Diabetes Mellitus
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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIAFACULDADE DE FÁRMACIA
DEPARTAMENTO DE ANÁLISES CLÍNICAS E TOXICOLÓGICAS
JÉSSICA MACHADO FERREIRA
DIABETES MELLITUS
SALVADOR2013
JÉSSICA MACHADO FERREIRA
DIABETES MELITTUS
Trabalho apresentada à Universidade Federal da Bahia, como critério de avaliação da matéria Imunologia Aplicada à Farmácia, para o curso de Farmácia, sob orientação do docente Ajax Atta.
SALVADOR2013
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO.............................................................................................................4
Diabetes Mellitus.........................................................................................................4
OS TIPOS DE DIABETES...........................................................................................5
Diabete Mellitus Tipo I – DM 1.................................................................................5
Diabete Mellitus tipo II – DM 2.................................................................................6
Diabete gestacional..................................................................................................7
EPIDEMIOLOGIA........................................................................................................8
A DOENÇA AUTO-IMUNE DIABETE MELLITUS TIPO I:...........................................8
Patogênese e a Imunopatogenia:............................................................................8
Marcadores Humorais:...........................................................................................10
ICA – Anticorpos Anticélulas da Ilhota................................................................10
ANTI GAD – Anticorpos anti ácido glutâmico Carboxilase.................................11
IAA- ANTICORPOS ANTI-INSULINA.................................................................11
Diagnóstico da diabete mellitus tipo I.....................................................................11
Tratamento.............................................................................................................12
REFERÊNCIAS.........................................................................................................13
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INTRODUÇÃO
Diabetes Mellitus
A Diabete Mellitus é uma doença que se caracteriza pela disfunção do
metabolismo da glicose, onde pode ser provocada pela deficiência da produção de
insulina pelas células beta do pâncreas, ou por defeito nos receptores de insulina,
ocasionando resistência a sua ação. Esta doença está associada a complicações,
disfunções e insuficiência de vários órgãos, como olhos, rins, cérebro, sistema
cardiovascular e nervos.
Nos dias atuais a diabete se tornou um problema de saúde pública, e
configurou-se como uma epidemia mundial, devido ao número de indivíduos que
obtém a doença, atingindo a população em todas as faixas etárias. Segundo a
Organização Mundial da Saúde, a grande incidência e prevalência desta patogenia,
é devido ao envelhecimento da população, a urbanização crescente, a má
alimentação e o sedentarismo, além dos fatores genéticos. No Brasil, em 2006, o
diabete juntamente com a hipertensão arterial, foram as principais causas de
mortalidade, hospitalizações e amputações de membros inferiores (TEMPORÃO,
2006) .
Existem dois tipos da doença, a diabete mellitus tipo I, e a diabete mellitus
tipo II. O tipo I, que também era conhecido como diabete juvenil, este é ocasionado
pela destruição da célula beta do pâncreas, desencadeando a uma deficiência
absoluta da insulina. O tipo II, conhecido como diabetes de adulto, configura-se
como uma resistência a ação da insulina, sendo a deficiência da insulina relativa.
Ainda existe a diabete gestacional, que é um quadro de hiperglicemia diagnostica na
gravidez, na maioria dos casos é resolvido após o parto (MINISTÉRIO DA SAÚDE,
2006).
Os sintomas mais comuns da diabete de uma maneira geral são poliúria,
polidipsia, polifagia e perda involuntária de peso, fadiga, fraqueza, letargia, prurido
cutâneo e vulvar, balanopostite e infecções de repetição. Em alguns casos o
diagnóstico é feito a partir de complicações crônicas como neuropatia, retinopatia ou
doença cardiovascular aterosclerótica (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).
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Como a Diabetes Mellitus é uma patogenia de grande incidência na
população, e devido aos inúmeros fatores de risco que podem desencadear esta
doença, este trabalho tem como objetivo elucidar não só as causas e os
mecanismos patogênicos, mas como também a participação do sistema
imunológico, já que o tipo que mais prevalece é o diabates tipo I, caracterizado como
uma doença auto-imune.
OS TIPOS DE DIABETES
Diabete Mellitus Tipo I – DM 1
Esta é considerada a doença crônica mais comum, em todas as faixas
etárias da população, sendo mais expressa em indivíduos com idade em torno dos
20 anos e atingindo ambos os sexos de maneira igual ( FERNANDES et al, 2005).
O DM 1 é uma doença considerada autoimune, resultante da destruição
gradual das células beta pancreáticas, envolvendo a participação de diversos
fatores, como predisposição imunogenética, fatores ambientais, resposta autoimune
como presença de autoanticorpos e linfócitos autorreativos, ocasionando em
disfunções metabólicas ( FERNANDES et al, 2005). É caracterizado pela deficiência
de insulina , devido aos danos ás células beta pancreática, desencadeando uma
hiperglicemia. Suas manifestações clínicas são poliúria, polidipsia, perda de peso,
polifagia e visão turva (GROSS et al,2002).
O DM 1 é subclassificado em diabetes tipo 1 autoimune ( tipo 1a), que
está associado aos anticorpos circulantes contra antígenos do soro para várias
células da ilhota, como a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e a insulina; e
em diabetes tipo 1 idiopático ( 1b), onde suas causas são heterogêneas, incluindo
defeito na secreção de insulina ocasionada pela destruição das células beta do
pâncreas ou por disfunção celular ( KAWASAKI, et al, 2000).
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Diabete Mellitus tipo II – DM 2
No diabetes tipo 2, é uma síndrome heterogênea resultante dos defeitos
na secreção e na ação da insulina, por fatores genéticos e ambientais. O pâncreas
secreta insulina, mas sobra insulina e glicose no sangue. A liberação de muita
insulina leva as células betas a se deteriorarem, assim não havendo produção de
insulina e o indivíduo passa necessitar-se de tomar insulina de maneira exógena
para aumentar a sensibilidade ( GUYTON; HALL, 2002).
A causa da diabete tipo 2 é devido a redução da sensibilidade dos
tecidos-alvo ao efeito da insulina, ocasionando em resistência. Isto se deve ao fato
de fatores genéticos, e estudos revelaram que a obesidade também está
intimamente ligada a doença.
O estilo de vida do indivíduo é um importante parâmetro para o
desenvolvimento da DM 2. Os fatores de risco aumentam com a idade, obesidade,
falta de atividade física, hipertensão e doenças vasculares (MARTINEZ;
LATORRE,2006).
Os sintomas da DM 2, estão relacionados aos efeitos diretos da
concentração sérica alta de glicose, passando para urina quando acima de 160 a
180 mg/dl, e quando a concentraçao é mais alta ainda, os rins excretam maior
volume de água, caracterizando em poliúria e por conseqüência polidipsia (sede
excessiva), há sonolência, fadiga, entre outros sintomas, a cetoacidose é rara
(OLIVEIRA; et al, 2004).
Os indivíduos com diabetes tipo 2, podem permanecer assintomáticos por
anos, manifestando os sintomas só quando a deficiência de insulina é determinada.
Para o diagnóstico de diabetes tipo 2, os exames laboratorias envolvidos
são o colesterol total, onde os níveis elevados estão associados ao maior risco de
aterosclerose; exame de colesterol de HDL, LDL; uréia, creatina, em amostras de
urina; e os triglicérides (LUCENA, 2007).
O tratamento para o DM 2, é através de medicamentos hipoglicemiantes
orais, como as sulfoniluréias a exemplo da glipizida, gliburida, tolbutamida e
clorpromaziada, que reduzem a concentração sérica da glicose, e o tratamento não
medicamentoso, com uma dieta alimentar onde o açúcar e a gordura seja reduzido,
além de exercícios físicos (LUCENA, 2007).
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Diabete gestacional
Segundo a Sociedade Brasileira de Medicina (2006), o diabete
gestacional é definido como uma intolerância a carboidrato resultando em
hiperglicemia, podendo ser diagnosticada no início ou durante a gestação. Sua
fisiopatologia é explicada pelo aumento dos hormônios contra-reguladores de
insulina, que ocorre devido ao estresse gerado na gravidez, fatores genéticos e
ambientais. Um dos principais hormônios ligado a este fato, é o lactogênico
placentário, mas existem outros hormônios hiperglicemiantes, como cortisol,
estrógeno, progesterona e prolactina.
Em 2006 no Brasil, foi estimado a prevalência desta patogenia de 2,4% a
7,2% dependendo do critério do diagnóstico (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
MEDICINA, 2006).
O tratamento da diabete gestacional é insuma importância, já que este
quadro traz conseqüências tanto para a gestante, quanto para o feto, como rotura
prematura de membranas, parto pré-termo, feto macrossômico e riscos elevados de
pré-eclâmpsia. Além das conseqüências já citadas, o feto também pode desenvolver
a síndrome da angústia respiratória, cardiomiopatia, icterícia, hipoglicemia,
hipocalcemia, hipomagnesia, entre outras manisfestações (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE MEDICINA, 2006).
Segundo o Ministério da Saúde (2006), para o diagnóstico da doença o
teste inicial mais recomendado é a dosagem da glicemia plasmática 1h após teste
oral com 50 g de dextrosol, sendo realizado entre a 24ª e 28ª semana de gestação,
os valores de corte são 140 mg/dl e 130 mg/dl. Também pode ser utilizado a
glicemia plasmática em jejum associada ao fator de risco, onde valores acima de 85
mg/dl a partir da 24ª semana, pode ser considerada como rastreamento positivo.
O tratamento recomendado para DMG é dieta alimentar; atividade física
moderada, insulinoterapia, que é indicada quando após uma semana com a dieta
alimentar não se obteve melhora do quadro, e quando a ultrasonografia indica
macrossomia ou polidrâminio, deve ser usado de preferência a insulina humana, ao
invés da animal; e o uso de anti-hiperglicimiantes orais (SOCIEDADE BRASILEIRA
DE MEDICINA, 2006).
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EPIDEMIOLOGIA
Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde (2012), o número
de indivíduos portadores da doença a nível mundial, era de 177.000.000 em 2000,
com a expectativa de se chegar a 350.000.000 de pessoas em 2025. No Brasil em
2006 obteve-se 6.000.000 de portadores, e em 2010 atingiu cerca de 10.000.000 de
pessoas.
Um importante indicador macroeconômico é que a diabetes cresce mais
rapidamente em países subdesenvolvidos e emergentes impactando negativamente
na economia, já que morbimortalidade precoce, atinge pessoas ainda em vida
produtiva (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).
No país o diabetes junto com a hipertensão arterial, é o maior responsável
por mortalidade, hospitalizações, amputações de membros e representa ainda
62,1% dos diagnósticos primários em pacientes com insuficiência renal crônica
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).
Em relação a aspectos étnicos, a diabetes tipo 1 apresenta uma
distribuição pouco uniforme, sendo mais prevalente em populaçao européia,
principalmente nas regiões do norte, do que em indivíduos negros e asiáticos
(ATKINSON; MACLAREN, 1994 apud BALDA; PACHECO, 1999).
Estudos recentes pela Organização Mundial da Saúde (OMS),
evidenciaram que em 2012 a prevalência de diabetes no mundo estava em 10% da
população, sendo que em algumas regiões, como as ilhas do Pacífico, esse valor
chagou a 33%.
Em relação a diabete tipo 2, no Brasil, a Sociedade Brasileira de Diabetes
(2012), considera que 12.054.824 é o número de indivíduos de diabéticos.
A DOENÇA AUTO-IMUNE DIABETE MELLITUS TIPO I:
Patogênese e a Imunopatogenia:
Este é o tipo de diabete mais agressivo, a qual causa destruição auto-
imune das células beta das ilhotas de Langerhans e produz auto-anticorpos contra a
insulina, os tecidos glutâmico descarboxilase e contra a tirosina fosfatase. Deste
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modo, o indíviduo não tem produção de insulina, a glicose não absorvida pelas
células e o nível glicêmico aumenta no sangue. (SMELTZER; BARE, 2002).
A DM 1 geralmente se desenvolve na segunda infância, manifestando-se
na puberdade. Este tipo também é conhecido por diabete mellitus insulino-
dependente, onde os portadores da doença dependem da insulina para que não se
desenvolva complicações metobólicas gravez, como cetoacidose aguda e coma
COTRAN; KUMAR; ROBBINS,1994).
Segundo Balda e Pacheco (1999) a evolução da doença não é um
processo agudo e sim de auto-agressão lento, desenvolvendo-se numa fase pré-
clínica. Na manifestação da doença com o quadro já de hiperglicemia e cetose, as
células secretoras de insulina já estão praticamente ausentes.
Histologicamente, a diabetes tipo 1 é caracterizada pela presença de
infiltrado inflamatório do tipo linfomononuclear e ausência de células beta
pancreáticas (BALDA E PACHECO, 1999).
A insulite, como é chamada o processo de destruição das células β
pancreáticas, é desencadeada pela agressão imunológica causada pelas células
linfocitárias, macrófagos e “natural killer”. Os linfócitos T CD8+ (citotóxicos), estão
predominantes no processo de insulite, podendo detectar também a presença de
linfócitos T CD4+ e linfócitos B (FOULIS et al, 1986 apud BALDA E PACHECO,
1999).
Acredita-se que três mecanismos mutuamente são responsáveis pela
destruição das ilhotas: suscetibilidade genética,onde vários genes de diferentes
locus foram estudados e destacam-se os genes do locus do complexo de
histocompatibilidade classe I, (MHC I - HLA locus A,B e C) q complexo de
histocompatibilidade maior classe II (MHC II- HLA locus DR,DQ e DP) e classe III,
além de genes não-MHC; auto-imunidade, onde os indivíduos com a diabete
produzem anticorpos contra as células das ilhotas do pâncreas ambiental (BALDA,
PACHECO-SILVA, 1999), e uma agressão ambiental, como exemplo vírus que
causam lesão nas células beta, seguida por uma reação auto-imune em casos de
pessoas com suscetibilidade relacionada ao HLA (COTRAN; KUMAR; ROBBINS,
1994).
Estudos previamente realizados com camundongos da linhagem NOD,
espontaneamente diabéticos, elucidou que o perfil de secreção de citocinas durante
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o desenvolvimento da DM 1, é de padrão Th 1, o qual possui a interleucina 2, o fator
de necrose tumoral (TNF) e os interferons, como principais constituintes
(PENNLINE, et al, 1994).
É relevante levar em consideração também, a participação dos radicais
livres na lesão do pâncreas, sendo o principal componente o Óxido Nítrico, uma
molécula que apresenta-se em uma forma constitutiva e de uma forma induzida,
onde óxido nítrico sintetase na forma induzida está presente nos macrófagos, e
parece ser estimulada por citocinas como o interferon-gama, que faz parte do perfil
Th 1 (RABINOVITCH et al, 1996).
Marcadores Humorais:
Os marcadores humorais mais freqüentes, são os anticorpos anti-insulina
(IAA), anti-ilhotas de Langerhans citoplasmatico (ICA) e antienzima descarboxilase
do ácido glutâmico 65 (anti-GAD65) (SILVA; MORY;DAVINI,2008).
ICA – Anticorpos Anticélulas da Ilhota
Esses anticorpos reagem com todas as células endócrinas das ilhotas,
representando um grupo heterogêneo de anticorpos, que reagem com antígenos
que são comuns a diversas células endócrinas do pâncreas (TSIROGIANNI et al,
2009).
O indício do ICA no soro do paciente, pode indicar uma contínua
destruição das células beta por células T. O ICA é considerado um marcador
produzido por autoantígenos que são apresentados nos linfonodos, como resposta a
destruição das células beta (HORIE et al 2010).
O ICA junto com o GAD, estão mutuamente ligados ao desenvolvimento
do DM1, onde o ICA é composto principalmente por GAD e proteína tirosina-
fosfatase
( IA2-ab). Esses anticorpos citoplasmáticos, podem resultar de uma resposta
policlonal, são da classe do IGg, onde a metade dos ICAs ativam o sistema
complemento, atingindo 78% quando diabéticos do tipo 1 (REPKA et al, 2006).
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ANTI GAD – Anticorpos anti ácido glutâmico Carboxilase
Este anticorpo é considerado o mais importante envolvido na patogenia
do Diabetes Mellitus tipo 1. O GAD é uma enzima catalisadora da formação do ácido
gama-amino-butírico (GABA), que é um neuroinibidor do sistema nervoso central.
Esse é expresso em duas formas em humanos: GAD65 e GAD67, o qual o primeiro
é frequentemente associado a doenças autoimunes (STERFATY et al, 2010).
O anti-GAD, não necessariamente é identificado no diagnostico inicial de
DM1, este pode der detectado vários anos depois, o que o torna um marcador de
autoimunidade ideal, para investigar indivíduos com diabetes mellitus de longa
duração (STERFATY et al, 2010).
IAA- ANTICORPOS ANTI-INSULINA
Os IAA estão presentes em 50% dos pacientes recém diagnosticados
com DM1, e a sua detecção é realizada por radioimunoensaio (RIE) de fase líquida,
obtendo melhores resultados do que o ELISA (enzimaimunoensaio). Sua prevalência
é relacionada a idade,onde quanto menor a idade do paciente no início da
patogenia, maior será a presença do IAA (MARASCHIN, 2010).
O IAA está ligado à queda da função da célula beta e indica a
necessidade de uso de insulina. Os IAAs são os únicos anticorpos específicos da
célula beta e devem ser detectados antes de começar o tratamento com insulina
(GROSS, 2002 apud MARASCHIN, 2007).
Diagnóstico da diabete mellitus tipo I
Segundo o Ministério da Saúde (2006), os testes laboratorias mais
utilizados para suspeita de diabetes são a glicemia de jejum, onde dosa o nivel de
glicose sanguinea após um jejum de 8 a 12 horas; teste oral de tolerância à glicose
(TTG-75g), onde o paciente recebe 75g de glicose, em jejum, e a glicemia é
mediada antes e 2 horas após a ingestão.
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Indivíduos cuja glicemia de jejum está entre 110 e 125 mg/dl, apresentam
alta probabilidade de ter diabetes, precisando da avaliação por TTG-75g em 2h
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006).
Tratamento
O tratamento para Diabetes Mellitus tipo 1, pode ser por via médica
nutricional, onde vai existir uma dieta alimentar balanceada que paciente tem que
ingerir quantidades apropriadas de proteína, carboidrato e gordura, e não ficar
muitas horas sem comer. Deve ser associado a terapia nutricional a atividade física,
para evitar as complicações secundárias que a DM1 causa, como problemas
cardiovasculares e obesidade, mas sem ser excessivo (ECOLA MÉDICA VIRTUAL,
[20__]).
O tratamento farmacológico, consiste na insulinoterapia, onde precisa-se
aplicar doses diárias de insulina sintética no paciente. Pode ser insulina de ação
rápida, que geralmente é de origem humana, e podem ser aplicadas pelas vias
endovenosa, muscular e subcutânea. A primeira via é administrada em casos de
emergência, já na via subcutânea a insulina tem que ser aplicada 30 minutos antes
das refeições, para o controle glicêmico pós- prandial, sua ação dura de 4 a 6 horas.
A insulina de ação intermediaria ou lenta (NPH), só pode ser administrada pela via
subcutânea 2 vezes ao dia, a primeira 20 minutos depois do café da manhã, e a
segunda 20 minutos antes do jantar. A sua ação dura de 16-20 horas. A insulina de
ação prolongada ou ultralenta, é liberada lentamente pela via subcutânea, por causa
dos cristais formados são maiores. São poucos utilizadas, e mais indicadas para
pacientes que metabolizam a insulina mais rapidamente, sua duração é de 20-24
horas (ECOLA MÉDICA VIRTUAL, [20__]).
A forma de uso da insulinoterapia, vai depender de cada indivíduo, mas de
uma forma geral pode ser a convencional, onde o paciente aplica uma dose mais
elevada de NPH antes do café da manhã, e uma menor dose antes do jantar, ou
antes de se deitar, sendo aplicada subcutâneo, deve ser feito o controle glicêmico do
paciente, pois uns dos efeitos adversos do uso desta substância é a hipoglicemia,
podendo levar ao coma ou a morte (ECOLA MÉDICA VIRTUAL, [20__]).
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