizada por náuseas, vómito, taquicardia y síntomas neurológicos. Se han reportado casos de dificultad respiratoria y muerte en asociación con metronidazol y licor.[5] Los médicos recomiendan no consumir bebidas alcohólicas mientras se toman medicamentos con metronidazol[6] y hasta 24 horas posterior a la última dosis del tratamiento,[1] aunque algunos autores cuestionan tal indicación.[7] [8] En la mayoría de los países se prohíbe su administración durante los primeros tres meses de embarazo.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la Tricomoniasis:

Administración oral:

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Mujeres adultas y adolescentes: el CDC recomienda una dosis única de 2 g. en mujeres adultas o adolescentes, debiéndose evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo. Alternativamente, se pueden administrar 500 mg dos veces al día durante 7 días. En las mujeres en situación de lactancia, se recomienda una dosis única de 2 g.

Niños: las dosis recomendadas son de 15 mg/kg/dia en tres administraciones durante 7-10 días

Tratamiento de la vaginosis por Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, y bacterias anaerobias:

Administración vaginal:

Mujeres adultas y adolescentes embarazadas: el CDC recomienda la administración de unos 5 g de crema (37.5 mg de metronidazol) intravaginalmente dos veces al día durante 5 días, evitando su uso durante el primer trimestre del embarazo. Algunos expertos prefieren el uso del metronidazol sistémico

Mujeres adultas y adolescentes no embarazadas: el CDC recomienda la administración de unos 5 g de crema (37.5 mg de metronidazol) intravaginalmente una o dos veces al día durante 5 días

Administración oral:

Mujeres adultas y adolescentes embarazadas: evitar su uso durante el primer trimestre. El CDC recomienda 250 mg por vía oral, tres veces al día. Un régimen alternativo es una dosis única de 2g.

Mujeres adultas y adolescentes no embarazadas: 500 mg dos veces al día durante 7 días o alternativamente, una dosis única de 2 g, si bien este régimen es menos eficaz que el primero.

Tratamiento de la amebiasis intestinal debida a Entamoeba histolitica o a la Entamoeba poleckit:

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Administración oral:

Adultos: la dosis recomendada es de 750 mg tres veces al día durante 10 días, bien solo, bien en combinación con iodoquininol o furoato de diloxanida (500 mg tres veces al día durante 10 días).

Niños: la dosis recomendada es de 35—50 mg/kg/día o 1.3 g/m2/día en dosis divididas cada 8 horas, durante 5-10 días

Tratamiento de la amebiasis debida a Dientamoeba fragilis:

Administración oral:

Niños: se han utilizado dosis de 250 mg tres veces al día durante 7 días.

Tratamiento de la giardiasis:

Administración oral:

Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg 3 veces al día durante 5 a 7 días o 2 g/día durante tres días. En los pacientes con SIDA la dosis recomendada es la de 250 mg tres veces al día durante 5 días. En los pacientes en los que coexiste una amebiasis, se recomiendan dosis de 750 mg tres veces al día durante 10 días.

Niños: 15 mg/kg/día divididos en 3 administraciones durante 5 días.

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Tratamiento de infecciones anaerobias (intraabdominales, del tracto respiratorio, piel, sistema nervioso central, articulaciones, ginecológicas, etc.):

Administración intravenosa:

Adultos y adolescentes: se administra una dosis inicial de 15 mg/kg en unas horas seguida de 7.5 mg/kg cada 6 horas.

Niños: la dosis recomendada es de 30 mg/kg/día en 4 infusiones, cada 6 horas. La dosis máxima recomendada es de 4 g/día

Neonatos de > 7 días y un peso > 2 kg: 15 mg/kg/día divididos en dos dosis a intervalos

Administración oral

Adultos y adolescentes: la dosis recomendada es de 7.5 mg/kg cada 6 horas, sin sobrepasar los 4 g en un período de 24 horas. La duración del tratamiento es usualmente de 7 a 10 días, aunque algunas infecciones de huesos y articulaciones y del tracto respiratorio inferior pueden requerir un tratamiento más largo.

Niños e infantes: la dosis recomendada es de 30 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas. No se deben sobrepasar los 4 g/día

Neonatos de > 7 días con un peso > 2 kg: la dosis recomendada es de 30 mg/kg/día en dosis divididas cada 12 horas

Neonatos de < 7 días con un peso > 2 kg: la dosis recomendada es de 15 mg/kg administrados cada 12 horas

Prematuros de < 7 días con un peso de 1.2-2 kg: la dosis recomendada es de 7.5 mg/kg administrados cada 24 horas

Prematuros de < 1.2 kg: la dosis recomendada es de 7.5 mg/kg administrados cada 48 horas

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Tratamiento de la colitis seudomembranosa debida a Clostridium difficile:

Administración oral:

Adultos: se han recomendado dosis de 250—500 mg 3—4 veces al día durante 7—14 días

Niños: se han utilizado dosis de 20 a 35 mg/kg/día en dosis divididas cada 6 horas

Tratamiento de la enfermedad de Crohn:

Administración oral:

Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg 3—4 veces al día, aunque en algunos pacientes pueden ser necesarias dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Tratamiento de abscesos hepáticos producidos por la Entamoeba histolytica:

Administración oral:

Adultos: las dosis recomendadas son de 500 o 750 mg tres veces al día durante 10 días. En enfermos con SIDA, las dosis son las mismas

Niños: se recomiendan 35-50 mg/kg al día (equivalentes a 1.3 g/m2/día), administrados en 3 veces durante 5-10 días

Tratamiento del acné rosacea:

Administración tópica (crema o gel)

Adultos: aplicar una crema o gel al 0.75% o 1% sobre la zona afectada dos veces al día.

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Erradicación del Helicobacter pylori:

Metronidazol + amoxicilina

Administración oral

Adultos: la administración de 500 mg de metronizadol 3 veces al día en combinación con la amoxicilina durante 12 días en pacientes tratados con ranitidina ocasionó un 89% de erradicación de la H. pylori (frente a un 2% en el placebo) con una cicatrización de la úlcera del 92% (75% con placebo) y una menor recurrencia (2% frente al 85% con placebo.)

Metronidazol + subsalicilato de bismuto:

Administración oral

Adultos: se ha sugerido un tratamiento de 250 mg de metronidazol 3 veces al día con subsalicilato de bismuto durante 4 semanas en pacientes en los que han fracasado otros tratamientos.

Metronidazol + subsalicilato de bismuto + amoxicilina

Administración oral

Adultos: se ha sugerido un régimen de tratamiento consistente en 250 mg (o alternativamente 500 mg) 4 veces al dia durante 10 días en combinación con subsalicilato de bismuto y amoxicilina durante 14 días.

Niños: se han utilizado dosis de 15—20 mg/kg/día en dos administraciones durante 4 semanas en combinación con subsalicilato de bismuto y amoxicilina durante 6 semanas.

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Metronidazol + subsalicilato de bismuto + tetraciclina

Administración oral

Adultos: en pacientes tratados con ranitidina, la combinación de 250 mg de metronidazol tres veces al día en combinación con subsalicilato de bismuto y tetraciclina durante 14 días indujo una cicatrización de las úlceras significativamente mayor y una recurrencia menor que el placebo.

Metronidazol + omeprazol + claritromicina

Administración oral:

Niños: Se han utilizado dosis de 250 mg dos veces al día (niños menores de 10 años) o de 500 mg dos veces al día (niños mayores de 10 años) en combinación con omeprazol y claritromicina durante dos semanas.

Tratamiento del prurito secundario a la colestasis:

Administración oral:

Adultos: se han utilizado dosis de 250 mg tres veces al día durante una semana

Tratamiento de la dracunculiasis:

Administración oral

Adultos: se han recomendado dosis de 250 mg tres veces al día durante 10 días.

Niños: se han utilizado dosis de 25 mg/kg/día divididos en tres administraciones durante 10 días, sin sobrepasar los 750 mg/día

Prevención de infecciones en la cirugía rectal (sólo el metronidazol o asociado a neomicina oral):

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Administración intravenosa:

Adultos: se recomiendan 15 mg/kg administrados por infusión i.v. a lo largo de 30 a 60 minutos, una hora antes de la cirugía. Algunos autores recomiendan 0.5-1 g de metronidazol administrados por infusión i.v. de 30-60 minutos una hora antes de la cirugía seguida de 500 mg en infusión de 30 minutos a las 8 y 16 horas. Alternativamente pueden administrarse 750 mg 2 o 3 veces al día comenzando 2 días antes de la operación

Las dosis máximas recomendadas son:

Adultos: 4 g/día por vía oral o intravenosa Ancianos: 4 g/día por vía oral o intravenosa Adolescentes: 4 g/día por vía oral o intravenosa Niños: 30 mg/kg/día por vía oral o intravenosa excepto en

casos de amebiasis en los que se puede llegar a 50 mg/kg/día por vía oral. No sobrepasar los 4 g/día por vía oral o i.v.

Neonatos > 7 días (peso > 2 kg): 30 mg/kg/día p.os o i.v. Neonatos > 7 días (peso entre 1.2—2 kg): 15 mg/kg/día p.os o

i.v. Neonatos < 7 días (peso entre 1200—2000 g): 7.5 mg/kg/day

PO or IV. Prematuros de < 1200 g): usualmente 7.5 mg/kg por vía oral o

i.v. cada 48 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática: la dosis se debe reducir en un 50-60% dependiendo del grado de disfunción y de la respuesta clínica

Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en las dosis. En la hemodiálisis se elimina hasta el 65% de la dosis, por lo que puede ser necesaria administrar el fármaco o una dosis suplementaria después de la diálisis con objeto de mantener unas concentraciones plasmáticas adecuadas. Por el contrario, la diálisis peritoneal ambulatoria continua no afecta a las concentraciones plasmáticas del metronidazol.

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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El metronidazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a otros derivados nitroimidazólicos. Se debe utilizar con precaución en pacientes con historia o presencia en enfermedades hematológicas. Se han descrito neutropenias durante el tratamiento con el metronidazol, aunque no se trata de anormalidades permanentes. Se recomienda realizar análisis de sangre antes y después de un tratamiento. Igualmente el metronidazol se debe utilizar con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea.

El metronidazol se metaboliza en el hígado y, por tanto, se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades o disfunciones hepáticas. En estas condiciones disminuye el aclaramiento del fármaco y de sus metabolitos pudiéndose producir una acumulación. Los pacientes con disfunción hepática grave pueden necesitar un reajuste de la dosis.

En los pacientes de la tercera edad la farmacocinética del metronidazol puede estar alterada por lo que puede ser necesario monitorizar los niveles plasmáticos y ajustar las dosis de forma adecuada.

El metronidazol ha sido asociado a convulsiones y neuropatías periféricas durante tratamientos prolongados. Los pacientes con historia de enfermedades neurológicas o epilepsia son más propensos a desarrollar estos efectos tóxicos. Los pacientes deben de ser advertidos acerca de esta posibilidad e instruidos para que interrumpan el tratamiento y contacten con su médico si observan cualquier síntoma neurológico.

El metronidazol parenteral se debe utilizar con precaución en enfermos con enfermedades cardíacas o con predisposición al edema debido a que la solución contiene 28 mEq de sodio por gramo de metronidazol. Esta elevada cantidad de sodio puede exacerbar un edema periférico o una insuficiencia cardíaca congestiva.

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TRIMETOPRIMA / SULFAMETOXAZOL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicada para el tratamiento de infecciones ocasionadas por gérmenes sensibles.

Infecciones de vías respiratorias superiores o inferiores: Rinitis, sinusitis, faringitis, amigdalitis, traqueítis, bronquitis aguda o crónica, neumonía y bronconeumonía.

Infecciones genitourinarias: Cistitis aguda o crónica, pielocistitis, pielonefritis, uretritis gonocócicas.

Infecciones del aparato digestivo: Paratifoidea, tifoidea, gastroenteritis y disentería bacilar.

Infecciones de la piel: Piodermias, furúnculos, abscesos y heridas infectadas.

Oculares: Conjuntivas, blefaritis y sepsis neonata, septicemias y peritonitis.

Estados sépticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Es un medicamento a base de una asociación sinérgica de TRIMETOPRIMA y SULFAMETOXAZOL. Cuando se administran por vía oral, las concentraciones plasmáticas de ambas están generalmente en una proporción 1:20. En la orina esta relación puede variar de 1:1 a 1:15, dependiendo del pH. Cerca de 50% de TRIMETOPRIMA y de 50% de SULFAMETOXAZOL administrados se excreta en la orina en 24 horas. Las dos sustancias se absorben en forma rápida y casi completa en la porción superior del tracto gastrointestinal tras la administración oral.

SULFAMETOXAZOL se absorbe más lentamente que el TRI-METOPRIM y se distribuye ampliamente en tejidos y líquidos, incluyendo el pleural, peritoneal, sinovial y ocular. Atraviesa fácilmente la barrera placentaria. La unión a proteínas es variable, menor en pacientes con disfunción renal severa.

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Los principales metabolitos de TRIMETOPRIM son 1- y 3-óxidos y los derivados 3- y 4-hidroxi; algunos metabolitos son microbiológicamente activos.

SULFAMETOXAZOL se metaboliza en el hígado, predominantemente por acetilación N4 y en menor grado por conjugación de glucurónidos.

En humanos se ha detectado a ambas en tejidos fetales (placenta, hígado, pulmón), en la sangre del cordón umbilical y en el fluido amniótico lo cual indica la transferencia placentaria de ambos fármacos. En general, las concentraciones fetales de TRIMETOPRIM son similares a las maternas y las de SULFAMETOXAZOL son menores.

La vida media es de 6 a 12 horas, de 20 a 50 horas en el estadio final de la insuficiencia renal. La concentración plasmática máxima se alcanza en 2 a 4 horas.

Las dos sustancias, así como sus respectivos metabolitos, se eliminan por filtración glomerular y secreción tubular; ambas sustancias activas dan concentraciones en la orina considerablemente mayores que las concentraciones en la sangre. La excreción aumenta en la orina alcalina.

Se excretan pequeñas cantidades en las heces, leche materna, bilis y otras secreciones corporales.

Mecanismo de acción: Los dos componentes interfieren con la síntesis bacteriana de ácido tetrahidrofólico, intermediario esencial para la producción de ácidos nucleicos. Las bacterias sensibles son las que requieren sintetizar el ácido p-amino benzoico (PABA). La acción de las sulfas es antagonizada por el PABA y las sustancias similares procaína y tetraciclina.

CONTRAINDICACIONES:

No deberá administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las sulfamidas o a TRIMETOPRIM.

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La relación riesgo-beneficio debe evaluarse en las siguientes situaciones clínicas: deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6FD) disfunción hepática porfiria y disfunción renal.

PRECAUCIONES GENERALES:

Se recomienda visitar periódicamente al médico para comprobar el progreso experimentado con el tratamiento a largo plazo o con el tratamiento a dosis elevadas.

Pueden requerirse recuentos sanguíneos totales antes del tratamiento y mensualmente para detectar discrasias sanguíneas en pacientes con tratamiento prolongado. Pueden requerirse análisis de orina antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo para detectar cristaluria y/o formación de cálculos urinarios en pacientes con tratamiento a largo plazo o con dosis elevadas. Consultar con el médico si no se notara mejoría en unos días. Precaución si se precisa cirugía con anestesia general. Usar los cepillos, seda y palillos dentales con precaución; retrasar el trabajo odontológico hasta que los recuentos sanguíneos vuelvan a los valores normales; consultar con el médico o dentista en relación con la higiene oral adecuada. Es posible que se produzcan reacciones de foto sensibilidad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se recomienda su uso durante el embarazo. Las

sulfamidas y TRIMETOPRIM atraviesan la barrera placentaria. Normalmente, no se produce kernicterus o hiperbilirrubinemia significativa en el neonato debido a que la bilirrubina se conjuga en el hígado de la madre.

Lactancia: El uso de TRIMETROPRIM y SULFAMETOXAZOL está contraindicado en lactantes menores de 3 meses de edad, ya que las sulfamidas pueden producir kernicterus en neonatos.

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Ambas se excretan en la leche materna. Normalmente no se produce hiperbilirrubinemia, excepto como posibilidad remota durante las dos primeras semanas después del parto. Las sulfamidas pueden producir anemia hemolítica en neonatos con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (6GPD).

La asociación de SULFAMETOXAZOL y TRIMETOPRIM en proporción (1:5) es inadecuada en neonatos y lactantes mayores debido a la disposición alterada de sulfametoxazol y de trimetoprim en estos pacientes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Puede presentarse diarrea, mareos, dolor de cabeza, pérdida de apetito, náuseas o vómito, los cuales requieren de atención médica sólo si son persistentes o molestos. Puede presentarse también sensibilidad cutánea a la luz solar, picores o rash cutáneo (hipersensibilidad) y con una incidencia menos frecuente: dolor articular y muscular (síndrome de Stevens-Johnson) dificultad al tragar (síndrome de Lyell), fiebre (discrasias sanguíneas, hipersensibilidad), piel pálida o dolor de garganta o hemorragias o hematomas no habituales (discrasias sanguíneas), color amarillo en los ojos o en la piel (hepatitis). Púrpura, neutropenia, raramente agranulocitosis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Tiazidas (se ha observado una incidencia aumentada de trombocitopenia con púrpura en pacientes ancianos bajo tratamiento con ciertos diuréticos).

Digoxina (puede presentarse una elevación en los niveles en sangre de la digoxina cuando se administra de forma concomitante).

Anticoagulantes warfarínicos (puede aumentar el efecto hipotrómbico).

Anticoagulantes derivados de cumarina o de la indandiona, anticonvulsivos del grupo hidantoína, hipoglucemiantes orales y metotrexato (puede ser necesario ajustar la dosificación durante y después del tratamiento con sulfamidas, ya que éstas pueden desplazar a estos

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medicamentos de su lugar de unión a proteínas y/o pueden inhibir su metabolismo, dando lugar a efectos mayores o prolongados y/o toxicidad).

Depresores de la médula ósea (se elevan los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos).

Anticonceptivos orales que contienen estrógenos (pueden dar lugar a menor fiabilidad del anticonceptivo y a mayor incidencia de hemorragia intermenstrual).

Hemolíticos (se eleva el potencial de los efectos secundarios tóxicos).

Medicamentos hepatotóxicas (hepatoxicidad).

Metenamina (se aumenta el riesgo de cristaluria).

Fenilbutazona (se potencia el efecto de las pirazolonas).

Vitamina K (aumentan las necesidades de la vitamina K en pacientes que reciben sulfamidas).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

El TRIMETOPRIM puede interferir con un ensayo de metotrexato sódico que utiliza la técnica de unión competitiva a las proteínas cuando se utiliza dihidrofolato redactase bacteriana como la proteína de unión. Puede también interferir con la reacción de picrato alcalino de Jaffé para la creatinina, provocando que los valores normales aumenten aproximadamente 10%.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico en animales no han sido llevados a cabo.

Mutagénesis: Estudios para evaluar la mutagenicidad bacteriana no han sido llevados a cabo con SULFAMETOXAZOL y TRIMETOPRIM en combinación. El TRIMETOPRIM ha demostrado ser no mutagénico en los estudios realizados.

Fertilidad: No se han observado efectos sobre la fertilidad o capacidad reproductiva en ratas a dosis tan altas como 70 mg/kg/día de TRIMETOPRIM

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más 300 mg/kg/día de SULFAMETOXAZOL. Estudios realizados en mujeres embarazadas han revelado anormalidades congénitas en un porcentaje de 4.5% cuando la paciente recibió TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL durante el primer trimestre del embarazo. Durante la última fase del embarazo deberá evitarse el uso de esta combinación tanto como sea posible, debido al riesgo de kernicterus en el neonato.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La administración es por vía oral.

Dosificación: Cada 12 horas.

En infecciones agudas deberá administrarse SULFAMETOXAZOL y TRIMETOPRIM durante al menos cinco días o hasta que el paciente no muestre síntomas por dos días mínimo. Si no es evidente una mejoría clínica tras siete días de terapia deberá reevaluarse al paciente.

No se recomienda la administración de estas sales cuando el aclaramiento de la creatinina es menor de 15 ml/min a menos que existan facilidades para la hemodiálisis. La ingestión de líquidos debe ser suficiente para mantener un volumen de orina de al menos 1,200 a 1,500 ml al día en adultos.

Las sulfamidas deben tomarse con un vaso lleno (240 ml) de agua con el estómago vacío (bien una hora antes o 2 horas después de las comidas).

Advertencias complementarias: Cumplir el ciclo completo de tratamiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

El tratamiento de sobredosis es primeramente sintomático. Los síntomas pueden incluir náuseas, vómito, diarrea, dolor de cabeza, vértigo, mareos, alteraciones mentales y visuales. En algunos casos puede presentarse depresión de la médula ósea manifestada como trombocitopenia o leucopenia, así como otras discrasias sanguíneas causadas por una deficiencia de ácido folínico.

Deben administrarse fluidos para mantener el alto flujo urinario, ayudando a la eliminación del fármaco por la orina. El riesgo de la cristaluria se minimiza administrando bicarbonato de sodio. La cristaluria severa puede requerir de una cauterización del uréter y de la irrigación con una solución tibia de bicarbonato de sodio a 2.5%.

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado.

Tetraciclina

Nombre (IUPAC) sistemático

(2Z,4S,4aS,5aS,12aS)- 2-(amino-hydroxymethylidene)- 4-

dimethylamino- 6,10,11,12a-tetrahydroxy-6-methyl-4,4a,5,5a-

tetrahydrotetracene- 1,3,12-trione

Identificadores

Número CAS 60-54-8

Código ATC J01AA07

PubChem 5497101

DrugBank DB00759

ChEBI 27902

Datos químicos

Fórmula C22H24N2O 8

Peso mol. 444.4 g/mol

Farmacocinética

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Vida media 6 - 11 horas

Excreción Fecal y renal

Estado legal ?

Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por semisíntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.

Las tetraciclinas naturales se extraen de las bacterias del género Actinomyces. De Streptomyces aurofaciens se extraen la clortetraciclina y la demetilclortetraciclina, de Streptomyces rimosus se extrae la oxitetraciclina, y la tetraciclina, representante genérico del grupo, se puede extraer del Streptomyces viridifaciens, aunque también se puede obtener de forma semisintética. Una característica común al grupo es su carácter anfotérico, que le permite formar sales tanto con ácidos como con bases, utilizándose usualmente los clorhidratos solubles.

Presentan fluorescencia a la luz ultravioleta y tienen la capacidad de quedar metales di o trivalentes, como el calcio, manganeso, o magnesio.

Es uno de los antibacterianos más experimentados. Ya en 1953 se recoge la aprobación de su nomenclatura en la farmacopea británica.[2] Rápidamente se extendió su uso de tal modo que ya en 1955 se habla de cepas resistentes a la tetraciclina y la clortetraciclina.[3] A finales del año 2008 PubMed recoge más de 14.000 artículos sobre estos antibióticos.

Farmacocinética.

Las tetraciclinas se absorben de forma rápida y completa a nivel de tubo digestivo, fundamentalmente en intestino delgado, y alcanzan su máxima concentración en sangre en un plazo de entre tres y seis horas. De manera parenteral se absorben de forma óptima, destacando la rolitetraciclina. Su unión a proteínas plasmáticas es muy variable: desde el 20% de la oxitetraciclina al 90% de la doxiciclina. Se distribuyen por todos los tejidos, especialmente en el tejido óseo, y penetran en el interior de las células. Atraviesan la barrera placentaria, y tambien la hematoencefalica, pero sin llegar a alcanzar concentraciones terapéuticas en el liquido cefalorraquídeo. Consecuencia de estas dos propiedades es su contraindicación en el embarazo. Se metabolizan en todo el organismo de forma parcial, eliminándose

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la mayor parte en forma inalterada por orina. Debido a su alta concentración en bilis presentan fenómeno de recirculación entero-hepática, pudiendo encontrarlas parcialmente excretadas en heces. A nivel renal presentan fenómenos de reabsorción tubular más o menos intensos en función del tipo de tetraciclina, lo que explica las diferencias respecto a la vida media dentro del grupo. La clortetraciclina es la de menor vida media (unas 5 horas), mientras que la doxiciclina tiene más de 15.

Mecanismo de acción.

Actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos:

Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma

de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S.[1]

Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles, permitiendo la salida de componentes intracelulares.[5]

Las resistencias bacterianas a las tetraciclinas son de aparición lenta, aunque mucho más rápida si se utiliza por vía tópica. El mecanismo bacteriano implicado puede ser mediante plásmido, lo que explica la reticencia a usar las tetracilinas en el ámbito hospitalario, para evitar la aparición de resistencias simultáneas a varios antibióticos. Existen resitencias cruzadas entre los miembros del grupo.

Indicaciones

Bacterias gram positivas: Streptococcus, Diplococcus, Clostridium.

Bacterias gram negativas: Neisseria, Brucellas, Haemophilus, Shigella, Escherichia coli, Bordetella, Klebsiella, Vibrio y Pasteurella.

Espiroquetas.

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Algunos protozoos: Entamoeba. Actinomyces. Rickettsia.

Este espectro explica su utilización en las siguientes patologias, entre otras:

Infecciones de la piel: Acné, rosácea. Infecciones urogenitales: Gonococia, sífilis. Infecciones gastrointestinales: Disentería, cólera, amebiasis,

úlcera gástrica, infecciones periodontales. Infecciones respiratorias: Faringoamigdalitis, bronquitis y

algunas formas de neumonía atípica. Otras infecciones: Fiebre recurrente, fiebre Q, tifus

exantemático, tifus endémico, actinomicosis, brucelosis.

Hay que tener en cuenta que aunque in vitro su actividad es más amplia, in vivo nos encontramos con otros muchos antibióticos que pueden resultar más efectivos o con menos efectos adversos que las tetraciclinas, por lo que éstas quedan relegadas a antibiótico de segunda elección, cuando fallan los de primera elección.

Contraindicaciones

El uso de tetraciclinas durante el desarrollo dental (segunda mitad del embarazo, lactancia y niños menores de 8 años), puede causar decoloración permanente de los dientes (de gris parduzco a amarillento). Aunque esta reacción adversa es más frecuente con el uso durante períodos prolongados, también se ha observado tras la administración de tratamientos cortos repetidos.[7]

En caso de alergia a tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina).

En pacientes con porfiria. Las tetraciclinas deben evitarse en pacientes con lupus eritematoso

sistémico. No se deben ingerir con leche ya que se inactivan. NO se deben tomar conjunto a retinoides orales (Roaccutane® o

similares) ya que existe el riesgo de formación de tumores intracraneales benignos.

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Reacciones Adversas

En el siguiente listado se recogen tan sólo las reacciones adversas descritas con una frecuencia superior al 0.1% (>1/1.000). Están descritas otras numerosas reacciones que se presentan con una frecuencia inferior (< 1/1.000; menor del 0.1%).[7]

Órgano afectado. Criterio CIOMS.

Tipo de reacción adversa.

Pruebas de Laboratorio.

Infrecuentes. aumentos en los niveles de urea en sangre

Trastornos de la sangre.

Infrecuentes. Anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia.

Trastornos del sistema nervioso.

Infrecuentes. Dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales.

Infrecuentes. Glosodinia , náuseas y vómitos , faringitis aguda ; gastroenteritis y colitis no infecciosa, estomatitis.

Trastornos de la piel. Infrecuentes. Rash maculopapular y eritematoso. Foto sensibilidad.

Otros. Muy frecuentes.

Hipersensibilidad dental (al calor).

Clasificación

Siguiendo las directrices de la Clasificación ATC, los antibióticos que componen el grupo de las tetraciclinas serían:

J01A Tetraciclinas[8]

J01AA Tetraciclinas.

J01AA01 Demeclociclina.

J01AA02 Doxiciclina.

J01AA03 Clortetraciclina.

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J01AA04 []].

J01AA05 Metaciclina.

J01AA06 Oxitetraciclina.

J01AA07 Tetraciclina.

J01AA08 Minociclina.

J01AA09 Rolitetraciclina.

J01AA10 Penimepiciclina.

J01AA11 Clomociclina.

J01AA12

J01AA20 Combinaciones de tetraciclinas.

J01AA56 Oxitetraciclina, combinaciones.

Degradación

Existen diversos estudios sobre las vía de degradación de las tetraciclinas. Algunos de los tratamientos realizados son los siguientes:

Absorción y disipación: Se han realizado estudios sobre la absorción y disipación de las tetraciclinas en el suelo, en el compost de estiércol porcino y en mezclas suelo/compost con distintas cantidades de carbono orgánico. Se llevaron a cabo distintos tratamientos, y en todos ellos las tetraciclinas se absorbían fuertemente al estiércol debido a su alto contenido en carbono orgánico. En una mezcla suelo/estiércol tratada a 25ºC y a oscuras, se observó que las tetraciclinas se degradan un 50% después de 20 o 41 días; y un 90% entre 68 y 137 días.Si no hay compost en el suelo, la disipación es muy lenta.

Ozonización: Con este método se obtienen muy buenos resultados si se trabaja a pH altos. En un estudio realizado, la tetraciclina (20mg/L) fue degradada completamente después de 5 minutos de ozonización, aunque para disminuir el carbono orgánico total se necesitaron 40 minutos. Esto sugiere que la ozonización no mineraliza a la tetraciclina.

Foto degradación en solución acuosa utilizando radiación UV y procesos de oxidación UV/H2O2: Los resultados obtenidos en este

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estudio muestran que las tasas de degradación dependen de la concentración inicial de antibiótico y del pH. Si en esta técnica solo se utilizara la radiación UV sería un proceso muy lento, pero al combinar UV/H2O2 se obtiene una degradación más rápida, se disminuye la concentración de carbono orgánico total y disminuye la toxicidad de los productos de oxidación de la tetraciclina.

Foto degradación en agua en presencia de un complejo hiero/oxalato: Utilizando luz UV-vis y un complejo de Fe(III)/ oxalato, se puede conseguir la degradación total de la tetraciclina, después de 15 minutos de tratamiento. Para que esto ocurra hay que controlar la fuente de luz, la relación Fe/oxalato y el pH.

Irradiación con un haz de electrones: Este experimento se llevó a cabo en una muestra de estiércol de cerdo. Los resultados obtenidos de la eficiencia de degradación de la tetraciclina fueron: 42.77% at 1 kGy, 64.20% at 3 kGy, 77.83% at 5 kGy, and 90.50% at 10 kGy.

Metabolismo

Las tetraciclinas se pueden utilizar para inhibir las métalo proteasas de matriz (MPS). Las MMPs están presentes en tumores y metástasis, así como en procesos inflamatorios. Numerosos estudios han demostrados que los derivados de las tetraciclinas inhiben la actividad de ciertas MMPs, no de todas. Así que se pueden usar para la inhibición de metástasis y en particular para la angiogénesis. Aunque todavía no se conocen muy bien los mecanismos por los cuales las tetraciclinas actúan sobre la angiogénesis, sus efectos están demostrados, por lo que se podrían utilizar estas sustancias en el tratamiento del cáncer.

Otra característica de las tetraciclinas es que reducen la inflamación en procesos neurológicos, afecciones óseas, cardíacas y de las vías aéreas, etc.

Incidencia ambiental

El impacto de los antibióticos en el medio ambiente es un tema poco conocido y por tanto está en estudio. Tanto los residuos de antibióticos, como las bacterias resistentes a ellos, son un problema en el medio ambiente y suponen un riesgo para la salud humana.