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Design de fármacos

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Objectivos do design de um fármaco

1. Aumentar a actividade (aumentar as interacções);

2. Reduzir os efeitos secundários (aumentar a selectividade);

3. Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;

4. Tornar mais fácil a sua síntese e ser mais económica

Modos de actuação 1. A variação das propriedades físico-quimicas:

a. polaridade com isto varia a solubilidade o que permite

ultrapassar as barreiras tecido-sangue;

b. pka (acidez ou basicidade do composto);

2. Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais

resistentes à hidrólise e metabolismo;

3. Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo menos tóxico.

Diminuição da polaridade

1. Converter os grupos polares, -OH, -COOH, -, NH2, -NHR em éteres,

esteres ou amidas respectivamente.

2. Por adição de um grupo extra, grupo hidrofóbico com maior tamanho.

Exemplos sobre o ponto 1 serão dados quando falarmos dos pró-farmacos. Um

exemplo do ponto 2 é a segunda geração de fármacos anti-impotência

baseados no Viagra. Houve o chamado “baralhar do metileno” que consiste

em alterar a hidrofobicidade do composto aumentando o tamanho do grupo

alquilico de um lado e diminuindo do outro.

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Aumento da polaridade

No caso dos anti fúngicos tioconazol e fluconazol o aumento da polaridade

dos grupos funcionais, permitiu a administração oral do fluconazol (o farmaco

tem que ter uma certa solubilidade em água para se dissolver e ser

absorvido). O tioconazol era usado apenas nas infecções de pele por fungos,

devido à sua baixa polaridade.

Variação do pKa

Os fármacos com o pKa fora do intervalo 6-8 podem ser ionizados e como tal

pouco absorvidos através da membrana das células.

Aumentando a cadeia alquilica ligada ao N do grupo amina aumenta a sua

basicidade devido ao aumento do efeito electrão dador. Contudo um

aumento do número destas cadeias e do seu tamanho aumenta o volume,

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portanto o impedimento estéreo é maior diminuindo a solvatação pela água

do ião amónio, pelo que diminui a basicidade. São efeitos contraditórios há

que experimentar para saber o que é que dá. Uma variação desta táctica é

“aprisionar” o azoto num anel; um exemplo é benzamidina (tem actividade

anti-trombótica) em que o grupo amidine por ser demasiado básico foi

incorporado num anel de isoquinolina reduzindo-se assim a sua basicidade.

A variação dos substituintes (serem electrão-dadores ou electrão-atractores)

do anel aromático do composto pode fazer variar o pKa da amina ou do ácido

carboxilico aromático.

Aumentar o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os mais resistentes à hidrólise e metabolismo

1-Protecção esterea: os grupos mais susceptíveis à hidrólise enzimática são os

esteres e amidas. A estratégia que se usa é a adição de um grupo alquílico

volumoso próximo desse grupo funcional.

Ex: Grupo terc-butilico no agente anti-reumático D1927, funciona como

protecção esterea ao grupo amida.

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Efeitos electrónicos: bioisosteres

Bioisosteres (def.) é um grupo químico usado para substituir outro grupo

químico dentro do fármaco, sem afectar a actividade biológica.

(1) substituição do grupo metilo por uma amina. NH2 tem a mesma

valência e tamanho que o grupo metilo e tem propriedades

electrónicas completamente diferentes dado que pode fornecer

electrões para o grupo carboxílico, evitando a hidrólise.

(2) Substituição do grupo ester por grupo amida (o oxigénio é substituído

por azoto). As amidas são mais resistentes à hidrólise, dado que

fornece electrões ao grupo carbonilo e o carbono fica menos

electrofilico. Exemplo é o desenvolvimento do antagonista da

dopamina.

Modificações estereo electrónicas

Exemplo da procaína e lidocaína

Procaína é um anestésico local que se hidrolisa rapidamente, pelo que se

substitui o grupo ester por um grupo amida, e os grupos metilo protegem o

grupo carbonilo dos ataques dos nucleófilos da enzima.

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Bloqueadores metabólicos

Exemplo é o acetato de megestrol (contraceptivo oral) é oxidado na posição 6

para formar o grupo –OH. Formando-se em seguida o conjugado polar que

pode ser eliminado pelo sistema. A introdução do grupo -CH3 evita o

metabolismo e prolonga a vida do fármaco.

Remoção de grupos metabólicos susceptíveis

As reacções metabólicas mais comuns são:

Além destas temos a hidroxilação alifática, a oxidação do azoto e do enxofre,

a dealquilação do oxigénio e do enxofre e deaminação.

A forma de evitar estas reacções é substituir os grupos susceptíveis de ser

alterados. O exemplo foi a tolbutamida (anti-diabético) em que o grupo

metilo foi substituído por um cloro.

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Deslocamento dos grupos

Ex: Salbutamol (anti-asmático) é semelhante à nor-adrenalina, contudo não é

metabolizado.

Compostos de catecol 2OH-C6H4 sofrem metilação de um grupo fenólico.

Dado que ambos estão envolvidos na ligação ao receptor, a metilação de um

deles impede a sua metabolização do fármaco.

O problema foi ultrapassado adicionando um grupo metileno entre o grupo

fenil e hidroxilo. Isto veio trazer a ideia que a ligação ao receptor envolve

uma região e não um ponto.

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Variação do anel

Exemplo do tioconazol e do fluconazol (que é mais estável)

Diminuir o tempo de vida do fármaco no organismo tornando-os menos tóxicos

A não eliminação do fármaco pode levar à toxicidade e a efeitos laterais

persistentes. A diminuição da estabilidade química e metabólica pode ser

útil.

Caso 1: introdução do grupo metilo, uma vez que este é oxidado a álcool ou a

ácido carboxílico. O exemplo é o composto L787257 (testado contra a

artrite).

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Caso 2: Os fármacos podem-se “autodestruir” quando as condições se

modificarem. Um exemplo é o atracurium (antagonista neuromuscular) é

estável a pH ácido, mas em condições ligeiramente alcalinas, como as

existentes no sangue degrada-se.

Caso 3: Existem grupos funcionais que podem ser transformados em

metabolitos tóxicos: nitroaromáticos, aminas aromáticas, bromoarenos,

hidroxilaminas, grupos polihalogenados.

Ex1:

Ex2: Mudança de posição do substituinte

Design de fármacos alvo

São fármacos que atingem o sitio exacto do corpo onde são precisas.

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1- Fármacos de procura e destruição de células tumorais: consiste em ligar o

fármaco a um “bloco estrutural” molecular que vai ser necessário à célula

cancerosa que se divide rapidamente. Temos o caso do fármaco-aminoácido e

da ligação fármaco-base do ácido nucleico; Ex: uracil mustarda

HN

NH

O

O

N

Cl

Cl

Pró-fármacos

São fármacos que se tornam activos quando metabolizados. São usados para

ultrapassar problemas como:

1- Sensibilidade ao ácido (quando a via de administração é oral)

2- Fraca permeabilidade na membrana

3- Toxicidade

4- Mau sabor

5- Tempo de vida pequeno

Pró-fármacos usados para melhorar a permeabilidade da membrana

Caso 1: Esteres como pró-fármacos

A função ácido pode ter um papel importante na ligação ao receptor por

interacção iónica ou de hidrogénio, mas pode impedir o fármaco de atravessar

a membrana celular. Para ultrapassar o problema o ácido é convertido em

ester, este é depois hidrolisado por esterases do sangue, voltando à forma de

ácido livre Exemplo é o anti-hipertensivo enaprilato (pró-fármaco) e enapril.

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(Os esteres são mais susceptíveis a serem hidrolisados quando têm grupos

electrão-atractores na parte álcool, -OCH2CF3; -OCONR2; _OCH2CO2R e –OAr)

Caso 2: N-metilação

N-desmetilação é uma reacção metabólica comum e que ocorre no fígado. A

N-metilação é usada para reduzir a polaridade das aminas e aumentar a

permeabilidade da membrana. Exemplo é o hexobarbitone (anti-epiléptico)

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Caso 3: Como “Cavalo de Tróia” para as proteínas transportadoras.

Pró-farmaco pode ser transportado pelas proteínas transportadoras de

aminoácidos, que estão localizadas na membrana das células.

Exemplo mais conhecido é a Levodopa (usado no tratamento da Doença de

Parkinson). Levodopa é transportada por um “carrier” para aa para o interior

da célula. Na célula, por acção da enzima descarboxilase o grupo carboxílico

é descarboxilado e forma-se a Dopamina.

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Pró-fármacos usados de modo a prolongar a actividade dos fármacos

Ex1: Azatioprine (pró-fármaco) e 6-Mercaptopurina (é usado na supressão da

resposta imunitária)

A presença do grupo nitro ajuda a quebrar a ligação S-C.

Ex2: Diazepam (valium) e Nordazepam (sedativo)

Ex3: Cicloguanil pamoato (antimalário). A parte activa do fármaco está ligado

a um anião com uma grande parte lipofilica. Esta parte é removida

lentamente libertando o fármaco para o sangue.

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Pró-fármacos usados de modo a mascarar a toxicidade e os efeitos secundários

Ex1: O ácido salicilico é uma analgésico, que causa problemas gástricos, dada

a presença do fenol. O problema é ultrapassado “mascarando”o fenol com o

ester. O ester é hidrolisado pelas esterases a fármaco activo.

Ex2: O pargileno é o pró-farmaco utilizado na terapia do álcool. Por acção

das enzimas do fígado forma-se o propiolaldeído. Não é usado directamente

dado que é irritante.

Ex3: Ciclosfosfamida é um pró-farmaco que depois de metabolizado pelo

fígado se torna o fármaco activo fosforamida mustarda que é um agente

alquilante usado no tratamento do cancro. A presença de fosforamidase

(enzima) presente nas células tumorais pode levar à elevada concentração de

agentes alquilantes nestas células no que resulta numa selectividade da acção

do fármaco.

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Ex4: LDZ evita os efeitos secundários (sono) causados pelo Diazepam. Estes

efeitos devem-se à elevada concentração de níveis de Diazepam quando é

administrado.

Pró-farmacos usados de modo a diminuir a solubilidade na água

O Cloranfenicol tem mau gosto uma forma de o evitar é diminuir a

solubilidade na água. Por isso é administrado os um dos pró-fármacos o

palmitato de cloranfenicol e o succinato de cloranfenicol que são hidrolisados

após engolidos.

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Pró-farmacos usados de modo a aumentar a solubilidade na água

Ex1: Aumentou a absorção e a solubilidade da oestrona, administrando um

pró-fármaco em que está associado à lisina.

Pró-fármacos usados como alvo

A hexamina é estável a pH>5 enquanto a pH<5 degrada-se formando o

formaldeído que tem propriedades antibacterianas. Facto que é usado no

tratamento de infecções urinárias. Uma vez excretado no trato urinário, se

encontra a urina ácida como resultado da infecção urinária. Degrada-se a

hexamina formando o formaldeido, no sítio que é preciso.

Pró-farmaco usados para aumentar a estabilidade química

Ampicilina: rapidamente se decompõe em soluções aquosas. Pelo que se usa

a hetacilina pois o azoto está “bloqueado”, evitando assim que o anel lactama

sofra o ataque nucleófilo por parte da amina.

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Sinergismo – Associação de fármacos

1- Fármacos “sentinela”

São aqueles que têm uma função guardar ou assistir o fármaco principal

Ex: Uso da carbidopa na terapia da doença de Parkinson

Em doses elevadas, a L-Dopa causa náuseas e vómitos devido à formação

excessiva da dopamina no sangue antes de atingir o SNC. Resolução do

problema foi a administração da carbidopa. Esta substância é um composto

muito polar (tem 2 grupos fenólicos, a hidrazina, o grupo acidico) o que

impede que passe a barreira hemato-encefálica, permitindo assim a inibição

da enzima dopa descarboxilase, ou seja impede a formação de dopamina em

excesso.

2- Impede que um fármaco entre na circulação sistémica e seja

metabolizado.

Adrenalina quando injectada com a procaína (anestésico local) leva à

contracção dos vasos sanguíneos na zona da injecção. Impede que a procaína

(que é um analgésico rápido) seja eliminado rapidamente.

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3- Aumento da absorção

Metoclopramida é administrado com analgésicos; aumenta mobilidade gástrica

conduzindo a uma absorção mais rápida do analgésico.

ClNH2

OCH3

HN

N(Et)2O