DIABETES MELLITUS PÓS TRANSPLANTE RENAL

Neste capítulo, abordaremos os dados epidemiológicos, fisiopatologia e tratamento

da nefropatia diabética, com enfoque ao Diabetes Mellitus Pós-Transplante Renal.

Diabetes Mellitus é uma doença com incidência e prevalência crescentes por todo

o mundo. É a principal causa de Doença Renal Crônica em estágio final (DRET) em

países desenvolvidos, 2a causa no Brasil.

Diabetes Mellitus Pós-Transplante (DMPT) ou, em inglês, NODAT (New-Onset

Diabetes After Transplantation), por semelhança ao diabetes mellitus, está associado

a altas taxas de morbimortalidade, principalmente doença cardiovascular e infecções,

que também são as principais causas de mortalidade dos pacientes transplantados.

O termo foi recentemente atualizado para contemplar as consequências

fisiopatológicas do transplante no metabolismo glicêmico, englobando apenas os

pacientes diagnosticados com diabetes após o transplante1.

A hiperglicemia é muito comum no período inicial pós-transplante, detectável em

aproximadamente 90% dos receptores de rim nas primeiras semanas2,3, com

permanência de 30-45% de hiperglicemia ao final de 1 ano. É importante identificar a

hiperglicemia pós-transplante transitória, pois é um fator de risco importante para

DMPT subsequente4, evitando assim, rotular a maioria dos receptores de rim como

diabéticos.

Informações a respeito de sua incidência são díspares devido às diferentes

definições prévias de diabetes pós-transplante, variando de 7-24% nos primeiros 3

anos pós-transplante8,9. A incidência, entretanto, vem reduzindo, partindo de um valor

tão alto quanto 46% em um artigo publicado em 197911 e com referências mais

recentes com valores mais baixos com base nos dados de Registro de Transplante

de Órgãos e Transferência de Rede / Registro Científico de Destinatários de

Transplantes (OPTN / SRTR), a prevalência de NODAT no final do primeiro ano do

transplante parece ter diminuído de 12% em 2005 para aproximadamente 5% em

201212.

FATORES DE RISCO

Os principais fatores de risco são divididos entre os fatores tradicionais e os

específicos relacionados ao transplante:

Tradicionais

- Idade acima de 40 anos;

- Índice de Massas Corporal (IMC) > 30 kg/m2;

- Etnias Afroamericana e Hispânica;

- História familiar de diabetes;

- Diabetes Gestacional.

Específicos

- Medicações: inibidores de calcineurina, corticóides e inibidores da mTOR;

- Infecções por HCV e CMV;

- Mismatch HLA;

- Doador falecido do sexo masculino;

- Hipomagnesemia;

- Receptor com Doença Renal Policística Autossômica Dominante.

Como o enfoque deste capítulo é na doença pós-transplante, não abordaremos os

fatores de risco clássicos do Diabetes Mellitus, iremos nos ater apenas ao fatores

relacionados ao transplante.

O corticoide faz parte do arsenal das drogas imunossupressoras amplamente

usadas no transplante renal. É conhecida a relação positiva entre dose de prednisona

e incidência de diabetes pós-transplante, devendo ser usada em baixas doses13 e

com desmame precoce da medicação no pós-operatório14,15. Não usar corticóide

parece não ter diferença em relação à incidência de diabetes em relação ao uso em

dose baixa com desmame precoce, como mostrou o estudo ADVANCE, que

randomizou 1081 pacientes em 2 grupos (corticoide em dose baixa com desmame

precoce versus não usar corticóide no pós-operatório), cujas incidências foram (17,4

x 16,6%) com p 0,579 (não significativo)10.

Os inibidores de calcineurina tem um efeito diabetogênico em seu uso a longo

prazo16, sendo mais importante o efeito do tacrolimus sobre a glicemia17, com

incidência de 10% contra 3% nos pacientes que usam ciclosporina18. Ambos os

inibidores da calcineurina causam toxicidade reversível para as ilhotas pancreáticas

e podem afetar diretamente a produção da insulina19. Algumas evidências sugerem

que o tacrolimus causa maior edema e vacuolização das células das ilhotas

pancreáticas20. Essa toxicidade é dose dependente, sendo mais importante com

concentração das drogas mais altas, por exemplo, quando a concentração sérica de

tacrolimus [TAC] > 15 ng/mL21.

O sirolimus também tem efeito diabetogênico, porém com menor efeito em relação

a um inibidor de calcineurina, sendo contraindicada a conversão da

imunossupressão22, apenas pensando no efeito metabólico.

Azatioprina e micofenolato não são diabetogênicos, inclusive os esquemas de

imunossupressão com essas drogas usam menos corticóide e, por isso, possuem

risco relativo 16% menor de desenvolver DMPT9.

Com uma prevalência mundial de 6% a 40% entre pacientes com doença renal

terminal, a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma causa importante de

comorbidade em receptores de transplante de rim, dentre elas o diabetes pós-

transplante. Infecção crônica por HCV aumenta em até 4 vezes o risco de diabetes

pré ou pós transplante25, devido à disfunção das ilhotas pancreáticas induzida pelo

vírus, resistência insulínica secundária pela hepatopatia e alteração do metabolismo

da glicose. Atualmente estão surgindo terapias com antivirais de ação direta,

proporcionando a oportunidade de efetivamente curar a infecção crônica por HCV e

reduzir a carga de complicações hepáticas e extra-hepáticas do HCV. Com a

possibilidade de erradicação viral com os antivirais de ação direta, a infecção pelo

HCV tornou-se um fator de risco modificável26.

A infecção por citomegalovírus (CMV) também foi relatada em aumentar o risco de

NODAT. Em um estudo, a infecção por CMV assintomática foi associada a uma

liberação de insulina mediana mais baixa e um risco aumentado em quatro vezes de

NODAT27.

Em alguns estudos, foi encontrada associação entre o número de mismatches HLA,

mismatch do alelo DR e fenótipo HLA-B27 e incidência de DMPT. Rins de doadores

falecidos do sexo masculino também compõe um fator de risco.

Hipomagnesemia tem sido associada à resistência insulínica e diabetes em

pacientes não transplantados. Estudos na população transplantada renal

confirmaram essa associação, sendo que a redução do magnésio sérico em 0,24

mg/dL aumenta a chance em 24% do paciente desenvolver DMPT (RR 1,24, IC 95%:

1,05-1,46)28. A hipomagnesemia, porém, pode ser um efeito colateral do uso de

inibidores de calcineurina. O magnésio sérico medido pré-transplante não previu os

níveis de magnésio pós-transplante.

Pacientes com DRPAD tem aumento da resistência à insulina e podem ter maior

chance de adquirir DMPT, porém há poucos dados na literatura que comprovem essa

associação29.

DIAGNÓSTICO

Hoje em dia, o diabetes pós-transplante é encarado como a mesma doença que

incide em pacientes não transplantados, usando também os mesmos critérios

diagnósticos estabelecidos pela Standards of Medical Care in Diabetes - American

Diabetes Association (ADA - 2018)5, como a seguir:

- Sintomas de diabetes + glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL. Os sintomas incluem

poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicável.

- Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL. O jejum é definido como não haver ingestão

calórica por pelo menos oito horas. Glicemia de jejum anormal deve ser

confirmada.

- Teste de tolerância oral à glicose (TTOG) com glicemia de duas horas ≥ 200

mg/dL. O teste deve ser realizado conforme descrito pela OMS, utilizando uma

carga de glicose contendo o equivalente a 75 g de glicose dissolvida em água.

É considerado o exame padrão-ouro para o diagnóstico, sendo mais sensível

do que a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada6, porém esse teste é pouco

prático e geralmente não é praticado pelos grandes centros para screening do

paciente transplantado7.

(Tabela retirada de Standards of Medical Care in Diabetes - American Diabetes

Association - 2018)

A Hemoglobina Glicada (HbA1c) não é recomendada para o diagnóstico antes de

3 meses após o transplante, pois o teste pode não ser válido até que nova

hemoglobina tenha sido sintetizada e glicosilada durante o período apropriado de 3

meses no cenário pré-diabético do pós-transplante. Após três meses do transplante,

uma HbA1c ≥ 6,5% pode ser usada para diagnosticar diabetes pelos critérios ADA, e

HbA1c de 5,7-6,4% é consistente com estado pré-diabético5. Muitas vezes, o

diagnóstico é acompanhado da presença de albuminúria > 300 mg/24h.

FISIOPATOLOGIA

Após o desenvolvimento do DM, ocorre hiperfiltração glomerular por causa do efeito

indireto vasodilatador da glicose sobre a arteríola aferente. Ocorre também aumento

da reabsorção tubular proximal de sódio por causa do aumento da pressão oncótica

dos capilares peritubulares (há hiperfiltração glomerular). Há aumento do tamanho

dos rins através de estímulo por citocinas e fatores de crescimento liberados pelo

endotélio lesado, com proliferação mesangial, de alças capilares (aumenta área de

filtração), hipertrofia e proliferação de células tubulares.

Pela lesão da MBG e dos podócitos, há microalbuminúria persistente, que perpetua

o ciclo de lesão renal. A presença de HAS adjunta é fator de risco para progressão

da DRC, por mecanismos diversos que levam à ativação do SRAA e do SNS e

alterações macrovasculares. Ocorre diminuição da complacência das artérias,

diminuição do descenso noturno da PA e aumento da HAS sistólica isolada no DM.

O SRAA está ativado pela hiperglicemia e proteinúria, apesar do nível da renina

estar baixo, é relativamente alto. Como o calcitriol suprime o SRAA, nos DRC há

perda desde feedback negativo devido à diminuição da produção da 1,25-

hidroxivitamina D3 pelos rins.

DESFECHOS CLÍNICOS

O diabetes tem impacto negativo sobre a sobrevida do paciente, com aumento da

mortalidade cardiovascular e infecções, além da redução da sobrevida do enxerto

pelo desenvolvimento de nefropatia diabética a longo prazo. Em um estudo, por

exemplo, a sobrevida do enxerto após 12 anos foi de 48 e 70% naqueles pacientes

com e sem DMPT, respectivamente, associado a um RR de perda do enxerto de

3,7230.

As complicações observadas em pacientes diabéticos não transplantados também

são observadas naqueles que desenvolvem DMPT. Isso foi demonstrado em um

estudo retrospectivo com 4105 pacientes que desenvolveram DMPT por 3 anos pós-

transplante. As principais complicações foram, em ordem decrescente: complicações

neurológicas (16,2%), complicações oftálmicas (8,3%), cetoacidose (8,1%),

hipoglicemia (7,3%) e hiperosmolaridade (3,2%)31.

Além disso, o diabetes pós-transplante também aumenta o risco de rejeição aguda,

independente da mortalidade, provavelmente devido ao desenvolvimento de

nefropatia diabética a longo prazo e à tendência de usar um regime imunossupressor

menos diabetogênico30,32. Há, portanto, que se ponderar entre o risco de desencadear

diabetes e o risco de rejeição do enxerto para se prescrever o esquema de

imunossupressão adequado.

Em uma coorte, 37448 pacientes com DMPT foram seguidos por 1,5 ano,

separados por grupos para comparar os desfechos clínicos entre as complicações do

diabetes e a rejeição do enxerto33. Os dados mostraram que rejeição aguda foi

associada com risco aumentado de perda do enxerto censurado por morte (RR 1,77;

IC 95%, 1,53-2,05; P < 0,001), enquanto que tanto o diabetes pré-transplante quanto

o DMPT não mostraram aumento de risco ao enxerto. Embora limitado pelo curto

tempo de acompanhamento, este estudo sugere que a rejeição aguda é o fator

potencialmente modificável mais significativo na sobrevida do enxerto e reitera a

importância de manter uma imunossupressão adequada para prevenir a rejeição,

mesmo à custa do desenvolvimento de diabetes.

MANEJO CLÍNICO

O manejo inclui a avaliação pré-transplante do estado glicêmico do paciente e os

fatores de risco para diabetes, o monitoramento pós-transplante regular, a

consideração da modificação da terapia imunossupressora com base na tolerância à

glicose e a terapia do diabetes mellitus. O acompanhamento de outros fatores de risco

cardiovasculares como hipertensão e dislipidemia assim como o aconselhamento

sobre dieta, atividade física e perda de peso também são necessários.

A administração de estatinas e o uso de bloqueadores de receptor de angiotensina

ou inibidores da enzima conversora de angiotensina podem estar associados a um

risco diminuído de NODAT34. Os estudos em pacientes diabéticos não transplantados

ONTARGET e VA NEPHRON-D não mostraram benefício do bloqueio duplo para

controle da proteinúria em diabéticos, mas concluíram que há maior risco de

hipercalemia, LRA e progressão para DRCT.

O uso prolongado de sulfametoxazol-trimetoprim como profilaxia para

pneumocistose também pode reduzir o NODAT através de uma ação semelhante a

sulfonilureia35. É aconselhável evitar o esquema imunossupressor com drogas

diabetogênicas, como azatioprina + tacrolimus23 e tacrolimus + sirolimus24, sempre

que possível, levando em consideração o risco imunológico e o risco de rejeição do

enxerto.

À medida que progride a disfunção do enxerto, diminui a HbA1c devido à anemia,

menor meia-vida das hemácias e deficiência de ferro, tornando esse método de

controle glicêmico menos confiável. O uso de estimuladores da eritropoiese tendem

a subestimar o valor devido à formação maciça de células jovens. Apesar dessas

interferências, a HbA1c ainda é um preditor de mortalidade em diabéticos. Uma

alternativa sendo estudada é a albumina glicada.

TRATAMENTO

A dose de insulina deve ser reajustada à medida que progride a DRC, devido à sua

eliminação renal. A metformina pode ser usada apenas com TFG > 30ml/min, mas

sua dose deve ser reduzida com TFG < 45 ml/min devido ao risco de acidose lática.

Sulfoniluréias: são agentes secretores com diferentes vias de excreção, as quais

devemos ficar atentos. A glibenclamida tem eliminação e é proibida na população

DRC devido à alta incidência de hipoglicemia. Gliclazida, glimepirida e glipizida

podem ser usadas pois tem metabolismo hepático mas ainda assim oferecem risco

aumentado de hipoglicemia na DRC avançada.

Meglitinidas: assim como as sulfonilureias, são agentes secretagogos. A

repaglinida na dose inicial de 0,5 mg/dia é segura, pois também tem metabolização

hepática; nateglinida é contra-indicada.

Tiazolidinediononas (rosiglitazona, pioglitazona): são contraindicados nos

pacientes renais crônicos, principalmente nos pacientes com doença cardíaca, pela

associação com edema e insuficiência cardíaca36.

Análogos GLP-1: contra-indicados em DRC.

Gliptinas (inibidores DPP-4): não são agentes de primeira linha para o tratamento

do DM e os dados em pacientes renai crônicos são escassos, entretanto, podem ser

usadas como associação com sulfonilureia ou metformina. A sitagliptina deve ser

corrigida (50% dose com TFG < 50 ml/min; 75% dose com TFG < 30 ml/min) e

linagliptina não corrige dose.

Inibidores de SGLT-2: inibem a reabsorção de glicose do túbulo proximal, gerando

glicosúria, perda de peso e melhora do controle glicêmico. ão há dados com pacientes

transplantados, porém a droga deve ser evitada em pacientes com TFG < 30 ml/min.

Pacientes que não atingem o alvo terapêutico com as medicações orais, devem

receber insulina. A dose da insulina deve ser a mesma em pacientes com TFG > 50

ml/min. Porém, em pacientes com TFG entre 10 e 50 ml/min, devemos reduzir a dose

diária de insulina em 25% e em pacientes com TFG < 10 ml/min, devemos prescrever

50% da dose basal de insulina.

A tendência à hipoglicemia da DRC é devido à diminuição da gliconeogênese renal,

acentuada nos usuários de insulina, pois ocorre menor filtração e secreção tubular e

menor reabsorção e degradação pelos capilares peritubulares. A uremia também

contribui gerando resistência insulínica.

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