Dissertação de Mestrado · Dissertação de Mestrado UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE...

Dissertação de Mestrado

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁSPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ

ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRAVITREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM

OFTALMOSCOPIO BINOCULAR INDIRETO EM RETINOPATIA DA PREMATURIDADE

Goiânia

2010

TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA DISPONIBILIZAR AS TESES EDISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS (TEDE) NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG

Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade Federal de Goiás (UFG) a disponibilizar, gratuitamente, por meio da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD/UFG), sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme permissões assinaladas abaixo, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.

1 1. Identificação do material bibliográfico: [x ] Dissertação [ ] Tese12 2. Identificação da Tese ou Dissertação

Autor (a): TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZE-mail: tatianavbrito@hotmai

l.comSeu e-mail pode ser disponibilizado na página? [ x]Sim [ ] Não

Vínculo empregatício do autorAgência de fomento: Sigla:País: BRASIL UF:GO CNPJ:Título: ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRAVITREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER

COM OFTALMOSCOPIO BINOCULAR INDIRETO NA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE

Palavras-chave: BEVACIZUMABE, LASERTERAPIA, RETINOPATIA DA PREMATURIDADE, TERAPIA ANTIANGIOGENICA, INJEÇÃO INTRAVITREA

Título em outra língua: COMPARATIVE STUDY BETWEEN INTRAVITREAL BEVACIZUMAB OR LASER PHOTOCOAGULATION WITH BINOCULAR INDIRECT OPHTHALMOSCOPE IN RETINOPATHY OF PREMATURITY

Palavras-chave em outra língua: BEVACIZUMAB, LASER THERAPY, RETINOPATHY OF PREMATURITY, INTRAVITREAL, ANTIANGIOGENIC THERAPY

Área de concentração: CIENCIAS DA SAÚDEData defesa: (06/07/2010) Programa de Pós-Graduação: UFGOrientador (a): PROF. DR. MARCOS AVILAE-mail: [email protected] (a): PROF. DR. LEOPOLDO MAGACHOE-mail: [email protected]

3. Informações de acesso ao documento:Liberação para disponibilização?1 [ X ] total [ ] parcialEm caso de disponibilização parcial, assinale as permissões:[ ] Capítulos. Especifique: __________________________________________________[ ] Outras restrições: _____________________________________________________Havendo concordância com a disponibilização eletrônica, torna-se imprescindível o envio do(s) arquivo(s) em formato digital PDF ou DOC da tese ou dissertação.O Sistema da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações garante aos autores, que os arquivos contendo eletronicamente as teses e ou dissertações, antes de sua disponibilização, receberão procedimentos de segurança, criptografia (para não permitir cópia e extração de conteúdo, permitindo apenas impressão fraca) usando o padrão do Acrobat.

________________________________________ Data:06 /07/2010 Assinatura do (a) autor (a)

1 Em caso de restrição, esta poderá ser mantida por até um ano a partir da data de defesa. A extensão deste prazo

suscita justificativa junto à coordenação do curso. Todo resumo e metadados ficarão sempre disponibilizados.

ii

TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ

ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRAVITREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM

OFTALMOSCOPIO BINOCULAR INDIRETO EM RETINOPATIA DA PREMATURIDADE

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Mestre em Ciências da Saúde.

Orientador: Prof. Dr. Marcos ÁvilaCo-orientador: Prof. Dr. Leopoldo Magacho

Goiânia2010

iii

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)GPT/BC/UFG

M357eMarquez, Tatiana Vieira de Brito. Estudo comparativo entre o bevacizumabe intravítreo e afotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto na retinopatia da prematuridade [manuscrito] / Tatiana Vieira de Brito Marquez. - 2010. 107 f. : il.

Orientador: Prof. Dr. Marcos Pereira de Ávila; Co-orientador: Prof. Dr. Leopoldo Magacho. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de Goiás, Faculdade de Medicina, 2010. Bibliografia. Inclui lista de figuras, abreviaturas, siglas e tabelas.

1. Retinopatia - Prematuridade 2. Bevacizumabe. 3. Laser –Tratamento. I. Título.

CDU: 617.73-002

iv

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás

BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

Aluna: TATIANA VIEIRA DE BRITO MARQUEZ

Orientador: Prof. Dr. Marcos Pereira de Avila

Co-Orientador: Prof. Dr. Leopoldo Magacho

Membros:

1. Prof. Dr. MARCOS PEREIRA DE ÁVILA

2. Prof. Dr. JOSÉ BENIZ NETO

3. Prof. Dr. JOSÉ RICARDO COSTA

OU

4. Prof. Dr. DAVID LEONARDO CRUVINEL ISAAC

5. Prof. Dr. LEOPOLDO MAGACHO

Data: 13-07-2010

v

Dedico este trabalho a minha família pelo apoio dado em todos os momentos . Em especial aos meus pais pelo incentivo ao meu

crescimento acadêmico e profissional. E ao meu esposo Sandoval pelo companheirismo e apoio dado na realização deste trabalho.

vi

AGRADECIMENTOS

Ao Professor Doutor Marcos Ávila, Professor Titular da Disciplina de

Oftalmologia e Chefe do Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital das

Clínicas da Universidade Federal de Goiás, pelo exemplo pessoal e profissional

a ser seguido e pela orientação neste trabalho.

Ao Professor Doutor Leopoldo Magacho, médico oftalmologista assistente

do Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Goiás e professor orientador do Programa de Pós-

graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Goiás, pela co-

orientação neste trabalho.

Aos médicos intensivista-neonatologistas e as enfermeiras do Hospital

Materno Infantil pelo apoio e atenção dados aos prematuros que participaram

deste trabalho.

Aos anestesistas do Centro de Referência em Oftalmologia do Hospital

das Clínicas da Universidade Federal de Goiás pelo apoio e atenção dados aos

prematuros que participaram deste trabalho.

Agradecimentos vii

SUMÁRIO

TABELAS, FIGURAS E ANEXOS.....................................................................ix

SIMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.......................................................xii

RESUMO...........................................................................................................xv

ABSTRACT......................................................................................................xvi

1 INTRODUÇÃO........................................................................................17

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA...................................................................18

2.1 RETINOPATIA DA PREMATURIDADE.........................................................18

2.2 TRATAMENTO DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE.........................33

2.3 A TERAPIA ANTIANGIOGENICA..................................................................36

2.4 BEVACIZUMABE...........................................................................................42

3 PROPOSTA................................................................................52

4 OBJETIVOS................................................................................53

5 MÉTODOS...................................................................................54

5.1 SUJEITOS..........................................................................................54

5.2 SELEÇÃO DA AMOSTRA..................................................................55

5.3 INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS...................................................55

5.4 CRITÉRIOS DE SUCESSO...............................................................58

5.5 MÉTODO ESTATÍSTICO...................................................................59

6 RESULTADOS............................................................................60

7 DISCUSSÃO................................................................................64

Sumário viii

8 CONCLUSÕES............................................................................68

9 PERSPECTIVAS FUTURAS........................................................69

10 REFERÊNCIAS.............................................................................7

1

ANEXOS............................................................................................................84

Sumário ix

TABELAS, FIGURAS E ANEXOS

FIGURAS

FIGURA 1: Divisão da retina em zonas..............................................................22

FIGURA 2: Estágio 1 - linha de demarcação......................................................23

FIGURA 3: Estágio 2 - crista retiniana................................................................23

FIGURA 4: Estágio 3 - crista retiniana com neovasos.......................................24

FIGURA 5: Angiografia fluoresceínica mostrando neovascularização retiniana

induzida pela oxigenioterapia............................................................................24

FIGURA 6: Estágio 4A-descolamento parcial da retina, sem envolvimento da

mácula. Estágio 4B- descolamento parcial da retina com envolvimento da

mácula................................................................................................................25

FIGURA 7: Estágio 4A - descolamento parcial da retina sem envolvimento da

mácula................................................................................................................25

FIGURA 8: Estágio 5 - descolamento total da retina forma aberto-aberto e

aberto-fechado...................................................................................................26

FIGURA 9: Estágio 5 - descolamento total da retina forma fechado-aberto e

fechado-fechado................................................................................................26

Tabelas, figuras e anexos x

FIGURA 10: descolamento de retina total, fibroplasia retrocristaliniana.........26

FIGURA 11: Doença plus.................................................................................27

FIGURA 12: Forma regressiva.........................................................................27

FIGURA 13:. Forma regressiva........................................................................28

FIGURA 14: Tratamento com crioterapia.........................................................34

FIGURA 15: Bevacizumabe.............................................................................43

FIGURA 16: Injeção intra-vitrea de bevacizumabe..........................................57

FIGURA 17: Realização de fotocoagulação a laser com Oftalmoscópio

Binocular Indireto (OBI)...................................................................................57

TABELAS

TABELA 1- Distribuição da população de estudo por peso de nascimento, idade

gestacional e oxigenioterapia.............................................................................60

Tabelas, figuras e anexos xi

TABELA 2- Distribuição dos casos incluídos no grupo I segundo Peso de

Nascimento em gramas (PN), Idade Gestacional em semanas (IG), sexo,

oxigenioterapia em dias, número de aplicações (N° aplicações), número de

spots (N° spots) e regressão..............................................................................62

TABELA 3- Distribuição dos casos incluídos no grupo II segundo Peso de

Nascimento em gramas (PN), Idade Gestacional em semanas (IG), sexo,

oxigenioterapia em dias, número de aplicações (N° aplicações), número de

spots (N° spots) e regressão..............................................................................63

ANEXOS

ANEXO 1 - Parecer do Comitê de Ética.............................................................84

ANEXO 2 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido................................85

ANEXO 3 - Documento de Isenção de Conflitos de Interesse...........................91

ANEXO 4 – Bula do Avastin®.............................................................................92

Tabelas, figuras e anexos xii

SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS

µl: microlitro

µm: micrometro

5-FU: Cinco flouracil

Anestacon: Proparacaína

Avastin: Bevacizumabe

CBO: Conselho Brasileiro de Oftalmologia

CEP/HMI: Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital Materno Infantil

CEROF: Centro de Referência em Oftalmologia

CRYO-ROP: Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative

Group, Estudo Multicêntrico de Crioterapia na Retinopatia da Prematuridade.

Dt: dioptrias

DMRI: Degeneração Macular Relacionada à Idade

ETROP: Early Treatment for Retinopathy of Prematurity, Tratamento precoce na Retinopatia

da Prematuridade

FDA: Food and Drug Administration, Administração de drogas e alimentos

FGF: Fibroblast Growth Factor, Fator de crescimento fibroblástico

g: gramas

HC: Hospital das Clínicas

HMI: Hospital Materno Infantil

IAPD: Agencia Internacional de Prevenção da Cegueira

Símbolos, siglas e abreviaturas xiii

ICROP: Classificação Internacional da Retinopatia da Prematuridade

IG: Idade gestacional

KDA: kilodalton

mg: miligramas

ml: mililitros

mg/Kg: Miligramas por kilogramas

mg/ml: miligramas por mililitro

NEI: Nacional Eye Institute, Instituto Nacional do Olho

NO: Oxido nítrico

OBI: Oftalmoscopio Binocular Indireto

OCT: Optical Coherence Tomography, Tomografia de Coerência Óptica

OFF-LABEL: Uso de uma medicação para finalidade diferente daquela aprovada pelos órgãos

regulamentadores.

PDGF: Platelet-de-rived Growth Factor, Derivado do fator de crescimento plaquetário

PEDF: fator de crescimento naturalmente inibidor da angiogênese

pg/ml: picograma por mililitro

PIGF : Placenta Growth Factor, Fator de crescimento placentário

Plus: dilatação e tortuosidade venosa e dilatação arterial dos vasos da retina

PN: Peso de nascimento

RLF: Retrolental fibroplasia, fibroplasia retrolental

RN: Recém-nascido

RNAm: RNA mensageiro

ROP: Retinopatia da Prematuridade

SBO: Sociedade Brasileira de Oftalmologia

Símbolos, siglas e abreviaturas xiv

sem: semanas

SLPR: síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível

Shunt: derivação

Spots: pontos

UFG: Universidade Federal de Goiás

UTI: Unidade de tratamento intensivo

VEGF: Vascular endothelial growth factor, Fator de crescimento do endotélio vascular

VEGF R1 : fms-like tyrosine kinase 1, Flt-1, Receptor R1 do VEGF

VEGF R2 : Kinase insert domain-containing receptor, ou KDR, Receptor R2 do VEGF

VEGF R3 : fms tyrosine kinase 4, Flt-4, Receptor R3 do VEGF

Visudine: Verteporfina

VPF: Tumor Vascular Permeability Factor, Fator de permeabilidade vascular tumoral

Vs: versus

Símbolos, siglas e abreviaturas xv

RESUMO

OBJETIVOS: Comparar a resposta terapêutica do bevacizumabe

intravítreo com à resposta da fotocoagulação a laser com oftalmoscópio

binocular indireto, em prematuros portadores de retinopatia da prematuridade

estágios II ou III. MÉTODOS: A coleta de dados foi realizada na UTI neonatal

do Hospital Materno Infantil, no período de maio a novembro de 2009. Foram

incluídos os prematuros com retinopatia da prematuridade graus II ou III, com

ou sem doença plus. Estes foram divididos em dois grupos: no grupo I foi

realizada a injeção intra-vitrea de bevacizumabe, no grupo II foi realizada a

fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto. RESULTADOS:

No grupo I, dos 20 olhos incluídos, houve regressão total da retinopatia da

prematuridade com uma aplicação de bevacizumabe em 14 olhos, regressão

total com duas aplicações em 4 olhos e regressão total após duas aplicações

de bevacizumabe e uma aplicação de laser em 2 olhos. No grupo II, dos 20

olhos tratados com fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto,

houve regressão total da retinopatia da prematuridade com uma sessão em 14

olhos e houve regressão total com duas sessões em 6 olhos. CONCLUSÃO: O

bevacizumabe é tão eficiente quanto a fotocoagulação a laser na retinopatia da

prematuridade nos estágios II e III.

Resumo xvi

ABSTRACT

OBJECTIVES: To compare the response of bevacizumab and the

response of the laser photocoagulation with indirect binocular ophthalmoscope

(IBO) in infants with retinopathy of prematurity (ROP) stages II or III.

METHODS: Data collection was performed in the neonatal intensive care unit of

the Hospital Materno Infantil, from May to November 2009. Preterm infants with

ROP stages II or III, with or without the plus disease were included. They were

divided into two groups: on group I, an intra-vitreous injection of bevacizumab

was performed and on group II, laser photocoagulation with IBO was performed.

RESULTS: In group I, from the 20 eyes that underwent the application of

bevacizumab, there was total regression of ROP with one application in 14 eyes,

being 4 eyes with complete regression with two doses of bevacizumab, and 2

eyes with total regression after two applications of bevacizumab and one

application of laser. On group II, from the 20 eyes treated with laser

photocoagulation with IBO, there was total regression of ROP with laser therapy

in 14 eyes and there was total regression with two laser sessions in 6 eyes.

CONCLUSION: Bevacizumab is effective if compared to laser photocoagulation

in ROP stages II and III.

Abstract xvii

1 INTRODUÇÃO

A retinopatia da prematuridade (ROP) é uma doença que afeta a retina de

crianças prematuras. É a única das doenças vasculares que é encontrada

apenas em crianças prematuras, com vascularização incompleta da retina

(RYAN, 2001). O espectro de complicações encontradas na ROP se extende

desde seqüelas mínimas, sem efeitos na visão, até cegueira total irreversível e

bilateral em casos avançados (MOTTA, 2003). As formas iniciais da doença,

estágios II e III mostram bons resultados com o tratamento com fotocoagulação

a laser, prevenindo a evolução para os estágios avançados (estágios IV e V)

(RYAN, 2001).

O VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor) é um potente indutor de

permeabilidade vascular. Sua ação é igualmente demonstrada na angiogênese

manifestada nos cânceres, nos processos inflamatórios e nas patologias

oculares (FERRARA, 1992). O bevacizumabe (Avastin®, Genentech, São

Francisco, CA, EUA) é um anti-VEGF na forma de anticorpo monoclonal

completo humanizado tipo IgG1 de 148kDa, que se liga a todas as isoformas do

VEGF e inibe sua atividade (SOUBRANE, 2007).

Muitos estudos têm sido realizados para avaliar o efeito inibitório do

bevacizumabe na evolução da ROP inicial para suas formas cicatriciais.

Introdução 18

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 RETINOPATIA DA PREMATURIDADE

INTRODUÇÃO

A retinopatia da prematuridade (ROP) é uma doença que afeta a retina de

crianças prematuras. É uma forma de neovascularização patológica de caráter

grave comum em outras retinopatias proliferativas como a retinopatia diabética

e retinopatia falciforme. Cada uma destas desordens vasculares proliferativas

retinianas está associada à isquemia local e subseqüentemente

desenvolvimento da neovascularização (RYAN, 2001).

A ROP é a única das doenças vasculares que é encontrada apenas em

crianças prematuras, com vascularização incompleta da retina. A neonatologia

contemporânea, com berçários para bebês e prematuros de baixo peso ao

nascimento, tem melhorado a sobrevida destes bebês, que têm alto risco de

desenvolvimento de ROP. Esta desordem é o maior desafio oftalmológico em

bebês prematuros (RYAN, 2001).

A ROP foi identificada primeiramente por Terry em 1942, tornou-se a

maior causa de cegueira em crianças nos Estados Unidos e a maior causa de

cegueira através do desenvolvimento da tecnologia no mundo. Terry

originalmente chamou esta condição de Fibroplasia Retrolental (RLF). Owens e

Owens descobriram que a hialóide estava normal imediatamente após o

nascimento e que a RLF desenvolve-se posteriormente. Baseado na

Revisão bibliográfica 19

patogênese e no espectro clínico das manifestações adotou-se o termo

Retinopatia da Prematuridade (RYAN, 2001).

O oxigênio era administrado aos recém nascidos (RNs) prematuros de

baixo peso sem monitorização. Ao final dos anos 50, o oxigênio foi reconhecido

como um fator de risco no desenvolvimento da doença e sua utilização foi

restringida. Seguiu-se, então, uma redução da incidência de cegueira,

acompanhada contudo de uma elevação da mortalidade e morbidade infantis.

Nos anos 70, com a introdução de moderna tecnologia para controle dos níveis

sanguíneos de oxigênio, a incidência de ROP tornou a cair. Entretanto, com a

constante e crescente sobrevida dos bebês de muito baixo peso (peso de

nascimento < 1500 g), a incidência de ROP tornou a se elevar em alguns

países (ZIN, 2003).

Hoje associa-se a ROP a múltiplos fatores, incluídos os níveis de oxigênio.

Entretanto, como descrito adiante, outros fatores estão diretamente associados

à doença, dentre eles o mais importante é o baixo peso ao nascimento e a

prematuridade (ZIN, 2003).

PATOGÊNESE

A ROP é uma doença multifatorial resultante de uma série de distúrbios

complexos que ocorrem na retina imatura com a vascularização ainda

incompleta. Acomete os vasos retinianos em desenvolvimento, iniciando-se na

junção entre as porções vascularizada e não vascularizada da retina. As

crianças prematuras nascem com a vascularização retiniana incompleta, sendo


o tamanho da zona avascular proporcional ao grau de prematuridade (MOTTA,

2003).

PATZ et AL e ASHTON mostraram, em animais recém-nascidos, que a

hiperóxia contínua causava constricção arteriolar na retina, com obliteração

vascular irreversível após 6 horas. Devido à vasoconstricção e vasoobliteração,

a retina periférica isquêmica produziria substâncias vasoproliferativas. Após o

retorno ao ar ambiente, a reperfusão seria acompanhada de intensa atividade

angioblástica, com crescimento de vasos neoformados em direção ao vítreo.

PATZ encontrou uma marcante correlação entre a duração da oxigenioterapia e

formas graves da doença.

FLYNN demonstrou, usando angiografia fluoresceínica, a presença de

shunt de alto fluxo que substituiria o leito capilar lesado e que seria proveniente

de canais capilares que resistiriam à ação tóxica do oxigênio. Na maioria dos

casos, as células mesodérmicas do shunt novamente se diferenciariam em

capilares, levando a uma vascularização retiniana próxima ao normal. Em um

número menor de pacientes haveria proliferação celular com rotura da

membrana limitante interna, proliferação fibrovascular e, eventualmente,

descolamento de retina.

KRETZER e HITTNER levantaram a hipótese de que as células

fusiformes localizadas na parte anterior e avascular da retina hiperoxigenada,

induziriam à neovascularização. Durante o seu desenvolvimento intra-uterino,

os vasos retinianos bem formados encontram-se sobre áreas de fotorreceptores

maduros, enquanto os capilares situam-se em locais com fotorreceptores em


formação, onde havia difusão livre do oxigênio, a partir dos vasos da coróide,

para as camadas internas da retina.

KRETZER e HITTNER consideraram a vitamina E como um antioxidante

necessário para o desenvolvimento das células mesenquimais e para evitar a

formação de junções comunicantes (gap junctions) entre as células, em

decorrência da saturação de oxigênio no sangue arterial. A relação entre o

desenvolvimento dos fotorreceptores, transporte de vitamina E, migração de

células fusiformes e vascularização da retina interna parece ser decisiva no que

se refere à susceptibilidade do olho para desenvolver a ROP. Talvez a

formação de defeitos de junções do tipo comunicantes (gap juntions) entre as

membranas plasmáticas das células fusiformes que avançam, como resposta à

hipóxia, evite o desenvolvimento e maturação das células endoteliais, por

interromper a migração e canalização entre as células fusiformes. É possível

que essas células sintetizem e secretem substâncias angiogênicas com

estimulo à neovascularização na área próxima à retina avascular. A

neovascularização inicia-se concomitantemente à migração de fibroblastos com

capacidade contrátil, o que poderia explicar os eventos das fases avançadas da

ROP.

CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL

A classificação clínica internacional da ROP (ICROP) divide a retina em 3

zonas anteroposteriores e descreve a extensão da doença em meridianos

(horas do relógio) envolvidos (ICROP, 2006).

Cada uma das três zonas da retina em que o centro é o nervo óptico, ao

invés da mácula, é uma prática usual e estandartizada. A zona I é o pólo


posterior ou zona interna. É a área compreendida pela papila e 30 graus ao

redor ou o dobro do raio da distância da papila a mácula. A zona II se extende

até a periferia nasal e o equador temporal. A zona III é o limite da zona II até a

ora serrata temporal (figura 1) (ICROP, 2006).

Figura 1: Divisão da retina em zonas (Kanski, 1999)

As anormalidades vasculares são divididas em 5 estágios: estágio 1:

linha de demarcação (figura 2). É caracterizado pela presença de uma linha de

demarcação, que é o primeiro sinal patognomônico oftalmoscopicamente

identificado na ROP. Esta linha representa a estrutura que separa a retina

vascular posterior da retina avascular anterior. É uma linha branca plana com a

retina. Este estágio é evanescente, geralmente evolui para o estágio 2 ou

involui para a vascularização normal em 5 a 10 dias (RYAN, 2001).


.

Figura 2: Linha de demarcação (Spalton, 1998)

Estágio 2: No estágio 2 a linha de demarcação do estágio 1 evolui. Torna-

se espessada, brancacenta e elevada e se extende centripedamente no globo

(figura 3), (ABUJAMRA, 2000).

Figura 3: Crista retiniana (Spalton, 1998)

Estágio 3: É a presença da crista retiniana associada a proliferação

fibrovascular extra-retiniana e tufos de neovasos. Esse estágio subdivide-se em

leve, moderado e grave (figura 4 e 5), (ABUJAMRA, 2000).


Figura 4: Estágio 3, crista retiniana com neovasos (Spalton, 1998)

Figura 5: Angiografia fluoresceínica mostrando neovascularização retiniana induzida pela oxigenioterapia (Ryan, 2001)

Estágio 4: É o estágio 3, associado a descolamento parcial da retina,

subdivide-se em 4a se o descolamento da retina não envolver a mácula e 4b se

o descolamento de retina envolver a mácula (figura 6 e 7), (ABUJAMRA, 2000).


Figura 6: Estágio 4A - descolamento parcial da retina, sem envolvimento da mácula. Estágio 4B - descolamento parcial da retina com envolvimento da mácula (Ryan, 2001)

Figura 7: Estágio 4A - descolamento parcial da retina sem envolvimento da mácula (Kanski, 1999)

Estágio 5: É o descolamento total da retina (antiga fibroplasia

retrocristaliniana). Subdivide-se em 4 tipos conforme a abertura do

descolamento ao qual se denomina funil, podendo ser em relação à localização

anterior e posterior: aberto/aberto, aberto/fechado, fechado/aberto,

fechado/fechado (figura 8, 9 e 10), (RYAN, 2001).


Figura 8: Estágio 5 - descolamento total da retina forma aberto-aberto e aberto-fechado (Ryan, 2001)

Figura 9: Estágio 5 - descolamento total da retina forma fechado-aberto e fechado-fechado (Ryan, 2001)

Figura 10: descolamento de retina total, fibroplasia retrocristaliniana (Spalton, 1998)

Descreve-se ainda um estágio plus (figura 11), em que se observa

dilatação venosa e arterial retinianas, tortuosidade venosa retiniana,


ingurgitamento dos vasos irianos, rigidez pupilar e turvação do vítreo

(GONÇALVES, 2003).

Figura 11: Doença plus (Kanski, 1999)

A classificação internacional descreveu outras alterações sob o nome de

forma regressiva (figura 12 e 13), em que se observam alterações vasculares e

retinianas periféricas e posteriores (KANSKI, 1999).

Figura 12: Forma regressiva (Kanski, 1999)


Figura 13: Forma regressiva (Kanski, 1999)

A classificação internacional da ROP (ICROP) definiu a doença de acordo

com sua gravidade, localização e extensão em horas, com ou sem doença plus,

cuja presença seria um indicador de atividade da doença. Foi publicada uma

atualização dessa classificação (ICROP-revisited), sendo reconhecida uma

forma grave de doença posterior, a delimitação da Zona I e a existência da

doença pré-plus (ZIN, 2007).

O ICROP definiu a doença limiar pela presença de ROP estágio 3,

localizado nas zonas I e II com extensão de pelo menos 5 horas contínuas ou 8

horas intercaladas e com identificação da dilatação arteriolar e venosa

conhecida como doença plus. A significância clínica da doença limiar é que se o

prematuro não for tratado neste momento terá chance de desenvolver

complicações e resultados anatômicos e funcionais ruins em 50% dos casos

(CRYO-ROP).

Os resultados do Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of

Prematurity Cooperative Group (CRYO-ROP) indicaram que o tratamento da

doença limiar está associado a uma redução de 41% da ocorrência de pregas


tracionais retinianas ou descolamento da retina e uma redução de 19 a 24% na

incidência de cegueira quando avaliados nos 5 a 15 anos subseqüentes.

Contudo, apesar da disponibilidade do tratamento e de seu benefício

indiscutível, mais de 40% das crianças permanecem com acuidade visual

menor que 20/200 no olho tratado, aos 15 anos de idade. Classicamente, de

acordo com o CRYO-ROP, quando o diagnóstico de doença limiar era feito, o

tratamento pela crioterapia estaria indicado. Em 2003, foram publicados os

resultados do estudo Early Treatment for Retinopathy of Prematurity (ETROP).

Foi demonstrado que o tratamento precoce, quando comparado ao

convencional, está associado a uma redução no risco de baixa visão (19,5% vs.

14,5%; P=0,01) e de dano estrutural ao olho (15,6% vs. 9,1%; P<0,001)

(ETROP).

O tratamento precoce conforme o ETROP pode ser realizado na doença

pré-limiar do tipo 1 (qualquer ROP em zona I com doença plus, estadiamento

ROP 3, zona I mesmo sem doença plus e estadiamentos de ROP 2 ou 3 em

zona II com doença plus) onde o risco de ocorrer um desfecho desfavorável é

maior do que 15% (ETROP).

A doença pré-limiar do tipo 2 ocorre quando se identifica a ROP em

estadiamentos 1 ou 2, na zona I sem doença plus ou então em um

estadiamento mais grave como ROP 3 na zona II (ETROP).

A doença pré-limiar do tipo 2 ocorre quando se identifica a ROP em

estadiamentos 1 ou 2, na zona I sem doença plus ou então em um

estadiamento mais grave como ROP 3 na zona II (ETROP).


Vários são os critérios adotados para a seleção de pacientes para exame,

contudo os mais conhecidos são: os recomendados pela American Academy of

Pediatrics, American Academy of Ophthalmology e American Association for

Pediatric Ophthalmology and Strabismus: peso de nascimento (PN) <1.500

gramas ou idade gestacional (IG) ≤30 semanas, ou; PN entre 1.500-2.000

gramas ou IG ≤30 semanas com curso clínico instável (incluindo aqueles que

necessitam de suporte cardio-respiratório e os que estejam em risco segundo

critério do neonatologista); primeiro exame será baseado na IG ao nascimento:

entre 31-36 semanas de idade corrigida para IG 22-32 semanas.

Pela Royal College of Ophthalmologists e British Association of Perinatal

Medicine, os critérios recomendados são: PN <1.500 gramas ou IG <31

semanas; primeiro exame entre 6ª e 7ª semana de nascimento.

Pela Canadian Association of Pediatric Ophthalmologists Ad Hoc

Committee on Standards of Screening Examination for Retinopathy of

Prematurity os critérios recomendados para o exame são: PN ≤1.500 gramas,

IG ≤30 semanas; primeiro exame entre 4-6 semanas após o nascimento.

As diretrizes utilizadas nos Estados Unidos, Canadá e Reino Unido podem

não ser adequadas para a detecção dos prematuros em risco de desenvolver

ROP grave e conseqüente deficiência visual em países nos quais os níveis de

cuidados neonatais não sejam equivalentes. Com o objetivo de delinear o perfil

dos RN de risco que apresentam ROP limiar em nosso país foi realizado o I

Workshop de ROP, no Rio de Janeiro, em outubro de 2002, com o suporte do

Programa Visão 2020-Agência Internacional de Prevenção da Cegueira (IAPB).

Foi organizado pela IAPB, Instituto Vidi, Conselho Brasileiro de Oftalmologia


(CBO), Sociedade Brasileira de Oftalmologia Pediátrica (SBOP) e Sociedade

Brasileira de Pediatria (SBP). Sessenta e sete participantes de 17 cidades

compareceram, entre pediatras e oftalmologistas, com o intuito de discutir a

situação da ROP no Brasil.

Países com economias em desenvolvimento e que estão implementando

ou expandindo serviços de tratamento intensivo neonatal nos setores público e

privado parecem apresentar um maior percentual de cegueira infantil em função

da falta de adequada triagem neonatal na busca da doença, estimando-se que

das 100.000 crianças cegas na América Latina, 24.000 assim o são em

decorrência da ROP (ZINN, 2003).

As recomendações de acordo com os dados expostos no I Workshop de

ROP, a Sociedade Brasileira de Pediatria, o Conselho Brasileiro de

Oftalmologia e a Sociedade Brasileira de Oftalmologia Pediátrica recomendam

as seguintes diretrizes a serem adotadas em todas as unidades neonatais do

país:

Os critérios de exame: PN ≤1.500 gramas e/ou IG ≤32 semanas (sem);

considerar o exame em RNs com presença de fatores de risco: síndrome do

desconforto respiratório; sepse; transfusões sangüíneas; gestação múltipla;

hemorragia intraventricular, sendo o primeiro exame indicado entre a 4ª e 6ª

semana de vida (WORKSHOP DE ROP, 2002).

Deve-se ter atenção no sentido de reduzir o desconforto e efeitos

sistêmicos causados pela realização do exame: instilação de colírio anestésico,

auxílio de uma enfermeira ou auxiliar de enfermagem para conter o prematuro,


assim como considerar o uso de glicose durante o exame, para acalmá-lo

(WORKSHOP DE ROP, 2002).

O exame deve ser realizado por oftalmologista com experiência em

exame de mapeamento de retina em prematuros e conhecimento da doença

para identificar a localização e as alterações retinianas seqüenciais, utilizando o

oftalmoscópio binocular indireto. Devemos utilizar como referência The

International Classification of Retinopathy of Prematurity Revisited.

Deve-se prestar especial atenção para a zona de ocorrência da doença

no fundo de olho e a presença de doença plus que irão determinar a

necessidade de tratamento ou não (WORKSHOP DE ROP, 2002).

O agendamento dos exames subseqüentes deverá ser determinado pelos

achados do primeiro exame: retina madura (vascularização completa):

seguimento com 6 meses (avaliação do desenvolvimento visual funcional,

estrabismo, ametropias). Prematuros apresentam 46% de chance de

apresentarem alguma dessas alterações oftalmológicas; retina imatura

(vascularização não completa) ou presença de ROP < pré-limiar: avaliação de

2/2 semanas; retinopatia em regressão: avaliação de 2/2 semanas; retina

imatura, zona I: exames semanais; ROP pré-limiar tipo 2: exames 3-7 dias;

ROP pré-limiar tipo 1 (zona 1, qualquer estágio com plus; zona I, estágio 3;

zona II, estágio 2 ou 3 plus) e limiar: tratamento em até 72 horas. Os exames

podem ser suspensos quando a vascularização da retina estiver completa,

idade gestacional corrigida de 45 semanas e ausência de ROP pré-limiar, ROP

completamente regredida. Recomenda-se a utilização de um formulário padrão

(WORKSHOP DE ROP, 2002).


Os pais das crianças que apresentam ROP devem ser informados da

natureza do problema e suas possíveis conseqüências, além da necessidade

de acompanhamento constante.

A responsabilidade pelo exame e seguimento dos RN em risco deve ser

definida por cada unidade neonatal. Havendo necessidade de transferência de

RN em acompanhamento para a ROP, a manutenção do acompanhamento

periódico do prematuro precisa ser assegurada.

Após a alta, caso haja necessidade de acompanhamento oftalmológico, os

pais precisam ser esclarecidos do risco de cegueira e que o seguimento na

época adequada é fundamental para o sucesso do tratamento. Essa informação

deve ser feita oralmente e por escrito (WORKSHOP DE ROP, 2002).

Equipamentos necessários para o exame: oftalmoscópio indireto, lente de

28 ou 20 dioptrias, blefarostato e depressor escleral (WORKSHOP DE ROP,

2002).

Dilatação: colírios de tropicamida 0,5% ou ciclopentolato 1% e fenilefrina

2,5%. Uma gota de cada com intervalo de 5 minutos em cada olho 40 minutos

antes do exame. Em caso de uso de blefarostato, instilar cloridrato de

proparacaína 0,5% (WORKSHOP DE ROP, 2002).

2.2 TRATAMENTO DA RETINOPATIA DA PREMATURIDADE

Tratamento recomendado pelo I WORKSHOP de ROP:

Pela possibilidade de complicações anestésicas e oftalmológicas futuras

deve ser obtida autorização dos pais/responsáveis para realizar o


procedimento, utilizando-se um folheto informativo simples e de fácil

compreensão.

Tratamento em até 72 horas está indicado: em Zona I: qualquer estágio

com doença plus; em Zona I: estágio 3 sem doença plus; em Zona II: estágio 2

ou 3 com doença plus.

A doença limiar definida pelo CRYO-ROP não é mais determinante única

para a decisão do tratamento.

A midríase é necessária antes do procedimento.

O método recomendado é a ablação da retina periférica avascular 360º,

anterior a qualquer ROP (crista), utilizando-se laser de diodo através do

oftalmoscópio binocular indireto (OBI) e/ou crioterapia (figura 14).

Figura 14: Tratamento com crioterapia, seta indica a ponteira da crioterapia (Ryan, 2001)

O procedimento deve ser realizado sob anestesia geral ou analgesia e

sedação associadas à anestesia tópica e o paciente monitorizado por um

neonatologista ou anestesista. Pode ser realizado na unidade de terapia

intensiva neonatal ou em centro cirúrgico, de acordo com a conveniência de


cada centro. É feito desta forma para minimizar o risco de bradicardia, pelo

reflexo óculo-cardíaco e também pelo risco de bradpnéia e apnéia.

A recuperação pós-tratamento deve ser feita na unidade neonatal de

tratamento intensivo.

O tratamento medicamentoso pós-operatório consiste em uma

combinação de antibiótico/esteróides tópicos por 7-10 dias.

A equipe de saúde envolvida nos cuidados dos prematuros,

independentemente de terem sido submetidos a tratamento ou não, deve estar

ciente que essas crianças apresentam uma maior chance de desenvolver

problemas oftalmológicos tais como: estrabismo, ambliopia e erros refrativos

(miopia). O seguimento oftalmológico após a alta da unidade de terapia

intensiva neonatal está sempre indicado.

O Brasil possui um programa de prevenção de ROP que está sendo

implementado de forma progressiva a nível nacional. Faz-se necessário a

conscientização mais ampla das equipes de saúde envolvidas - oftalmologistas

e neonatologistas - no sentido de expandir a implementação dos programas de

triagem e prevenção da cegueira pela ROP. Só assim este programa poderá

atingir o seu objetivo de reduzir incidência da cegueira e das outras

complicações oftalmológicas da prematuridade extrema (ZINN, 2003).


2.3 TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA

O trabalho de Isaac Michaelson em 1948, sobre o olho diabético, levou a

propor o conceito original da liberação pela retina de um fator ‘X’ responsável

pela neovascularizações retiniana e iriana na retinopatia diabética proliferativa,

abrindo assim a pesquisa sobre os fatores de crescimento, tais como o FGF

(Fibroblast Growth Factor) evidenciado desde a década de 1970.

A identificação do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) foi feita

mais tardiamente. Em 1983, Donald Senger e um grupo do Beth Israel Hospital

em Boston, conduzido por Harold Dvorak, evidenciaram e parcialmente

purificaram a partir de uma linha de células tumorais de porco-da-índia um fator

denominado Tumor Vascular Permeability Factor, ou VPF, induzindo uma

hiperpermeabilidade vascular - sua sequência protéica não foi determinada.

Seis anos mais tarde, em 1989, três equipes publicaram, no mesmo ano,

artigos evidenciando uma molécula com propriedades pró-mitóticas sobre as

células endoteliais. Ferrara et al. Identificaram essa proteína em bovinos e a

denominação VEGF, termo que permanecerá (FERRARA,1989). Plouet

identificava a mesma molécula nos camundongos e a denominava

‘vasculotrofina’ (PLOUET, 1989), enquanto que no homem, Connoly, seguindo

os trabalhos de Senger, isolava e seqüenciava o Vascular Permeability Factor

(CONNOLY, 1989).


O sequenciamento do DNA do VEGF e do VPF, no mesmo ano, mostrou

que se tratava da mesma proteína, e que ela apresentava homologias com o

PDGF (Platelet-de-rived Gorwth Factor) (LEUNG, 1989; KECK, 1989).

A família do VEGF inclui o Placenta Growth Factor (PIGF) e os VEGF-A,

B,C,D e E. O VEGF-A, o mais estudado, é uma proteína glicosilada dimétrica de

36 a 46 kDa, possuindo uma sequência final aminoterminal assim como uma

propriedade de ligação com a heparina (SOUBRANE, 2007).

O gene humano, VEGF, organizado em 8 éxons e 7 íntrons, fica localizado

no cromossomo 6 em 6p21.3. O entraçamento pós-trascricional leva a formação

de 4 a 6 isoformas de VEGF-A: 121, 145, 165, 183, 206 – valor discriminante

que corresponde ao número de aminoácidos da sequência protéica. Entre

essas isoformas, o VEGF 165 é preponderante nos processos neovasculares

oculares (WITMER, 2003; FERRARA, 2005).

Receptores do VEGF foram identificados: o VEGF R1 (fms-like tyrosine

kinase 1, Flt-1), o VEGF R2 (Kinase insert domain-containing receptor, ou KDR)

e o VEGF R3 (fms tyrosine kinase 4, Flt-4). O VEGF-A se liga aos receptores

VEGF R1 e R2. O papel do VEGF R1 ainda é controverso quanto a sua

capacidade de transmitir um sinal na célula endotelial. Ele poderia regular a

atividade do VEGF seqüenciando-o tornando-o menos disponível para se ligar

ao VEGF R2. O VEGF R2 é considerado como o principal mediador funcional

do VEGF na célula endotelial. Sua ativação induz a expressão da NO-síntese

endotelial, a produção do óxido nítrico (NO), a reorganização da membrana


celular e do cistoesquelético, a proliferação e a migração das células

endoteliais, esta também implicado na atividade da via fosfatidilinositol 3

quinase (Pi3k)\AKt fazendo o papel na sobrevida das células endoteliais

(SOUBRANE, 2007).

O VEGF-A é um potente indutor de permeabilidade vascular. A título de

comparação, ele é 50.000 vezes mais potente que a histamina nessa ação

permeabilizante. Sua ação é igualmente demonstrada na angiogênese

manifestada nos cânceres, nos processos inflamatórios e nas patologias

oculares. O VEGF é um potente mitógeno nas células endoteliais (FERRARA,

1992). Ele poderia exercer a função na maturação dos vasos neoformados por

intermédio dos pericitos (WITMER, 2003; FERRARA, 2005).

Durante a hipóxia, o VEGF é secretado pelas células do epitélio

pigmentado. Esse fator induz uma proliferação das células endoteliais e

aumenta a permeabilidade vascular. O VEGF é igualmente necessário e

suficiente para o desenvolvimento dos neovasos irianos e retinianos em certos

modelos experimentais (TOLENTINO, 1996). Ele foi identificado como um

elemento primordial na resposta neovascular induzida pela isquemia retiniana

(ADAMIS, 1994; MILLER J. W, 1994; SMITH LE, 1994; AIELLO, 1995, 1997 a;

PIERCE, 1995; SHIMA, 1995). Assim, a taxa de VEGF é aumentada no vítreo e

na retina nos pacientes e em espécimes animais durante a neovascularização

secundária na retinopatia diabética proliferativa, na oclusão venosa retiniana e

na retinopatia da prematuridade (SWEIKI, 1992; ADAMIS,1994; MILLER JW,

1994; AIELLO, 1994; MALECAZE, 1994; PE’ER, 1995; PIERCE, 1995). Além


disso, os pacientes que não apresentavam neovascularização ou neovasos

quiescentes tem concentrações séricas baixas de VEGF (ALIELLO, 1997a).

Os estudos em espécimes animais de DMRI mostraram também o papel

do VEGF na patogenia dos neovasos coroideanos. Assim, a injeção de um

vetor viral exprimindo o VEGF na retina no rato ou camundongo leva a uma

sobre-expressão do RNAm do VEGF pelas células do epitélio pigmentado e

conduz a um crescimento de neovasos. Uma ruptura secundária da membrana

de Bruch é observada com extensão dos neovasos no espaço sub-retiniano

(SPILSBURY, 2000; WANG, 2003). Essa técnica leva, todavia, a uma reação

imunológica relacionada à injeção do vetor viral e a um componente traumático

relacionado à injeção sub-retiniana (ZSENGELLER, 1995).

Outro método sem traumatismo local da membrana de Bruch é a utilização

de camundongos transgênicos superexprimindo o VEGF. Nesses animais, um

aumento da proteína no epitélio pigmentado e na coróide com evolução em

direção dos neovasos sub-retinianos é observado, mas a membrana de Bruch

continua intacta (SCHWESINGER,2001). Outros espécimes animais utilizando

camundongos geneticamente modificados evidenciaram a importância de

VEGF. Os camundongos idosos transgênicos para o apoE4, submetido a um

regime rico em colesterol de Malek desenvolveram lesões características de

uma DMRI e, em quase 20% dos casos, os neovasos coroideanos com

aumento da expressão de VEGF (MALEK, 2005). Em outros camundongos,

deficientes para o receptor do LDL obrigados a um regime rico em colesterol,

uma marca intensa para o VEGF foi identificada no epitélio pigmentado, na


plexiforme externa e nos segmentos internos dos fotorreceptores (RUDOLPH,

2005). Por fim, nos camundongos deficientes para a quimiocina Ccl-2 ou seu

receptor Ccr-2, o desenvolvimento de uma neovascularização coroideana foi

observado. A hipótese deles é que a ausência de recrutamento macrofágico

conduziria a um acúmulo de formações do complemento. Esse acúmulo

induziria uma superprodução do VEGF na origem da proliferação neovascular.

In vitro, o VEGF foi também aplicado como um fator primordial no

desenvolvimento dos neovasos na DMRI. A secreção de VEGF pelo epitélio

pigmentado é polarizada e dirigida em direção do pólo basal das células do

epitélio pigmentado, quer dizer, em direção à coróide. A taxa de VEGF nesse

aspecto é 2 a 7 vezes mais elevada que a sobre o pólo apical das células do

epitélio pigmentado (BLAAUWGEERS, 1999; HUSAIN, 2002). As taxas

elevadas dos receptores KDR e flt-4 para o VEGF foram encontradas na

coriocapilar em comparação com o epitélio pigmentado em casos de hipóxia.

Em clínica humana, as taxas sanguíneas de VEGF são aumentadas nos

pacientes acometidos por DMRI com relação ao grupo controle (LIP, 2001).

Inúmeros estudos demonstraram uma superexpressão do VEGF nas

membranas neovasculares obtidas após autópsia ou exérese cirúrgica

(KVANTA, 1996; LOPEZ, 1996; FRANK, 1997; KLIFFEN, 1997; OTANI, 1999;

ASAYAMA, 2000; HATTENBACH, 2002; MATSUOKA, 2004; HERA, 2005;

WATANABE, 2005; BHUTTO, 2006). Desde 1996, trabalhos de imuno-

histoquímica sobre cortes congelados obtidos a partir de oito membranas

neovasculares após exérese cirúrgica, encontraram um marcador intenso para


o VEGF nas regiões fortemente vascularizadas, mas uma imunorreatividade

menor no plano do território fibrosado das membranas neovasculares (LOPES,

1996). No mesmo ano, Kvanta, sobre uma série mais importante de 18 olhos,

mostrava um aumento da expressão do RNAm e da proteína VEGF nas

membranas neovasculares após cirurgia de exérese (KVANTA, 1996). Outra

equipe encontrava, igualmente, um aumento da expressão de VEGF nas

células do epitélio pigmentado e nas células endoteliais vasculares em

amostras de olhos apresentando uma vasculopatia coroideana polipoidal

(MATSUOKA, 2004). As drusas e os depósitos laminares basais eram

associados a uma superexpressão de VEGF (BHUTTO, 2006). Apenas Hera

fornecia uma nuance e publicava que após exérese cirúrgica de neovasos

coroideanos subfoveolares em 24 pacientes, a taxa de recidiva era menos

elevada quanto o VEGF era expresso em uma taxa elevada: o VEGF em um

estágio tardio poderia desempenhar o papel de estabilizador dos neovasos

(HERA, 2005).

Como estes dados mostraram, o VEGF é um fator primordial na gênese

de uma neovascularização de origem coroideana. Esquematicamente, a

cascata de angiogênese induzida por VEGF pode ser bloqueada em cada

etapa. A produção do VEGF pode ser diminuída por inibição da síntese de seu

RNA mensageiro (RNAm) por RNA de pequena interferência (siRNA) ou por

inibição da transcrição. O efeito do VEGF pode ser bloqueado por ação direta

da proteína. Essa via é a principal utilizada pelas terapêuticas anti-VEGF

recentes. Assim, o pegaptanibe sódico (Macugen) é um oligonucleotídeo que foi


selecionado pela sua alta afinidade (aptâmera) pela isoforma 165 do VEGF. O

bevacizumabe (Avastin) e o ranibizumabe (lucentis) são anticorpos ou

fragmentos de anticorpos dirigidos contra o VEGF, enquanto que o VEGF-trap é

uma proteína de fusão que contém porções de domínio extracelulares de

receptores VEGF R1 e VEGF R2. A inibição da cascata da angiogênese pode

se efetuar igualmente após a ligação do VEGF. Assim, os inibidores da

atividade tirosinase agem após a transdução intracelular do sinal.

2.4 BEVACIZUMABE

O bevacizumabe (Avastin®, Genentech, São Francisco, CA, EUA) (figura

15) é um anticorpo monoclonal completo humanizado tipo IgG1 de 148kDa, que

se liga a todas as isoformas do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e

inibe sua atividade. Trata-se de uma molécula Ig G modificada por transferência

de fragmentos Fab anti-VEGF de origem murino. O bevacizumabe em solução

com o VEGF se fixa com menos afinidade ao VEGF que o ranibizumabe, sua

constante de dissolução (Kd) de seu sitio de ligação ao VEGF sendo

aproximativamente de 0,5 a 1,0 nm. A análise farmacocinética da injeção

intravenosa em 491 pacientes permitiu estimar sua meia-vida em 20 dias (entre

11 e 50 dias). A meia-vida do bevacizumabe no vítreo é de 5,6 dias, ou seja, 2

vezes mais longa que a do ranibizumabe. Em um estudo recente aplicado em

apenas 2 pacientes após a injeção intravítrea de bevacizumabe, 53% da dose

inicialmente injetada estará presente no vítreo após 2 dias e, 4 semanas mais

tarde, ainda persiste aproximadamente 0,16% (BEER, 2006). Além do mais, a

concentração da fração do VEGF livre não ligado ao bevacizumabe é nesses

dois casos inferior a 411 pg/ml, o que parece sugerir a persistência da eficácia


do bevacizumabe 4 semanas após a injeção. Os autores puderam assim

calcular que a meia-vida do bevacizumabe no vítreo é de aproximadamente 5

dias, confirmando as conclusões de um outro estudo sobre esse assunto

(GAUDREAULT, 2005).

Figura 15: Bevacizumabe (cedido pelo Dr. João Arraes)

A experimentação nos primatas cuja estrutura retiniana é próxima a do

homem não mostrou penetração de anticorpos anti-VEGF através da limitante

interna (MORDENTI, 1999a), que parece representar um papel de barreira.

Outras experimentações mais recentes, efetuadas em coelhos albinos,

caracterizaram a penetração pelo anticorpo na totalidade das camadas da

retina neurossensorial nas 24 horas seguintes à injeção intravítrea da molécula

(SHAHAR, 2006). A concentração plasmática após injeção intravitrea de

bevacizumabe varia no macaco de 4 a 41%. O bevacizumabe não contém

agente conservador. O produto recebeu a aprovação da FDA para uma

administração por via parenteral no quadro do tratamento do câncer colorretal

em doses de 5mg/Kg de 2 em 2 semanas, afecção empregando o prognóstico

vital.


Na DMRI exsudativa, a eficácia do tratamento por via intravenosa em

doses de 5 mg/Kg foi avaliada em 2004 em uma série de 9 pacientes

(MICHELS, 2005b). Os resultados em 12 semanas de acompanhamento

mostraram melhora da acuidade visual associada à diminuição da espessura

retiniana central e diminuição da difusão na angiografia com fluoresceína. Em

razão dos possíveis efeitos colaterais do tratamento por via sistêmica, uma

aplicação por via intravítrea feita pela primeira vez em 2005 no Bascom Palmer

Eye Institute de Miami (ROSENFELD, 2005a). O bevacizumabe inclui na sua

estrutura molecular um fragmento analógico ao ranibizumabe que por sua vez

demonstrou sua eficácia sobre as membranas neovasculares subrretiniana do

tipo predominantemente oculta, assim como sobre as membranas

neovasculares subrretinianas forma clássica.

O bevacizumabe é comercializado sob forma de frascos de 4 ml em

concentração de 25 mg/ml. A dose final injetada em intravitrea deve ser de 1,25

mg em 50 µl. Pode-se usá-lo diretamente do frasco aspirando 0,05 ml que dá a

concentração de 25 mg/ml ou fazer o fracionamento em farmácias de

manipulação autorizadas, para conseguir ampolas com 0,05 ml.

Os resultados de um estudo retrospectivo feito em 81 olhos tratados com

injeções intra-vítreas mensais de 1,25mg de bevacizumabe, uma avaliação em

8 semanas foi realizada em 51 olhos (AVERY, 2006b). A maior parte dos

pacientes do estudo já tinha sido beneficiada com tratamentos anteriores

(terapia fotodinâmica ou injeções intra-vítreas de pegaptanibe). Cerca de 25

olhos apresentaram um desaparecimento rápido do descolamento seroso

retiniano, assim como uma reaplicação do descolamento do epitélio pigmentado


em tomografia de coerência óptica (OCT). A acuidade visual média passou de

20/200 a 20/80 em 2 meses. Não foram acrescentados efeitos colaterais

importantes, do tipo endoftalmite, uveíte ou complicação tromboembólica nesse

curto período de 8 semanas de acompanhamento.

Em outra série de 251 pacientes tratados igualmente com injeção intra-

vítrea de bevacizumabe com dose de 1,25 mg e acompanhamento durante 3

meses, a acuidade visual média passou de 20/200 a inclusão em 20/100 em 3

meses, com uma melhora para 38,3% dos pacientes. Nesse estudo, espessura

média medida pela OCT passou de 340µm em 3 meses. Três casos de hialite

foram relatados (SPAIDE, 2006b).

Outras pequenas séries de pacientes levaram em conta igualmente a

utilização do bevacizumabe por via intra-vítrea na DMRI exsudativa

(BASHSHUR, 2006).

A qualidade de tratamento, a frequência e a necessidade dos

retratamentos por via intra-vítrea, o protocolo e as modalidades de

acompanhamento são ainda muito imprecisos. Assim, alguns autores propõem

um tratamento de ataque de 3 injeções intra-vítreas ou mais com 1 mês de

intervalo cada uma, até a estabilização da neovascularização coroideana, em

seguida um acompanhamento clínico regular com o intuito de apreciar a

necessidade de novas injeções (STONE, 2006). Outros autores preconizam,

após uma primeira injeção, um retratamento sobre a base da acuidade visual e

do OCT (ROSENFELD, 2005a).

A aplicação por via intra-vítrea dessa molécula foi igualmente avaliada em

outras patologias implicando o VEGF em sua fisiopatologia. No que concerne a


retinopatia diabética proliferativa grave complicada ou não de rubeose iriana, o

bevacizumabe parece levar a uma regressão da neovascularização e dos

fenômenos exsudativos, observados em angiografia com fluoresceína, a partir

da primeira semana após a injeção. O reaparecimento dos fenômenos

exsudativos a distância da injeção é, entretanto, assinalado (AVERY, 2006;

JORGE, 2006).

Estudos estão igualmente em curso para avaliar a eficácia do

bevacizumabe no que concerne o tratamento de edema macular diabético

(HARITOGLOU, 2006) e do edema macular, complicando as oclusões de veia

central da retina (ITURRALDE, 2006).

Vários estudos têm sido realizados para avaliar o efeito do bevacizumabe

em Retinopatia da prematuridade. Um estudo realizado por Mintz-Hittner e col.

em junho de 2008, avaliou 11 bebês prematuros com ROP com estágio 3, em

zona I ou II, com sucesso nos 22 olhos com apenas uma aplicação de

bevacizumabe.

As complicações do tratamento com bevacizumabe que até então, era

unicamente utilizado como tratamento de primeira linha do câncer metastático

do cólon ou do reto em associação com quimioterapia compreendendo o 5-FU

(HOCHSTER, 2006). A dose habitualmente recomendada era de 5mg/kg de 14

em 14 dias em perfusão intravenosa. Foi também avaliado no tratamento dos

cânceres do seio, da próstata e do ovário.

As complicações gerais descritas nesse contexto são inúmeras. Nos

pacientes com câncer colorretal metastático, uma reação inflamatória intra-

abdominal pode favorecer uma perfuração gastrointestinal. Assim, durante as


experiências clínicas conduzidas nessa patologia, uma perfuração

gastrointestinal foi observada em 1,4 a 2,0% dos pacientes tratados com

bevacizumabe, dos quais 0,4 a 1% tiveram evolução fatal (Roche-Brasil). O

tratamento intravenoso é desaconselhado nos primeiros 28 dias que seguem

uma intervenção cirúrgica pesada ou enquanto a cicatrização não esteja

completada.

Um aumento da incidência de hipertensão arterial foi observado nos

pacientes tratados. Os dados de tolerância clínica sugerem que a incidência de

hipertensão arterial é provavelmente dose dependente. Nenhuma informação

esta disponível quanto ao efeito do bevacizumabe nos pacientes apresentando

hipertensão arterial não-controlada no início do tratamento. Em caso de

hipertensão arterial grave necessitando de tratamento médico, é recomendado

suspender o tratamento com bevacizumabe intravenoso até a obtenção de um

controle tensional adequado. Durante as experiências clínicas sobre o câncer

colorretal metastático, a hipertensão arterial, todos ou graus juntos, sobreveio

em 22,4 a 32% dos pacientes tratados. Uma hipertensão arterial de grau 3

(justificando um tratamento anti-hipertensivo por via oral foi assinalada em 11 a

16% dos pacientes tratados com bevacizumabe por via geral no estudo de fase

II (Roche-Brasil). Foi igualmente mencionado um caso de síndrome de

leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), distúrbios neurológicos raros

podendo manifestar-se através dos seguintes sinais: ataques, cefaléias,

estados mensais alterados, distúrbios da visão, cegueira cortical, com ou sem

hipertensão associada, (ALLEN, 2006). Os pacientes com antecedentes de

hipertensão arterial são expostos a um risco maior de proteinúria quando são


tratados com bevacizumabe (GORDON, 2005). Em cinco estudos clínicos

randomizados, a incidência de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo

acidentes vasculares cerebrais, acidentes isquêmicos transitórios e infartos do

miocárdio, era mais elevada nos pacientes que receberam bevacizumabe

intravenoso associado com quimioterapia que nos pacientes que receberam

apenas quimioterapia. Um aumento do risco de eventos tromboembólicos

arteriais durante o tratamento foi observado em caso de antecedentes

tromboembólicos ou em pacientes com mais de 65 anos (GIANTONIO, 2006).

Em todas as experiências clínicas, uma hemorragia cutaneomucosa e

epistaxe foram notadas em 20 a 40% dos pacientes tratados. Tratava-se, na

maior parte do tempo, de epistaxe com duração de menos de 5 minutos,

desaparecendo sem tratamento e não justificando uma modificação do

esquema terapêutico.

Em um estudo multicêntrico apoiado em 350 pacientes tratados por via

sistêmica com bevacizumabe com dose de 5mg/kg de 2 em 2 semanas e

fluoracil para câncer colorretal, os efeitos colaterais possivelmente em relação

com o bevacizumabe eram principalmente complicações cardiovasculares em

9,4% dos casos nessa série, associando casos de hipertensão arterial (3,5%), e

tromboses venosas ou embolia (5,9%). As outras complicações

cardiovasculares notadas (infartos, acidente vascular cerebral) eram inferiores a

1% dos casos (CHEN HX, 2006). Diversas complicações hemorrágicas foram

declaradas em 5% dos casos – gastrointestinal: 3,8%; cerebral: menos de 1%;

nasal: menos de 1%.


Um estudo multicêntrico retrospectivo voluntário efetuado via internet (The

Internacional Intravitreal Bevacizumabe Safety Survey) foi feito com o objetivo

de recolher os efeitos colaterais do bevacizumabe observados após injeções

intravitreas (FUNG AE, 2006). Durante esse estudo internacional entre

novembro 2005 e abril 2006, 7113 injeções em 5228 pacientes em 70 centros

foram realizadas. O acompanhamento médio foi de 2,8 meses (1 a 7 meses).

Os efeitos colaterais locais foram divididos em dois grupos: efeitos colaterais

relacionados ao procedimento da injeção, efeitos indesejáveis intra-oculares ou

sistêmicos relacionados à molécula. Os efeitos colaterais relacionados ao

procedimento da injeção eram: abrasão corneana em 0,15%, lesão do cristalino

em 0,01%, endoftalmite em 0,01%, hemorragia subconjuntival em 0,03%,

descolamento de retina em 0,04% dos casos. Os efeitos colaterais oculares

relativos ao bevacizumabe relatados no estudo eram episódios de inflamação

ocular em 0,14%, a progressão de uma catarata em 0,01%, uma queda abrupta

da acuidade visual em 0,07%, uma oclusão da artéria central da retina em

0,01%, o aparecimento ou a progressão de uma hemorragia sub-retiniana em

0,06%, uma rasgadura do epitélio pigmentado em 0,06% dos casos. Os casos

relatados de inflamação ocular eram de médio a moderado, aparecendo 2 a 7

dias após injeção intra-vítrea. Nenhum deles evoluiu para endoftalmite. No que

se refere aos efeitos sistêmicos, em 0,21% dos casos, uma elevação da tensão

arterial foi descrita, em 0,07% dos casos, um acidente vascular cerebral, assim

como um caso de acidente isquêmico transitório e um caso de trombose venosa

profunda. No caso do acidente isquêmico transitório, este aconteceu 1 dia após

a injeção em um paciente apresentando dislipidemia mal controlada. Duas


mortes por pneumopatia e acidente vascular cerebral, ocorridas nas 3 semanas

após a injeção, foram relatadas nesse estudo.

Um estudo feito por Mason e col., demonstrou a incidência de endoftalmite

nas injeções de bevacizumabe feitas em 5233 pacientes. A incidência de

endoftalmite foi de 0,019%. Eles atribuíram esta baixa taxa a uma assepsia e

antissepsia meticulosa.

A pergunta ainda continua sobre uma toxicidade do bevacizumabe sobre

as células retinianas e as células do epitélio pigmentado. Após a injeção de

doses de 1,25 e 2 mg em animal, apenas uma vacuolização moderada das

células ganglionárias retinianas e uma interrupção dos segmentos externos dos

fotorreceptores foram evidenciadas, explicadas pela autólise durante a fixação

pelo formol dos olhos enucleados (BAKRI, 2006a). A ausência de toxicidade do

bevacizumabe na dose de 1,25 mg sobre as células do epitélio pigmentado

humano, da retina neurossensorial do rato ou de células endoteliais da

microcirculação humana, foi igualmente mostrada (LUTHRA, 2006). A

eletrofisiologia retiniana estudada pelo eletrorretinograma não parece alterada

pela injeção intravítrea de bevacizumabe (LUKE,2006; SHAHAR, 2006).

Apesar dos resultados promissores dos estudos publicados ou em curso

concernindo o tratamento com injeção intra-vítrea de bevacizumabe na DMRI

exsudativa, seria preciso assegurar-se sobre o metabolismo e a inocuidade da

molécula, após uma injeção intra-ocular, em seguida sobre os resultados dos

estudos prospectivos randomizados multicêntricos demonstrando

primeiramente e eficácia, em seguida a inocuidade da molécula nessa


indicação. Um estudo esta atualmente em curso sob a égide do NEI (Nacional

Eye Institute). Além disso, uma molécula de menor comprimento tendo o

mesmo alvo (ranibizumabe) obteve recentemente o consentimento do FDA e a

autorização para ser colocada no mercado na Europa, aprovado também no

Brasil pela ANVISA. Afinal, a formulação atual do bevacizumabe é destinada ao

uso sistêmico no tratamento do câncer colorretal, doença cancerígena que

ameaça a vida.


3 PROPOSTA

A fotocoagulação a laser que é o padrão ouro para o tratamento da

retinopatia da prematuridade, apresenta bons resultados na ROP em estágios II

e III, impedindo a sua evolução aos estágios IV e V (Ryan, 2001). Mas como

este tratamento com fotocoagulação a laser e a crioterapia tem como efeito a

médio e longo prazos catarata, miopia, mobilização de pigmentos para o pólo

posterior e ectopia macular (ABUJAMRA, 2000), tornam-se necessários

estudos para a descoberta de tratamentos que sejam tão efetivos quanto o

laser e não causem efeitos indesejáveis.

O bevacizumabe é muito usado no tratamento das retinopatias isquêmicas

com presença de neovasos evoluindo com a regressão destes (MICHELS,

2005b). Pouco se sabe sobre sua utilização no tratamento das formas iniciais

da ROP.

Estas considerações da literatura despertaram o interesse pelo estudo

sobre os efeitos do bevacizumabe sobre a ROP nos estágios II e III,

comparando a sua resposta a da fotocoagulação a laser com oftalmoscópio

binocular indireto, que é um dos tratamentos preconizados com eficácia

comprovada (I WORKSHOP de ROP).

Proposta 53

4 OBJETIVOS

1 - Avaliar a resposta terapêutica do bevacizumabe em prematuros com

ROP, considerando como eficiente quando houver regressão dos neovasos, da

doença plus e involução da crista.

1 - Avaliar a resposta terapêutica da fotocoagulação a laser em

prematuros com ROP, considerando como eficiente quando houver regressão

dos neovasos, da doença plus e involução da crista.

3 - Comparar a resposta do bevacizumabe com a resposta da

fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto realizada na

periferia, em prematuros portadores de ROP estágios II ou III.

Objetivos 54

5 MÉTODOS

Foi realizado um estudo prospectivo e comparativo. Foi aprovado pelo

Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital Materno Infantil CEP/HMI,

protocolo nº 023/09, data 11/05/2009 (anexo 1). Foi obtido o termo de

consentimento livre e esclarecido (anexo 2) assinado pela mãe ou responsável

pelos prematuros.

5.1 SUJEITOS

Foram avaliados os prematuros nascidos com peso inferior ou igual a

1500g e/ou idade gestacional abaixo ou igual a 32 semanas e/ou uso de

oxigênioterapia prolongada (mais de 30 dias), dados coletados dos prontuários

da UTI neonatal do Hospital Materno Infantil (HMI). A primeira avaliação foi

realizada entre 4 e 6 semanas de vida.

Os critérios de inclusão foram: pacientes que apresentaram a ROP em

zona I nos estágios 2 ou 3 com doença plus ou no estágio 3 sem doença plus

(doença pré-limiar do tipo I); ROP em zona II nos estágios 2 ou 3 com doença

plus (doença pré-limiar do tipo I) e ROP em zona III estágio 3 com doença plus

(doença limiar).

Os critérios de exclusão são: pacientes com ROP que apresentaram a

doença em zona III, estágio 1 com ou sem doença plus ou 2 sem doença plus;

em zona II, estágios 1 ou 2 sem doença plus; em zona I, estágio 1 ou 2 sem

Métodos 55

doença plus; estágio 4; estágio 5; tratamento prévio com fotocoagulação a laser

com OBI ou crioterapia.

5.2 SELEÇÃO DA AMOSTRA

A coleta de dados foi realizada na UTI neonatal do HMI, no período de

maio a novembro de 2009.

Os exames oftalmológicos foram realizados na UTI neonatal do HMI. Foi

utilizado oftalmoscópio binocular indireto (marca Welch Allyn, Binocular Indirect

Ophthalmoscope) e lente de 28 dioptrias (marca Volk). Os pacientes foram

dilatados previamente com tropicamida e fenilefrina a 2,5 % (3 gotas de cada).

O primeiro exame foi realizado pela autora do trabalho entre 4 e 6 semanas de

vida do prematuro.

Os prematuros foram submetidos a avaliação de alterações sistêmicas

com exame clínico geral, realizada pelos pediatras da UTI neonatal do HMI

antes do procedimento, um mês após e dois meses após o procedimento,

conforme dados coletados dos prontuários.

Os prematuros foram divididos em dois grupos, distribuídos na seguinte

ordem: o primeiro caso a ser tratado foi incluído no grupo I, o segundo foi

incluído no grupo II, e assim sucessivamente até o total de 20 pacientes (40

olhos), sendo alocados 10 pacientes em cada grupo (20 olhos).

5.3 INTERVENÇÕES TERAPÊUTICAS

Dilatação da pupila com tropicamida e fenilefrina a 2,5%, foi usada desta

forma para minimizar os riscos de complicações cardiovasculares que são

Métodos 56

maiores com a fenilefrina a 10%. Deve ser feita a dilatação antes de ir ao centro

cirúrgico já que após a indução anestésica com sevoflurano a dilatação com

tropicamida e fenilefrina é mais dificil.

Os prematuros de ambos os grupos, I e II, foram submetidos ao mesmo

protocolo anestésico, realizado no centro cirúrgico do Centro de Referência em

Oftalmologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás

CEROF/HC/UFG, por anestesiologistas do corpo clínico do CEROF/HC/UFG,

com larga experiência em anestesia para crianças prematuras. Foi obedecido

jejum pré-operatório mínimo de 4 horas. A técnica anestésica de eleição foi a

anestesia geral inalatória com sevoflurano (Sevorane®), valendo-se de

vaporizador calibrado específico. Os prematuros foram mantidos em respiração

assistida manual, com sistema de Baraka, durante todo o procedimento. A

monitorização consistiu de cardioscopia contínua, oximetria de pulso e medida

não invasiva da pressão arterial intermitente. Após acesso venoso periférico

com venocath nº 24, foi iniciado infusão de soro ringer simples, na velocidade

de 10 ml por Kg de peso por hora. Após a indução anestésica foi realizada

anestesia ocular tópica com proparacaína (Anestalcon®). Seguiu-se a

realização da assepsia e antissepsia periocular com iodo povidona a 10% e

colocação de blefarostato para manutenção da abertura da fenda ocular.

No grupo I foi realizada injeção da medicação (bevacizumabe) 0,03 ml

(0,750mg), com seringa de insulina e agulha de insulina a 2 mm do limbo,

medido com compasso, na região temporal inferior; depois feito curativo com

pomada de antibiótico (ciprofloxacino) e uso de antibiótico colírio

Métodos 57

(ciprofloxacino) de 6/6 horas, por 7 dias. Procedimento realizado pela autora do

trabalho.

Figura 16: Injeção intra-vitrea de bevacizumabe (arquivo do autor)

No grupo II foi realizada fotocoagulação a laser com OBI na região

avascular – entre a crista e a ora serrata, 360°, sob identação com depressor

escleral, utilizando em média 1000 spots por olho, com 300mw de potência e

300mseg de duração, fazendo ablação da retina avascular. O laser usado foi de

comprimento de onda 810nm (infravermelho) da marca Opto eletrônica, São

Carlos-SP-Brasil, modelo FTC. Procedimento realizado pela autora do trabalho.

Métodos 58

Figura 17: Realização de fotocoagulação a laser com OBI (arquivo do autor)

Após os procedimentos descritos, todos os prematuros, de ambos os

grupos, foram mantidos monitorizados em sala de recuperação anestésica por

um período mínimo de 24 horas.

A droga usada no grupo I é distribuída pelo Laboratório Roche Brasil

(frasco-ampola de Bevacizumabe - Avastin®- com 100mg/4ml), foi usada de

ampolas de 0,05ml, fracionadas por farmácia de manipulação autorizada.

As complicações que podem surgir no grupo I são: endoftalmite, catarata e

descolamento de retina; no grupo II são: ectopia macular, miopia e catarata;

que foram pesquisadas nos acompanhamentos de pós-operatório.

O acompanhamento após o tratamento foi feito com 1 dia, 1 semana, 2

semanas, 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas e 6 meses. Nestes retornos foi

realizada dilatação com tropicamida e fenilefrina a 2,5%, uso de OBI e lente de

28 dioptrias. Exames realizados pela autora do trabalho.

5.4 CRITÉRIOS DE SUCESSO

Métodos 59

O sucesso terapêutico foi identificado com a regressão dos neovasos, da

doença plus e involução da crista, avaliado nos acompanhamentos pós-

tratamento de 4 e 8 semanas. Foi considerado falha do tratamento quando não

houve regressão do quadro (regressão dos neovasos, da doença plus e

involução da crista). Neste caso realizamos a segunda aplicação de

bevacizumabe no grupo I e de laser no grupo II.

No grupo I, após a segunda aplicação, quando não houve regressão do

quadro (regressão dos neovasos, da doença plus e involução da crista)

identificado nas avaliações de 2, 4 e 8 semanas, da segunda aplicação, o caso

foi considerado como falha do tratamento. Foi realizada então a fotocoagulação

a laser com OBI, pois este é o padrão ouro para o tratamento da ROP.

5.5 MÉTODO ESTATÍSTICO

A análise estatística foi realizada através do software SPSS (“Statistical

Program for the Social Sciences”), versão 15.0 (SPSS Inc, SPSS Inc, Chicago,

IL, EUA).

Para se testar a normalidade das amostras, foi utilizado o teste de

Kolmogorov-Smirnov. Para a comparação entre os pares, foi utilizado o teste t

de Studente independente. Empregou-se o teste de chi-quadrado para se

comparar as taxas de sucesso de ambos os procedimentos. No presente

estudo, utilizou-se o nível de significância de 95% (p<0,05)..

Métodos 60

Métodos 61

6 RESULTADOS

No grupo I, foram incluídos 11 pacientes, porém um paciente foi excluído,

pois o responsável não permitiu que fosse realizada uma segunda aplicação de

bevacizumabe.

No grupo I, dos 10 casos incluídos (20 olhos), 8 eram do sexo masculino e

2 do sexo feminino. O peso médio de nascimento foi de 877,7 ± 83,6 g,

variando de 800g a 1007g. A média da idade gestacional de nascimento foi de

26,6 ± 1,6 semanas, variando de 23 a 28 semanas. A média de oxigenioterapia

foi de 69,4 ± 20,9 dias, variando de 45 dias a 120 dias.

No grupo II, dos 10 casos incluídos (20 olhos), 3 eram do sexo masculino

e 7 do sexo feminino. O peso médio de nascimento foi de 999,5 ± 219,5 g,

variando de 690g a 1500g (p=0,02). A média da idade gestacional de

nascimento foi de 28,5 ± 2,2 semanas, variando de 24 a 31 semanas (p=0,004).

A média de oxigenioterapia foi de 51,4 ± 32,3 dias, variando de 10 dias a 120

dias (p=0,04) (tabela 1).

GRUPO I GRUPO II p*PN (GRAMAS) 877.70 ±83.6 999.50±219.5 0,02IG MÉDIA (SEMANAS) 26.6±1.6 28.5±2.2 0,004O2 (DIAS) 69.4±20.9 51.4±32.3 0,04

*Teste t de Student independenteTabela 1- Distribuição da população de estudo por peso de nascimento, idade gestacional e

oxigenioterapia.

Resultados 62

Nos 40 olhos avaliados, não houve casos de endoftalmite, catarata ou

descolamento de retina, pesquisados em todos os retornos.

No grupo I, dos 20 olhos que foi realizada a aplicação de bevacizumabe,

houve regressão total da retinopatia da prematuridade (regressão dos

neovasos, da doença plus e involução da crista) com uma aplicação em 14

olhos, 4 olhos com regressão total com duas aplicações de bevacizumabe e 2

olhos com regressão total após duas aplicações de bevacizumabe e uma

aplicação de laser (considerado falha do tratamento com bevacizumabe) (tabela

2). No grupo II, dos 20 olhos tratados com fotocoagulação a laser com

oftalmoscópio binocular indireto, houve regressão total da retinopatia da

prematuridade (regressão dos neovasos, da doença plus e involução da crista)

com uma sessão de laser em 14 olhos e houve regressão total com duas

sessões de laser em 6 olhos (tabela 3).

No grupo I, o número médio de aplicações de injeção intra-vitrea de

bevacizumabe foi de 1,3 ± 0,47. No grupo II, o número médio de aplicações

(sessões) de laser foi de 1,3 ± 0,47, p=1,0.

No grupo I, a média do número de spots foi de 919,25 ± 73,2. No grupo II,

foi realizado laser em apenas um paciente (dois olhos), 200 spots no olho

direito e 250 spots no olho esquerdo. Este foi o paciente em que houve falha do

tratamento com o bevacizumbe. Este paciente apresentava PN 815g, IG 27

sem e ficou em oxigenioterapia por 63 dias, caso 3 (tabela 2).

Resultados 63

A comparação das taxas de sucesso entre o grupo I e o grupo II, foi de

p=0,9 (Chi-quadrado), pois no grupo I houve um paciente que o tratamento

falhou e no grupo II não houve falha do tratamento.

A avaliação clínica após a aplicação do bevacizumabe, realizada pelos

pediatras com exame clínico geral, não demonstrou alteração sistêmica

relacionada a este medicamento, dados colhidos do prontuário de internação,

exames realizados pelos pediatras intensivista-neonatologistas da UTI neonatal

do HMI.

CASO PN IG SEXO OXIGENIOTERAPIA OLHO N° DE APLICAÇÕES N° DE SPOTS REGRESSÃO

caso 1840 28 M 120 OD 2 0,03ml total

OE 2 0,03ml total

caso 2 845 26 M 58 OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 3815 27 M 63 OD 2+laser 0,03ml+200 total

OE 2+laser 0,03ml+250 total

caso 4800 26 F 63 OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 5 980 28 F 53 OD 2 0,03ml total

OE 2 0,03ml total

caso 6 765 25 M 67 OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 7 830 23 M 90 OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 8 1007 28 M 45 OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 9 915 27 M 60 OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 10 980 28 M 75OD 1 0,03ml total

OE 1 0,03ml total

caso 11 500 28 F 69OD 1+laser 0,03ml+500 total

OE 1+laser 0,03ml+550 total

TABELA 2 Distribuição dos casos incluídos no grupo I segundo Peso de Nascimento em gramas (PN), Idade Gestacional em semanas (IG), sexo, oxigenioterapia em dias, número de aplicações (N° aplicações), número de spots (N° spots) e regressão.

Resultados 64

CASO PN IG SEXO OXIGENIOTERAPIA OLHO N° DE APLICAÇÕES N° DE SPOTS REGRESSÃO

caso 1 1500 31 F 10 OD 1 850 total

OE 1 800 total

caso 2 970 28 M 19 OD 1 940 total

OE 1 980 total

caso 3 830 24 F 24 OD 2 950 total

OE 2 980 total

caso 4 975 30 F 58 OD 1 900 total

OE 1 950 total

caso 5 940 30 F 78 OD 1 940 total

OE 1 955 total

caso 6 870 31 F 47 OD 2 980 total

OE 2 990 total

caso 7 1030 27 M 120 OD 1 800 total

OE 1 810 total

caso 8 950 26 F 77 OD 1 960 total

OE 1 970 total

caso 9 1240 30 F 36 OD 1 800 total

OE 1 840 total

caso 10 690 28 M 45 OD 2 990 total

OE 2 1000 total

TABELA 3 Distribuição dos casos incluídos no grupo II segundo Peso de Nascimento em gramas (PN), Idade Gestacional em semanas (IG), sexo, oxigenioterapia em dias, número de aplicações (N° aplicações), número de spots (N° spots) e regressão.

Resultados 65

7 DISCUSSÃO

No presente estudo foi comparado o uso de injeção intra-vitrea de

bevacizumabe e a fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular indireto.

Foram avaliados 10 RN prematuros (20 olhos) no grupo I e 10 RN prematuros

(20 olhos) no grupo II. A inclusão dos pacientes foi feita de forma seqüencial,

obedecendo à ordem cronológica de identificação dos casos na UTI neonatal do

HMI. O primeiro RN foi incluído no grupo I, o segundo no grupo II e assim

sucessivamente. Como a inclusão não foi feita de forma randomizada,

aumentou-se artificialmente a possibilidade de não haver similaridade dos

grupos na inclusão, o que de fato acabou acontecendo. Por conseqüência, em

relação aos fatores de risco, ou seja, peso médio de nascimento, idade

gestacional e o tempo médio de oxigênioterapia os grupos foram diferentes.

Isso poderia ter sido evitado se tivesse sido realizado a randomização, por

exemplo, através de sorteio ou programas de computador especializados.

Como o peso médio de nascimento e a média da idade gestacional foram

menores no grupo I, com maior tempo médio de oxigenioterapia, os indivíduos

deste grupo apresentaram maior risco de uma forma mais agressiva da ROP

(HARDY, 2003). Esta diferença entre os grupos poderia ter afetado os

resultados, deixando o grupo II com maiores chances de sucesso terapêutico,

pois a retinopatia da prematuridade normalmente é menos agressiva em

pacientes com melhores condições de nascimento e evolução clínica (BOURLA,

Discussão 66

2008). Prematuros que nascem com peso e idade gestacional maior geralmente

necessitam de apenas uma sessão de laser para a resolução da ROP

(BOURLA, 2008).

No grupo I, todos os fatores de risco foram mais intensos para a

retinopatia da prematuridade, e com isso um risco maior de falha do tratamento

(BOURLA, 2008). Mesmo assim, a comparação das taxas de sucesso entre

estes dois grupos foi similar (p=0,9). O grupo I teve um paciente que falhou e o

grupo II não houve incidência de falha do tratamento. Este paciente em que

houve falha do tratamento tinha PN 815g, IG 27 sem, e tempo de

oxigenioterapia de 61 d.

Não existem trabalhos comparando o bevacizumabe com a

fotocoagulação a laser em retinopatia da prematuridade, apenas o uso isolado

do bevacizumabe em prematuros com ROP nos estágios III ou IV. LALWANI ,

2008 aplicou o bevacizumabe em 5 olhos de 3 RN prematuros em que não

havia possibilidade de realizar a fotocoagulação a laser por opacidade de

meios, porém com exame possível. Nos cinco olhos houve melhora da

visibilidade após 6 sem e em seguida foi realizada a fotocoagulação a laser com

regressão total do quadro prévio. QUIROZ-MERCADO, 2008 realizaram um

estudo com três grupos de RN prematuros. No grupo I, incluíram RN

prematuros com estágio IVa ou IVb que não tiveram regressão total da ROP

com o tratamento com fotocoagulação a laser. No grupo II, incluíram RN

prematuros com estágio III (doença limiar) em que não havia possibilidade de

realizar a fotocoagulação a laser por opacidade de meios e o grupo III, incluíram

RN prematuros com a ROP III (doença pré-limiar e a doença limiar). Houve

Discussão 67

regressão da ROP em 17 dos 18 olhos. O paciente em que houve falha do

tratamento com bevacizumabe em um olho, apresentava a ROP IVa. MINTZ-

HITTNER e KUFFEL, 2008 injetaram 0,025ml de bevacizumabe em 22 olhos de

onze RN prematuros com a ROP estágio III na zona I e II, com regressão total

da ROP em 22 olhos com uma aplicação. LEE, 2010 realizaram fotocoagulação

a laser associada à aplicação de 0,02ml de bevacizumabe em 16 olhos de 8 RN

prematuros com ROP estágio III moderada a severa, e fotocoagulação a laser

isolada em 14 olhos de 7 prematuros com ROP estágio III. Esses autores

observaram que houve regressão da retinopatia e da doença plus mais rápida

nos prematuros do primeiro grupo. No acompanhamento de 2 semanas

puderam observar que os vasos da retina periférica já haviam ultrapassado as

marcas de laser nestes que receberam a fotocoagulação a laser associado a

aplicação de bevacizumabe.

No presente estudo não foi observado casos de endoftalmite nos

prematuros incluídos no grupo I, que é uma possível complicação encontrada

em injeções intra-vitreas. Apesar dos cuidados básicos de uma adequada

assepsia e antissepsia terem sido rigorosamente seguidos, o número reduzido

de pacientes não permite avaliar essa complicação que se apresenta com

baixas taxas de incidência. Em estudo realizado com injeção intra-vitrea de

bevacizumabe ou ranibizumabe feito por FINTAK, 2008, demonstrou que em

12.585 injeções de bevacizumabe, três pacientes apresentaram endoftalmite; e

que em 14.320 injeções de ranibizumabe, três pacientes apresentaram

endoftalmite. Isso demonstra um risco de 0,02% por injeção tanto com

bevacizumabe quanto com ranibizumabe. A incidência de endoftalmite ficou em

Discussão 68

1 por 2.061 injeções, mostrando segurança em termos de contaminação com

esse procedimento.

No grupo I, um paciente recebeu duas aplicações de bevacizumabe, e,

mesmo assim, houve necessidade de aplicação de laser para a regressão total

da doença. Esse paciente foi considerado como falha do tratamento com

bevacizumabe. Este paciente não tinha o menor peso de nascimento, também

não tinha a menor idade gestacional ao nascimento e nem o maior tempo de

oxigênioterapia. A falha no tratamento tanto com o bevacizumabe quanto com a

fotocoagulação a laser pode acontecer em certo número de casos, como já

previamente descrito (AUSTENG, 2009). Entretanto, necessitou-se de um

pequeno número de spots, diminuindo o tempo para a realização e por

conseqüência o tempo de anestesia geral.

Em um dos casos incluídos no grupo I, foi verificado que não houve

regressão total da ROP, sendo necessária nova aplicação de bevacizumbe.

Entretanto, o responsável não autorizou o procedimento. Foi realizada então a

fotocoagulação a laser que é o padrão ouro, e é o preconizado em nosso

serviço, que foi autorizada pelo responsável. Este caso foi excluído do

protocolo.

Discussão 69

8 CONCLUSÕES

1. O tratamento dos recém-nascidos prematuros que apresentam retinopatia

da prematuridade com injeção intra-vitrea de bevacizumabe é eficiente.


da prematuridade com fotocoagulação a laser é eficiente.


da prematuridade com injeção intra-vitrea de bevacizumabe é tão

eficiente quanto com fotocoagulação a laser com oftalmoscópio binocular

indireto.

Conclusões 70

Conclusões 71

9 PERSPECTIVAS FUTURAS

O Brasil, com suas dimensões continentais, sofre com a indisponibilidade

de oftalmologistas e equipamentos para realizar a fotocoagulação a laser com

OBI. Como existe o bevacizumabe e este pode ser empregado em locais onde

não existe o equipamento de laser, com taxa de sucesso satisfatória, no futuro

pode ser avaliada a possibilidade de realizar a aplicação do bevacizumabe com

anestesia tópica na própria UTI, sem anestesia geral. São necessários estudos

em RN prematuros para corroborar a impressão clínica deste trabalho, muito

embora não tenham sido notadas alterações sistêmicas que pudessem estar

relacionadas ao bevacizumabe.

Este estudo foi pioneiro, portanto não havia metodologia própria para uso

do bevacizumabe sendo realizada então avaliação periódica. Segundo

NOMOTO e cols a concentração sistêmica da droga após injeção intra-vitrea é

muito baixa.

O sucesso terapêutico inicial foi favorável ao laser, mas devido à pequena

amostra não houve significância estatística. O aspecto anatômico tardio

(‘dobras retinianas’ e ectopia macular) poderá ser favorável ao bevacizumabe.

Perspectivas Futuras 72

Assim, estudos futuros poderão demonstrar fatores como ausência de

complicações sistêmicas.

Sabe-se que em caso de sucesso anatômico tardio com laser é comum

ectopia macular e formação de dobras retinianas fixas. A alta miopia verificada

nestes casos pode ser atribuída a inúmeros fatores incluindo a própria

prematuridade. Entretanto muitos associam esta miopia às cicatrizes do laser

(Dhawan, 2008). Assim ao se eliminar o laser nos casos tratados com

bevacizumabe poderão apresentar menor incidência de miopia após o 5° ano

de segmento.

A equipe do CEROF está mobilizada e continua no acompanhamento

destes casos para obtenção destes dados fundamentais para esta conclusão de

longo prazo.

Perspectivas Futuras 73

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Referências 86

ANEXOS

Anexo 1 – Parecer do Comitê de Ética

Anexos 87

Anexo 2 – TCLE

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

O (A) seu (sua) filho (a) (A criança) que está sob sua responsabilidade

ou guarda está sendo convidado (a) a participar, como voluntário (a) em uma

pesquisa intitulada “ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMAB

INTRAVÍTREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM OFTALMOSCÓPIO

INDIRETO EM RETINOPATIA DA PREMATURIDADE”.

Meu nome é Tatiana Vieira de Brito, sou a pesquisadora responsável e

minha área de atuação é Retina e Vítreo. Após ler com atenção este documento ser

esclarecido (a) sobre as informações a seguir, no caso de aceitar que a criança faça

parte do estudo, assine ao final deste documento, que está em duas vias. Uma delas

é sua e a outra é da pesquisadora responsável. Em caso de dúvida sobre a pesquisa,

você poderá entrar em contato com a pesquisadora responsável Dra. Tatiana

Vieira de Brito nos telefones: 3269-8453 Ramais: 8443, 8447 e 8456. Em caso de

dúvidas sobre os direitos da criança como participante nesta pesquisa, você poderá

entrar em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa Médica do Hospital Materno

Infantil com o Dr. Marco Aurélio Albernaz, coordenador do CEP/HMI nos

telefones: 32013374 ou 32013346.

INFORMAÇÕES SOBRE A PESQUISA:

• Título do Projeto: “ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O

BEVACIZUMAB INTRAVÍTREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER

COM OFTALMOSCÓPIO INDIRETO EM RETINOPATIA DA

PREMATURIDADE.”

Anexos 88

• Pesquisadores participantes: Dra. Tatiana Vieira de Brito, Dr. Marcos P.

de Ávila Telefones para contato: 3269-8453 Ramais: 8443, 8447 e 8456

ou 32013346.

• Esta pesquisa está relacionada com uma doença muito comum em

prematuros que é a retinopatia da prematuridade, que é uma doença que

não apresenta sinais aparentes e só é detectada ao exame da retina com

aparelho chamado de oftalmoscópio indireto.

• Neste estudo iremos realizar um dos tratamentos já instituídos, que é a

fotocoagulação a laser ou uma nova droga, o Bevacizumab (Avastin).

• Todos os exames serão realizados sem nenhum custo para o paciente

assim como o tratamento proposto.

• O procedimento cirúrgico (injeção intravítrea de Bevacizumab ou a

fotocoagulação a laser) será feito no Centro de Referência em

Oftalmologia (CEROF) no centro cirúrgico.

• Os riscos deste procedimento cirúrgico são praticamente os riscos

inerentes a qualquer procedimento realizado sob anestesia geral

associado aos riscos do tratamento especifico; no caso da injeção

intravítrea os riscos são: infecção intra-ocular, hipertensão ocular

e no caso da fotocoagulação a laser são: hemorragia retiniana, catarata,

cicatrizes na periferia da retina. O procedimento será realizado em

caráter eletivo, e apenas será realizado caso haja liberação de pediatra

neonatologista. O benefício que este procedimento pode trazer para a

comunidade é que caso obtenhamos sucesso, poderá substituir outras

Anexos 89

técnicas mais difíceis e agressivas como a crioterapia. O beneficio para o

participante é o menor tempo de execução da injeção intravítrea, com

menor tempo de anestesia geral.

• A diferença mais importante entre os dois tratamentos é que na injeção

intravítrea o tempo para a realização é muito menor se comparado a

fotocoagulação a laser e não deixam cicatrizes na retina.

• Nesta pesquisa realizaremos a injeção intravítrea em 10 prematuros e a

fotocoagulação a laser em 10 prematuros.

• Até o momento não existem trabalhos que comprovem a eficácia e

segurança do tratamento com injeção intravítrea de Bevacizumab em

crianças no caso de retinopatia da prematuridade.

• A criança participará da pesquisa durante o período de 1 (um) ano após

a realização do procedimento. Neste período, a mesma será vista e

examinada no Ambulatório de Prematuridade do CEROF que é feito pela

pesquisadora. Este acompanhamento será feito para a verificação da

eficácia do tratamento e ou possíveis complicações e tratamento destes,

caso necessário.

• Em caso de recusa você não será penalizado (a) de forma alguma. Caso

aceite que a criança participe desta pesquisa, você tem garantia de sigilo

e o direito de retirar seu consentimento em qualquer tempo sem que isto

prejudique o acompanhamento ou o tratamento da mesma. Não haverá

nenhum tipo de pagamento ou gratificação financeira pela participação

da criança; o benefício será a prevenção das formas graves da

Anexos 90

retinopatia da prematuridade como o descolamento de retina. Aqueles

que participarem desta pesquisa terão o direito de solicitar indenização

em caso de danos que ocorram devido ao tratamento proposto (injeção

intravítrea de Bevacizumab).

------------------------------------------------------------------

Dra. Tatiana Vieira de Brito

CRM 8521

Anexos 91

CONSENTIMENTO DA PARTICIPAÇÃO DA PESSOA COMO SUJEITO DA

PESQUISA

Eu,

________________________________________________________________

____, RG ____________________, CPF ____________________, abaixo

assinado e como (a) responsável, concordo que o (a) meu (minha) filho (a) (a

criança),

________________________________________________________________

_____________, prontuário N° ________________, participe do estudo

‘ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMAB INTRAVÍTREO E A

FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM OFTALMOSCÓPIO INDIRETO EM

RETINOPATIA DA PREMATURIDADE’ como sujeito. Fui devidamente

informado (a) e esclarecido (a) pelo pesquisador Dra. Tatiana Vieira de Brito

sobre a pesquisa, os procedimentos nela envolvidos, assim como os possíveis

riscos e benefícios decorrentes da participação do (a) meu (minha) filho (a) (da

criança). Foi me garantido (a) que posso retirar meu consentimento a qualquer

momento sem que isto leve a qualquer penalidade ou interrupção do

acompanhamento, assistência e/ou tratamento do (a) mesmo (a).

Goiânia, ____ de ____________ de 200___.

Nome e assinatura do sujeito ou responsável:

______________________________________________________

______________________________________________________

Anexos 92

Assinatura Dactiloscópica:

Nome e assinatura do pesquisador responsável:

Dr. Tatiana Vieira de Brito

______________________________________________________

Presenciamos a solicitação de consentimento, esclarecimento sobre a

pesquisa e aceite do sujeito em participar.

Testemunhas:

Nome: ___________________________________ Assinatura:

_____________________

Nome: ___________________________________ Assinatura:

_____________________

• Observações complementares:

____________________________________________

__________________________________________________________

__________________________________________________________

____________________________

Anexos 93

Anexo 3 – Documento de Isenção de Conflitos de Interesse

DECLARAÇÃO DE ISENÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE

Eu, Tatiana Vieira de Brito Marquez, autora da dissertação de mestrado

intitulada “ESTUDO COMPARATIVO ENTRE O BEVACIZUMABE INTRA-

VÍTREO E A FOTOCOAGULAÇÃO A LASER COM OFTALMOSCOPIA

BINOCULAR INDIRETA EM RETINOPATIA DA PREMATURIDADE”, declaro

que dentro dos últimos 5 anos e para o futuro próximo não possuo conflito de

interesse de ordem pessoal, comercial, política e financeira na medicação

Bevacizumabe (Avastin®) utilizada no desenvolvimento desta dissertação.

Declaro também que todo o material utilizado durante o desenvolvimento da

pesquisa e elaboração da dissertação de mestrado teve seus custos pagos pela

própria autora do estudo.

Goiânia, 08 de junho de 2010.

_________________________________________Tatiana Vieira de Brito Marquez

(Autora do Estudo)

Anexos 94

Anexo 4 – Bula do avastin®

Avastin® Roche

Bevacizumabe

Antineoplásico

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTONome do produto: Avastin®Nome genérico: bevacizumabeForma farmacêutica, via de administração e apresentaçõesSolução injetável concentrada para infusão intravenosa.Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 100 mg (4 mL) ou 400 mg (16 mL).

USO ADULTO

Composição

Avastin® injetável 100 mgFrasco-ampola de 4 mL contendo:Princípio ativo:bevacizumabe (anticorpo monoclonal antiVEGF humanizado).........100 mg (25 mg/mL).Excipientes: α, α-trealose diidratada, diidrogeno fosfato de sódio monoidratado (fosfato de sódio, monobásico, monoidratado), fosfato dissódico anidro (fosfato de sódio, dibásico), polissorbato 20 e água para injetável.

Avastin® injetável 400 mgFrasco-ampola de 16 mL contendo:Princípio ativo:bevacizumabe (anticorpo monoclonal antiVEGF humanizado)..........400 mg (25 mg/mL)Excipientes: α, α-trealose diidratada, diidrogeno fosfato de sódio monoidratado (fosfato de sódio, monobásico, monoidratado), fosfato dissódico anidro (fosfato de sódio, dibásico), polissorbato 20 e água para injetável.

INFORMAÇÕES AO PACIENTESolicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações abaixo. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, favor informar ao seu médico.

1. AÇÃO DO MEDICAMENTOAvastin® é o nome comercial para o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que reduz a vascularização de tumores, inibindo assim o crescimento tumoral.

O medicamento começa a agir logo após sua administração.

2. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTOCâncer Colorretal Metastático (CCRm)Avastin® em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina é indicado para tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.Câncer de Pulmão de não-pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrenteAvastin® em combinação com quimioterapia à base de platina, está indicado no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso, irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

3. RISCOS DO MEDICAMENTOContra-indicaçõesAvastin® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente do produto ou a outros produtos que contenham substâncias parecidas com o bevacizumabe.

Advertências/PrecauçõesExistem várias condições que requerem cuidados na administração deste medicamento. Seu médico saberá identificar essas situações e adotará as medidas adequadas. Essas situações incluem a possibilidade de ocorrerem perfurações intestinais, aumento da pressão arterial, problemas de cicatrização de feridas e de cortes cirúrgicos, derrame cerebral e infarto agudo do miocárdio (principalmente em indivíduos com idade acima de 65 anos), hemorragias, entre outras. Solicite informações ao seu médico se desejar saber maiores detalhes a respeito dessas condições.

Principais interações medicamentosas

Anexos 95

Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes no clearance de Avastin® em pacientes recebendo monoterapia de Avastin® quando comparado a pacientes recebendo Avastin® em combinação com outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorubicina ou cisplatina/gencitabina).Resultados de um estudo de interação droga-droga demonstraram que o efeito do bevacizumabe não alterou de forma significativa a farmacocinética de irinotecano e de seu metabólito ativo SN38.Resultados de um outro estudo também demonstraram que bevacizumabe não alterou de maneira significativa a farmacocinética da capecitabina e seus metabólitos, assim como na farmacocinética da oxaliplatina, como determinado pela mensuração da platina livre e total.O bevacizumabe também não alterou de maneira significativa a farmacocinética da cisplatina. Devido à elevada variabilidade inter-pacientes e ao limitado tamanho da amostra, os resultados deste estudo não permitem uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.

IdososA idade acima de 65 anos está associada a um risco aumentado de problemas vasculares arteriais, incluindo derrame cerebral e infarto do miocárdio, durante o tratamento com Avastin®.

CriançasA eficácia e segurança de Avastin® em pacientes pediátricos não estão estabelecidas.

Pacientes com insuficiência hepática e renalA eficácia e segurança de Avastin® em pacientes com insuficiência hepática ou renal não foram estudadas.

Gravidez e amamentaçãoEste medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas são recomendadas durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses depois da última dose de Avastin®.Não se sabe se o bevacizumabe é excretado no leite humano. Assim, as mulheres devem ser orientadas a interromper o aleitamento materno durante o tratamento e a não amamentar durante pelo menos 6 meses depois da última dose de Avastin®.Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres durante a amamentação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinasNão foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com Avastin® resulte em aumento dos eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da capacidade de dirigir ou operar máquinas.A eficácia e segurança de Avastin® em pacientes pediátricos não foram estudadas.Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

4. MODO DE USOAvastin® em seu frasco-ampola original é um líquido incolor ou de coloração levemente castanho clara.Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional de saúde, de maneira asséptica, misturado com soro fisiológico para infusão intravenosa antes de ser administrado.Este medicamento deve apenas ser aplicado por profissionais treinados e habilitados para administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as informações desejadas.Câncer Colorretal Metastático (CCRm)A dose recomendada de Avastin® em terapia de primeira linha é de 5 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 14 dias em infusão intravenosa ou 7,5 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 21 dias em infusão intravenosa. A dose recomendada em terapia de segunda linha é 10 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 14 dias ou 15 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 21 dias.Câncer de Pulmão de não-pequenas células avançado, metastático ou recorrente.Avastin® é administrado em associação com quimioterapia à base de platina, em até 6 ciclos de tratamento, seguidos de Avastin® em monoterapia até progressão da doença.A dose recomendada de Avastin® quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 3 semanas, por infusão intravenosa.A dose recomendada de Avastin® quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 3 semanas, por infusão intravenosa.O tratamento com Avastin® em monoterapia deve ser continuado até a progressão da doença de base.Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

5. REAÇÕES ADVERSASAssim como os medicamentos antitumorais de modo geral, Avastin® pode causar reações indesejáveis.As reações indesejáveis mais frequentemente observadas em todos os estudos clínicos nos pacientes recebendo Avastin®, com ou sem quimioterapia, foram cansaço, diarréia, dor abdominal e aumento da pressão arterial. Outras reações descritas incluem náuseas e presença de proteínas na urina. As reações mais graves relatadas foram perfurações gastrintestinais, hemorragias e trombose arterial.

Anexos 96

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

6. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSEÉ muito pouco provável que você receba dose excessiva de Avastin®. Se isto acontecer, os principais sintomas corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico que também saberá como tratá-los.

7. CUIDADOS DE CONSERVAÇÃOAntes de aberto, Avastin® deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2º a 8ºC. O frasco deve ser mantido dentro da embalagem externa original para proteger da luz até o momento da utilização.Avastin® não contém nenhum conservante antimicrobiano; portanto, depois de aberto deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada. Depois de misturado com soro fisiológico para administração, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento são de responsabilidade do usuário, não devendo ultrapassar 24 horas em temperaturas de 2º a 8ºC, a menos que a diluição tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.Estabilidade:A data de fabricação e o prazo de validade de Avastin® estão impressos na embalagem externa do produto. Não use qualquer medicamento fora do prazo de validade; pode ser prejudicial à saúde.Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICASDescriçãoAvastin® é o nome comercial para o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante, produzido por tecnologia de DNA recombinante em um sistema de expressão de célula de mamífero de ovário de Hamster Chinês, em um meio nutriente contendo o antibiótico gentamicina e é purificado por um processo que inclui inativação viral específica e etapas de remoção. Gentamicina é detectável no produto final em ≤ 0,35 ppm. O bevacizumabe é constituído por 214 aminoácidos e tem um peso molecular de aproximadamente 149.000 daltons.FarmacodinâmicaMecanismo de ação: Avastin® é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante que se liga e neutraliza seletivamente a atividade biológica do fator de crescimento do endotélio vascular humano (VEGF). O bevacizumabe contém regiões estruturais humanas, com regiões ligantes de antígenos de um anticorpo murino humanizado, que se liga ao VEGF. Avastin® inibe a ligação de VEGF a seus receptores, Flt-1 e KDR, na superfície das células endoteliais. A neutralização da atividade biológica do VEGF reduz a vascularização de tumores, inibindo assim o crescimento tumoral. A administração de bevacizumabe ou de seu anticorpo murino original, a modelos de xenoenxerto de câncer em camundongos, resultou em atividade antitumoral extensa em cânceres humanos, incluindo câncer de cólon, mama, pâncreas e próstata. A progressão da doença metastática foi inibida e a permeabilidade microvascular foi reduzida.Dados de segurança pré-clínicosDesenvolvimento epifisário: Em estudos com até 26 semanas de duração em macacos cynomolgus, Avastin® esteve associado à displasia epifisária, caracterizada principalmente por espessamento da cartilagem da placa de crescimento, formação de placa óssea subcondral e inibição de invasão vascular da placa de crescimento. Este efeito ocorreu em doses ≥ 0,8 vezes a dose terapêutica humana e níveis de exposição discretamente abaixo da exposição clínica humana esperada, com base em concentrações séricas médias. Deve-se notar, no entanto, que a displasia epifisária ocorreu apenas em animais em crescimento ativo, com placas de crescimento abertas. Como Avastin® será mais provavelmente administrado a pacientes adultos com placas de crescimento fechadas, não se espera que a displasia epifisária ocorra na nesta população.Cicatrização de feridas: Os efeitos do bevacizumabe sobre cicatrização de feridas circulares foram estudados em coelhos. A re-epitelização de feridas foi retardada em coelhos após cinco doses de bevacizumabe, que variaram entre 2 a 50 mg/kg, em um período de 2 semanas. Foi observada tendência a uma relação dose-dependente. A magnitude do efeito sobre a cicatrização de feridas foi semelhante à observada com a administração de corticosteróides. Ao cessar o tratamento com 2 ou 10 mg/kg de bevacizumabe, as feridas se fecharam completamente. A menor dose, 2 mg/kg, foi aproximadamente equivalente à dose terapêutica proposta. Um modelo mais sensível de cicatrização de ferida linear também foi estudado em coelhos. A administração de três doses de bevacizumabe, variando de 0,5 a 2 mg/kg, reduziu, de forma dose-dependente, a tensão da ferida, o que foi consistente ao retardo da cicatrização da ferida. A menor dose, 0,5 mg/kg, foi 5 vezes menor do que a dose terapêutica proposta.Como foram observados efeitos sobre cicatrização de feridas em coelhos com doses abaixo da dose terapêutica proposta, a capacidade do bevacizumabe exercer impacto adverso sobre cicatrização de feridas no homem deve ser considerada.Em macacos cynomolgus, os efeitos do bevacizumabe sobre a cicatrização de incisão linear foram altamente variáveis e não ficou evidente uma relação dose-resposta.Função renal: Em macacos cynomolgus normais, o bevacizumabe não demonstrou nenhum efeito mensurável sobre a função renal quando administrado uma ou duas vezes por semana durante até 26 semanas e não se acumulou no rim de coelhos depois de duas doses de até 100 mg/kg (aproximadamente 80 vezes maior do que a dose terapêutica proposta).

Anexos 97

Estudos de pesquisa de toxicidade em coelhos, usando os modelos de disfunção renal, mostraram que o bevacizumabe não exacerbou a lesão glomerular renal induzida por albumina de soro bovino ou a lesão tubular renal induzida por cisplatina.Albumina: Em macacos cynomolgus machos, o bevacizumabe administrado em doses de 10 mg/kg duas vezes por semana ou 50 mg/kg uma vez por semana durante 26 semanas foi associado com uma redução estatisticamente significante da albumina, da razão entre albumina e globulina e aumento da globulina.Esses efeitos foram reversíveis com a interrupção da exposição. Como os parâmetros permaneceram dentro do intervalo de referência normal de valores para esses desfechos, essas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.Hipertensão: Em doses de até 50 mg/kg duas vezes por semana em macacos cynomolgus, o bevacizumabe não apresentou nenhum efeito sobre a pressão arterial.Hemostasia: Estudos de toxicologia não-clínica de até 26 semanas de duração em macacos cynomolgus, não encontraram alterações hematológicas ou nos parâmetros de coagulação, incluindo número de plaquetas, tempo de protrombina e tromboplastina parcial ativada. Um modelo de hemostasia em coelhos, usado para pesquisar o efeito do bevacizumabe sobre a formação de trombos, não demonstrou alteração na velocidade de formação de trombos ou qualquer outro parâmetro hematológico em comparação ao tratamento com veículo de bevacizumabe.Mutagenicidade/Carcinogenicidade: Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico e mutagênico de Avastin®.Toxicidade reprodutiva: Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Avastin® sobre a fertilidade. Não foi observado nenhum efeito adverso sobre os órgãos reprodutivos masculinos em estudos de toxicidade com doses repetidas em macacos cynomolgus.A inibição da função ovariana foi caracterizada por reduções no peso ovariano e/ou uterino e no número de corpos lúteos, redução na proliferação endometrial e inibição da maturação folicular em macacos cynomolgus tratados com Avastin® durante 13 ou 26 semanas. As doses associadas com este efeito foram ≥ 4 vezes a dose terapêutica humana ou ≥ 2 vezes acima da exposição humana esperada com base nas concentrações séricas médias em macacos fêmeas. Em coelhos, a administração de 50 mg/kg de bevacizumabe resultou em redução significativa do peso ovariano e do número de corpos lúteos. Os resultados em macacos e coelhos foram reversíveis com a interrupção do tratamento. É provável que a inibição da angiogênese após a administração de bevacizumabe resulte em um efeito adverso sobre a fertilidade feminina.Teratogenicidade:Foi demonstrado que Avastin® é embriotóxico e teratogênico quando administrado a coelhos. Os efeitos observados incluíram reduções de peso materno e fetal, número aumentado de reabsorções fetais e incidência aumentada de alterações macroscópicas e esqueléticas fetais específicas. As evoluções fetais adversas foram observadas em todas as doses testadas, de 10 a 100 mg/kg.FarmacocinéticaA farmacocinética do bevacizumabe foi caracterizada em pacientes com diversos tipos de tumores sólidos. As doses testadas foram 0,1-10 mg/kg a cada semana em fase I; 3-20 mg/kg a cada duas semanas ou cada três semanas em fase II; 5 mg/kg a cada duas semanas ou 15 mg/kg a cada três semanas em fase III. Em todos os estudos clínicos, o bevacizumabe foi administrado em infusão intravenosa (IV). Como observado com outros anticorpos, as propriedades farmacocinéticas do bevacizumabe são bem representadas por um modelo bicompartimental. De modo geral, baseado nos estudos clínicos, a distribuição do bevacizumabe foi caracterizada por um baixo clearance, um volume limitado do compartimento central (Vc) e uma meia-vida de eliminação prolongada. Isto permite que os níveis séricos terapêuticos alvo de bevacizumabe sejam mantidos com uma variação do esquema de administração (tais como uma administração a cada 2 ou 3 semanas).Na análise farmacocinética populacional do bevacizumabe, não foi constatada diferença significativa na farmacocinética do bevacizumabe em relação à idade (nenhuma correlação entre o clearance de bevacizumabe e a idade do paciente [a mediana de idade foi de 59 anos com IC 95 37a 76 anos]).Impacto clínico da doença elevado e baixa quantidade de albumina são geralmente indicativos da gravidade da doença. O clearance de bevacizumabe foi, aproximadamente, 30% maior em pacientes com níveis baixos de albumina sérica e 7% maior em pacientes com um maior impacto clínico da doença, quando comparados a um paciente com valores medianos de albumina e impacto clínico da doença.Distribuição: O valor do volume do compartimento central (Vc) foi de 2,73 litros e 3,28 litros para mulheres e homens, respectivamente, sendo esta a faixa que tem sido descrita para IgGs e outros anticorpos monoclonais. O valor do volume periférico (Vp) foi de 1,69 litros e 2,35 litros para mulheres e homens, respectivamente, quando bevacizumabe é coadministrado com agentes antineoplásicos. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentaram Vc maior (+ 20%) do que as mulheres.Metabolismo:A avaliação do metabolismo do bevacizumabe em coelhos após dose única IV de I125-bevacizumabe indicou que seu perfil metabólico foi semelhante ao esperado para uma molécula de IgG original que não se liga ao VEGF. O metabolismo e a eliminação do bevacizumabe é similar ao da IgG endógena, ou seja, dá-se principalmente por meio do catabolismo proteolítico em todo o corpo, incluindo as células endoteliais e não depende fundamentalmente da eliminação através dos rins e fígado. A ligação da IgG ao receptor FcRn a protege do metabolismo celular e resulta na meia-vida terminal longa.Eliminação:A farmacocinética de bevacizumabe é linear em doses que variam de 1,5 a 10 mg/kg/semana.O valor para o clearance é, na média, igual a 0,188 L/dia para mulheres e 0,220 L/dia para homens. Após a correção para o peso corporal, os homens apresentavam uma depuração de bevacizumabe maior (+ 17%) do que as mulheres. Conforme o modelo bicompartimental, a meia-vida de eliminação é de 18 dias para um típico paciente feminino e 20 dias para um típico paciente masculino.

Anexos 98

Farmacocinética em populações especiaisAs farmacocinéticas populacionais foram analisadas para avaliar os efeitos das características demográficas. Os resultados mostraram não haver diferenças significativas na farmacocinética de bevacizumabe em relação à idade.Crianças e adolescentes: a farmacocinética do bevacizumabe foi estudada num número limitado de pacientes pediátricos. Os dados farmacocinéticos resultantes sugerem que o volume de distribuição e o clearance de bevacizumabe foram comparáveis ao de adultos com tumores sólidos.Pacientes com disfunção renal: não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do bevacizumabe em pacientes com disfunção renal já que os rins não são os principais órgãos do metabolismo e excreção do bevacizumabe.Pacientes com disfunção hepática: não foram realizados estudos para investigar a farmacocinética do bevacizumabe em pacientes com disfunção hepática já que o fígado não é o principal órgão do metabolismo e excreção do bevacizumabe.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIACâncer Colorretal Metastático (CCRm)A segurança e eficácia da dose recomendada de Avastin® (5 mg/kg de peso a cada duas semanas) em carcinoma metastático do cólon ou reto foram estudadas em três estudos clínicos randomizados, com controle ativo, avaliando a combinação de Avastin® com quimioterapia à base de fluoropirimidina em primeira linha de câncer colorretal metastático [1, 2, 3, 4, 5]. Avastin® foi combinado com dois esquemas quimioterápicos:• Estudo AVF2107g: Um esquema semanal de irinotecano/5-fluorouracil e leucovorin em bolus (esquema IFL) durante um total de 4 semanas, dentro de cada ciclo de 6 semanas [1].• Estudo AVF0780g: Em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) em bolus, durante um total de 6 semanas, dentro de cada ciclo de 8 semanas (esquema Roswell Park) [2].• Estudo AVF2192g: Em combinação com 5-fluorouracil/leucovorin (5-FU/LV) em bolus durante um total de 6 semanas, dentro de cada ciclo de 8 semanas (esquema Roswell Park), em pacientes que não eram candidatos ideais para tratamento de primeira linha com irinotecano [3].Dois estudos clínicos adicionais foram conduzidos em terapia de primeira linha (NO16966) e segunda linha (E3200) para tratamento de câncer colorretal metastático com Avastin® administrado nos regimes a seguir descritos em combinação com FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatina) e XELOX (capecitabina/oxaliplatina):• NO16966: Avastin® 7,5 mg/kg de peso a cada três semanas, em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina intravenosa (XELOX) ou Avastin® 5 mg/kg a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-fluorouracil em bolus, seguido de 5-fluorouracil infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4) [4].• E3200: Avastin® 10 mg/kg de peso a cada duas semanas, em combinação com leucovorin e 5-fluorouracil em bolus, seguido de 5-fluorouracil infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4) [5].AVF2107g:Este foi um estudo fase III, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, avaliando Avastin® em combinação com IFL como tratamento de primeira linha para carcinoma metastático do cólon ou reto [1]. Oitocentos e treze pacientes foram randomizados para receber IFL + placebo (Braço 1) ou IFL + Avastin® (5 mg/kg a cada 2 semanas, Braço 2). Um terceiro grupo de 110 pacientes recebeu 5-FU em bolus/LV + Avastin® (Braço 3). A inclusão no Braço 3 foi interrompida, conforme pré-determinado, depois que foi estabelecida e considerada aceitável a segurança do Avastin® combinado ao esquema IFL.O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida global. A adição de Avastin® ao IFL resultou em aumento estatisticamente significante na sobrevida global, sobrevida livre de progressão (SLP) e taxa de resposta global (Tabela 1). O benefício clínico de Avastin®, medido pela sobrevida, foi observado em todos os subgrupos pré-determinados de pacientes, incluindo os definidos por idade, sexo, estado de desempenho (performance status), localização do tumor primário, número de órgãos envolvidos e duração da doença metastática.Os resultados de eficácia de Avastin® em combinação com quimioterapia IFL são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de Eficácia: estudo AVF2107gAVF2107g

Braço 1IFL + Placebo

Braço 2IFL + Avastin®a

Número de pacientes 411 402Sobrevida global

Mediana (meses) 15,6 20,3

Intervalo de confiança 95% 14,29 a 16,99 18,46 a 24,18

Razão de riscob0,660

(p-valor = 0,00004)

Desfecho secundário: Sobrevida livre de progressão (SLP)

Mediana (meses) 6,2 10,6

Razão de risco 0,54

(p-valor<0,00001)

Anexos 99

Taxa de resposta global

Porcentagem 34,8 44,8

(p-valor = 0,0036)

a 5 mg/kg a cada 2 semanasb Em relação ao grupo controleAntes da descontinuação do Braço 3 (5-FU/LV + Avastin®), entre os 110 pacientes randomizados a sobrevida global mediana foi de 18,3 meses e a sobrevida livre de progressão mediana de 8,8 meses.

AVF2192g:Este foi um estudo clínico fase II, randomizado, duplo-cego, com controle ativo, que estudou os efeitos do Avastin® em combinação com 5-FU/leucovorin como tratamento de primeira linha para câncer colorretal metastático, em pacientes que não eram candidatos ideais para tratamento de primeira linha com irinotecano. Cento e cinco pacientes foram randomizados para 5-FU/LV + placebo e 104 foram randomizados para 5-FU/LV + Avastin® (5 mg/kg a cada 2 semanas). Todos os tratamentos foram mantidos até a progressão da doença.A adição de Avastin® 5 mg/kg a cada duas semanas ao 5-FU/LV resultou em maiores taxas de resposta objetiva, sobrevida livre de progressão significativamente mais prolongada e uma tendência a uma sobrevida mais prolongada em comparação com a quimioterapia 5-FU/LV apenas.

NO16966:Este foi um estudo clínico fase III, randomizado, duplo cego (para bevacizumabe), que investigou Avastin® 7,5 mg/kg em combinação com capecitabina oral e oxaliplatina IV (XELOX), administrados em um esquema de três semanas; ou Avastin® 5 mg/kg em combinação com leucovorin e 5-fluorouracil em bolus, seguido de 5-fluorouracil infusional com oxaliplatina IV (FOLFOX-4), administrados em um esquema de duas semanas. Este estudo continha duas partes: uma parte inicial de dois braços (parte I), na qual os pacientes foram divididos em dois braços de tratamento diferentes (XELOX e FOLFOX-4) e uma parte sub-sequente 2x2 fatorial (parte II), na qual os pacientes foram divididos em quatro braços de tratamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin®, FOLFOX-4 + Avastin®). Na parte II, a inclusão ao tratamento foi duplo-cego em relação ao Avastin®.Aproximadamente 350 pacientes foram randomizados em cada um dos quatro braços na parte II deste estudo.

Tabela 2. Regimes de tratamento: estudo NO16966 (CCRm)Regime Dose inicial Esquema de tratamento

FOLFOX-4ou

FOLFOX-4 + Avastin®

OxaliplatinaLeucovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m2 IV 2 h200 mg/m2 IV 2 h

400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/m2 IV 22 h

Oxaliplatina no Dia 1Leucovorin nos Dias 1 e 2

5-fluorouracil IV bolus/infusional, cada nos Dias 1 e 2

Placebo ou Avastin®

5 mg/kg IV30-90 min

Dia 1, antes de FOLFOX-4, cada 2 semanas

XELOXou

XELOX + Avastin®

OxaliplatinaCapecitabina

130 mg/m2 IV 2 h1000 mg/m2 oral

2x/dia

Oxaliplatina no dia 1Capecitabina oral 2x/dia por 2 semanas (seguido

de uma semana livre de tratamento)

Placebo ou Avastin®

7,5 mg/kg IV30-90 min

Dia 1, antes de XELOX, cada 3 semanas

5-Fluorouracil: injeção em bolus IV imediatamente após leucovorinO desfecho primário de eficácia deste estudo foi a duração da sobrevida livre de progressão. Existiam dois desfechos primários: demonstrar que XELOX não era inferior a FOLFOX-4 e que Avastin® em combinação com FOLFOX-4 ou XELOX era superior à quimioterapia somente. Ambos objetivos coprimários foram alcançados:

a) A não inferioridade dos braços contendo XELOX em relação aos braços contendo FOLFOX-4, em uma comparação global, foi demonstrada em termos de sobrevida livre de progressão e sobrevida global na população elegível por protocolo.

b) Superioridade dos braços contendo Avastin® versus quimioterapia sem adição de Avastin® foi demonstrada em uma comparação global, em termos de sobrevida livre de progressão, na população com intenção de tratamento (vide Tabela 3).A análise secundária de SLP baseada no comitê de revisão independente (CRI) e nas respostas baseadas no subgrupo em tratamento, confirmaram de maneira significativa o superior benefício clínico para os pacientes tratados com Avastin® (análise de subgrupo na Tabela 3), consistentes com o benefício estatisticamente significativo observado na análise combinada.

Tabela 3. Resultados chave de eficácia para a análise de superioridade (população intenção de tratamento, estudo NO16966)Desfecho (meses) FOLFOX-4 ou XELOX +

Placebo(n = 701)

FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumabe

(n = 699)

p-valor

Desfecho primárioSobrevida livre de progressão 8,0 9,4 0,0023

Anexos 100

mediana**Razão de risco (IC 97,5%)a 0,83 (0,72 – 0,95)Desfechos secundáriosSobrevida livre de progressão mediana (em tratamento)**

7,9 10,4 < 0,0001

Razão de risco (IC 97,5%) 0,63 (0,52 – 0,75)Sobrevida livre de progressão mediana (Revisão Indep.)**

8,5 11,0 < 0,0001

Razão de risco (IC 97,5%) 0,70 (0,58 – 0,83)Taxa de resposta global (Avaliação Invest.)**

49,2% 46,5%

Taxa de resposta global (Revisão Indep.)**

37,5% 37,5%

Sobrevida global mediana * 19,9 21,2 0,0769Razão de risco (IC 97,5%) 0,89 (0,76 – 1,03)* Análise da sobrevida global no corte clínico em 31 de janeiro de 2007.** Análise primária no corte clínico em 31 de janeiro de 2006.a Em relação ao grupo controle

ECOG E3200:Este foi um estudo clínico fase III, aberto, randomizado, com controle-ativo, que investigou Avastin® 10 mg/kg em combinação com leucovorin e 5-fluorouracil em bolus, seguido de 5-fluorouracil infusional com oxaliplatina intravenosa (FOLFOX-4), administrados em um esquema de duas semanas em pacientes previamente tratados (segunda linha) com câncer colorretal avançado. Nos braços de quimioterapia, o regime FOLFOX-4 utilizou as mesmas doses e modo de administração do esquema adotado no estudo NO16966, como mostra a Tabela 2.O desfecho primário de eficácia deste estudo foi a sobrevida global, definido como o tempo entre a randomização e óbito por qualquer causa. Oitocentos e vinte e nove pacientes foram selecionados aleatoriamente (292 FOLFOX-4, 293 Avastin® + FOLFOX-4 e 244 monoterapia com Avastin®). A adição de Avastin® a FOLFOX-4 resultou num prolongamento estatisticamente significativo da sobrevida global. Melhoras estatisticamente significativas em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva também foram observados (vide Tabela 4).

Tabela 4. Resultado de Eficácia: estudo E3200E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 + Avastin® a

Número de pacientes 292 293Sobrevida globalMediana (meses) 10,8 13,0Intervalo de confiança 95% 10,2 – 11,86 12,09 – 14,03Razão de risco b 0,751

(p-valor = 0,0012)Sobrevida livre de progressão Mediana (meses)Razão de risco

4,5 7,50,518

(p-valor < 0,0001)Taxa de resposta objetivaTaxa 8,6% 22,2%

(p-valor < 0,0001)a 10 mg/kg a cada 2 semanasb Em relação ao grupo controleNão foi observada diferença significativa na duração de sobrevida global entre pacientes que receberam Avastin® em monoterapia comparado aos pacientes tratados com FOLFOX-4.Sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva foram inferiores no braço de Avastin® em monoterapia comparado com o braço com FOLFOX-4.Câncer de Pulmão de não-pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrenteA segurança e eficácia de Avastin® no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células excluindo histologia predominantemente escamosa, foram estudadas em associação com quimioterapia à base de platina nos estudos E4599 e BO17704.E4599 [6]:O estudo E4599 foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado para avaliação de Avastin® no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente excluindo histologia predominantemente escamosa.Os pacientes foram randomizados para receber quimioterapia à base de platina (paclitaxel 200 mg/m2 e carboplatina ASC = 6,0) (PC), ambos administrados por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até um total de 6 ciclos; ou para o braço com carboplatina e paclitaxel em associação com Avastin® na dose de 15 mg/kg, administrado por infusão IV no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas. Após a conclusão dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina-paclitaxel ou após descontinuação prematura da quimioterapia, os pacientes no braço de Avastin® + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber Avastin® em monoterapia a cada 3 semanas até progressão da doença. Foram randomizados para os dois braços de tratamento 878 pacientes.

Anexos 101

Durante o estudo, os pacientes que receberam medicação de ensaio, 32,2% (136/422) receberam 7-12 administrações de Avastin® e 21,1% (89/422) receberam 13 ou mais administrações de Avastin®.O desfecho primário foi sobrevida global. Os resultados são apresentados na Tabela 5.

Tabela 5 – Resultados de eficácia: estudo E4599Braço 1

Carboplatina/PaclitaxelBraço 2

Carboplatina/Paclitaxel + Avastin® 15 mg/kg cada 3 semanas

Número de pacientes 444 434

Sobrevida GlobalMediana (meses) 10,3 12,3Razão de risco 0,80 (p=0,003)

IC 95% (0,69 ; 0,93)Sobrevida Livre de Progressão

Mediana (meses) 4,8 6,4Razão de risco 0,65 (p<0,0001)

IC 95% (0,56 ; 0,76)

Taxa de Resposta Global

Taxa (percentagem) 12,9 29,0 (p<0,0001)BO17704 [7,8]:O estudo BO17704 foi um estudo de fase III, randomizado, duplo cego, com Avastin® em associação a cisplatina e gencitabina versus placebo, cisplatina e gencitabina, em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células não escamoso, localmente avançado, metastático ou recorrente, não previamente tratados com quimioterapia. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) e os secundários incluíram a duração da resposta, sobrevida global e segurança.Os pacientes foram randomizados para o braço de quimioterapia à base de platina, cisplatina 80 mg/m2, administrada por infusão IV no dia 1 e 1250 mg/m2 de gencitabina, administrada por infusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo a cada 3 semanas até um total de 6 ciclos (CG) com placebo ou para o braço de CG com Avastin® na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrado por infusão IV, no dia 1 de cada ciclo a cada 3 semanas. Nos braços contendo Avastin®, os pacientes receberam Avastin® em monoterapia a cada 3 semanas até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.Os resultados do estudo mostraram que 94% (277/296) dos doentes elegíveis continuaram a receber bevacizumabe em monoterapia no ciclo 7. Uma elevada proporção de pacientes (aproximadamente 62%) continuaram a receber uma variedade de terapias antineoplásicas não especificadas no protocolo que podem ter impactado a análise da sobrevida global.Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 6.

Tabela 6 – Resultados de eficácia: estudo BO17704Cisplatina/Gencita

bina + placeboCisplatina/Gencitabina +

Avastin® 7,5 mg/kg a cada 3 semanas

Cisplatina/Gencitabina+ Avastin® 15 mg/kg a

cada 3 semanasNúmero de pacientes 347 345 351Sobrevida Livre de ProgressãoMediana (meses) 6,1 6,7

(p= 0,0026)6,5

(p=0,0301)Razão de risco 0,75

[0,62 ; 0,91]0,82

[0,68 ; 0,98]Melhor Taxa de Resposta Global

20,1% 34,1%(p < 0,0001)

30,4%(p = 0,0023)

a pacientes com doença mensurável na valiação basalSobrevidaglobalMediana (meses) 13,1 13,6

(p = 0,4203)13,4

(p = 0,7613)Razão de risco 0,93

[0,78 ; 1,11]1,03

[0,86 ; 1,23] Referências Bibliográficas1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. NEJM 2004;350(23):2335-42.2. Kabbinavar FF, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin(LV) with FV/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. JCO 2003;21:60-5.3. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. JCO 2005;23(16):3697-3705.4. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. JCO 2008;26(12):2013-19.

Anexos 102

5. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. JCO 2007;25(12):1539-44.6. Lyons B. & Raimes D. A.Clinical Study Report E4599. A randomised phase II/III trial of paclitaxel plus carboplatin with or without bevacizumab in patients with advanced nonsquamous NSCLC (CDS Vs 4.0)7. Bourson A.Clinical Study Report – BO17704: A randomized, double-blind multicenter 2-stage phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine versus placebo, cisplatin and gemcitabine in patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer, who have not received prior chemotherapy. Research Report 1023798 (CDS Vs 8.0)8. Clinical Study Report Addendum – BO17704Report n° 1028245, September 2008 (CDS Vs 13.0)

3. INDICAÇÕESCâncer Colorretal Metastático (CCRm)Avastin® em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina é indicado para tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.Câncer de Pulmão de não-pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente.Avastin® em combinação com quimioterapia à base de platina, está indicado no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células, não escamoso, irresecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.

4. CONTRA-INDICAÇÕESAvastin® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto, a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.

5. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTOCondições de conservação:Avastin® não contém nenhum conservante antimicrobiano, portanto, deve-se tomar cuidado para garantir a esterilidade da solução preparada.A estabilidade química e física durante o uso foi demonstrada durante 48 horas em temperaturas de 2º a 30ºC em solução de cloreto de sódio 0,9%. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser usado imediatamente. Se não usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento em uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não deve ultrapassar 24 horas em temperaturas de 2º a 8ºC, a menos que a diluição tenha sido feita em condições assépticas controladas e validadas.NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.Preparação e administração da solução de infusão:Avastin® deve ser preparado por profissional de saúde empregando técnica asséptica.Retire a quantidade necessária de bevacizumabe e dilua em um volume necessário para administração com 0,9% de uma solução de cloreto de sódio. A faixa de concentração da solução de bevacizumabe final deve ser mantida entre 1,4 e 16,5 mg/mL.Despreze qualquer quantidade deixada no frasco-ampola, pois este medicamento não contém conservantes. Medicamentos para infusão parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração.Não foi observada nenhuma incompatibilidade entre Avastin® e as bolsas de cloreto de polivinila ou poliolefina. Foi observado um perfil de degradação dependente de concentração de Avastin® quando diluído com soluções de dextrose (5%). Infusões de Avastin® não devem ser administradas ou misturadas com soluções de dextrose ou glicose.Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente para verificar a presença de partículas e alterações de coloração do líquido antes da administração.Descarte:Como o produto não contém conservantes, todo o restante não usado do frasco de Avastin® deve ser descartado.Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencidaO descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser desprezados no esgoto e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Descarte conforme orientações disponíveis no sistema de coleta local.Manuseio:Precauções devem ser tomadas no manuseio de Avastin®.Não administrar em injeção intravenosa direta ou em bolus.A dose inicial de Avastin® deve ser administrada em 90 minutos, em infusão intravenosa. Se a primeira infusão for bem tolerada, a segunda infusão pode ser administrada durante 60 minutos. Se a infusão em 60 minutos for bem tolerada, todas as infusões sub-sequentes podem ser administradas em 30 minutos.A redução da dose de Avastin® devido à presença de eventos adversos não é recomendada. Se indicado, Avastin® deve ser suspenso ou temporariamente interrompido (vide item Advertências).Atenção:A velocidade de infusão recomendada não deve ser excedida.Vias de administração:Avastin® é de uso exclusivamente injetável e deve ser administrado por via parenteral (intravenosa).Prazo de validade:

Anexos 103

Este medicamento possui prazo de validade a partir da data de fabricação (vide embalagem externa do produto). Não use o medicamento após a data de validade indicada na embalagem; pode ser prejudicial à saúde.

6. POSOLOGIADosagem padrãoCâncer Colorretal Metastático (CCRm)Dose recomendada de Avastin® em infusão intravenosa:- Terapia de primeira linha:

5 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 14 dias ou7,5 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 21 dias.

- Terapia de segunda linha:10 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 14 dias ou15 mg/kg de peso administrada uma vez a cada 21 dias.

Câncer de Pulmão de não-pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrenteAvastin® é administrado em combinação com quimioterapia à base de platina, em até 6 ciclos de tratamento, seguidos de Avastin® em monoterapia até progressão da doença.A dose recomendada de Avastin® quando usado em associação com quimioterapia à base de cisplatina é de 7,5 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 3 semanas, por infusão intravenosa.A dose recomendada de Avastin® quando usado em associação com quimioterapia à base de carboplatina é de 15 mg/kg de peso, administrada uma vez a cada 3 semanas, por infusão intravenosa.Recomenda-se que o tratamento com Avastin® seja mantido continuamente até a progressão da doença de base.Instruções de Dosagens EspeciaisCrianças e adolescentes: A segurança e eficácia de Avastin® em crianças e adolescentes não foram estabelecidas.Insuficiência renal e hepática: A segurança e eficácia de Avastin® não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal e hepática.Idosos: Não há recomendações especiais de doses para idosos.

7. ADVERTÊNCIASPerfurações gastrintestinais:Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal quando tratados com Avastin® (vide item Reações adversas a medicamentos). Avastin® deve ser suspenso permanentemente em pacientes que desenvolverem perfuração gastrintestinal.Fístula (vide item Reações adversas a medicamentos):Os pacientes podem ter um risco aumentado para o desenvolvimento de fístula quando tratados com Avastin®.O tratamento com Avastin® deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com fístula traqueoesofágica ou qualquer fístula Grau 4. A informação disponível ainda é limitada quanto ao uso contínuo de Avastin® em pacientes com outros tipos de fístulas. Em casos de fístula não gastrintestinal, a descontinuação de Avastin® deve ser considerada.Hemorragia (vide item Reações adversas a medicamentos):Pacientes tratados com Avastin® apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente hemorragias associadas ao tumor. Avastin® deve ser suspenso definitivamente em pacientes que apresentarem sangramento Graus 3 ou 4 durante o tratamento com Avastin®.Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no SNC não tratadas foram rotineiramente excluídos dos ensaios clínicos com Avastin®. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliado prospectivamente em estudos clínicos randomizados. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de sangramento no SNC e o tratamento com Avastin® deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de Avastin®em pacientes com diátese hemorrágica congênita, coagulopatia adquirida ou recebendo dose plena de anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo antes do início do tratamento com Avastin®, visto pacientes com tais condições terem sido excluídos dos estudos clínicos. Portanto, recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Avastin® nesses pacientes. No entanto, pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com Avastin® não parecem apresentar incidência aumentada de sangramento Grau 3 ou maior quando tratados com dose plena de varfarina e Avastin® concomitantemente.Hemorragia pulmonar/Hemoptise:Pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células tratados com Avastin® podem ter risco de apresentar hemorragia pulmonar/hemoptise grave e, em alguns casos, fatal. Pacientes com hemorragia pulmonar/hemoptise recente (> ½ colher de chá de sangue) não devem ser tratados com Avastin®.Hipertensão:Foi observada incidência aumentada de hipertensão em pacientes tratados com Avastin®. Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de hipertensão é provavelmente dose-dependente. Hipertensão pré-existente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com Avastin®. Não existem informações sobre o efeito de Avastin® em pacientes com hipertensão não controlada quando do início do tratamento com Avastin®. O monitoramento da pressão arterial é recomendável durante o tratamento com Avastin® (vide item Reações adversas a medicamentos).Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva padrão para a situação individual do paciente afetado. Avastin® deve ser permanentemente interrompido se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva (vide item Reações adversas a medicamentos ).Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR):

Anexos 104

Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin® que tenham desenvolvido sinais e sintomas que são consistentes com a Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (SLPR), um raro distúrbio neurológico, o qual pode apresentar os seguintes sinais e sintomas, dentre outros: convulsões, dor de cabeça, estado mental alterado, distúrbio visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. Um diagnóstico de SLPR requer confirmação por imagem cerebral. Em pacientes que desenvolvem SLPR, o tratamento de sintomas específicos, incluindo controle de hipertensão, é recomendado juntamente com a descontinuação de Avastin®. A segurança da retomada do tratamento com Avastin® em pacientes que anteriormente tenham apresentado SLPR não é conhecida (vide item Experiência pós-comercialização).Tromboembolismo arterial:Em estudos clínicos, a incidência de tromboembolismo arterial, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT) e infarto agudo do miocárdio (IAM) foi maior em pacientes recebendo Avastin® em combinação com quimioterapia quando em comparação aos pacientes que receberam apenas quimioterapia.Avastin® deve ser definitivamente interrompido em pacientes que desenvolverem eventos tromboembólicos arteriais.Pacientes recebendo Avastin® mais quimioterapia, com histórico de tromboembolismo arterial ou idade acima de 65 anos, apresentam risco aumentado de desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais durante o tratamento com Avastin®. Recomenda-se cautela ao tratar tais pacientes com Avastin®.Tromboembolismo venoso (vide item Reações adversas a medicamentos):Pacientes sob tratamento com Avastin® podem estar sob risco de desenvolver eventostromboembólicos venosos, incluindo embolia pulmonar. Avastin® deve ser descontinuado em pacientes com embolia pulmonar com risco de morte (Grau 4). Pacientes com Grau ≤3 necessitam de rigoroso monitoramento.Insuficiência cardíaca congestiva (vide item Reações adversas a medicamentos):Eventos consistentes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foram relatados em estudos clínicos. Os sintomas variaram de declínios assintomáticos na fração da ejeção ventricular esquerda a insuficiência cardíaca congestiva sintomática, exigindo tratamento ou hospitalização.Deve-se ter cautela ao tratar pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva pré-existente com Avastin®.Neutropenia:Índices aumentados de neutropenia grave, neutropenia febril ou infecção com neutropenia grave (incluindo algumas fatalidades) foram observados em pacientes tratados com alguns regimes mielotóxicos de quimioterapia associados a Avastin® em comparação a quimioterapia sem adição de Avastin®.Cicatrização:Avastin® pode afetar de forma adversa o processo de cicatrização. O tratamento com Avastin® não deve ser iniciado durante um prazo de no mínimo 28 dias depois de cirurgia de grande porte ou até que a ferida cirúrgica esteja completamente cicatrizada. Em pacientes com complicações na cicatrização de feridas durante tratamento com Avastin®, este deve ser suspenso até que a ferida esteja completamente cicatrizada. O tratamento com Avastin® deve ser suspenso antes de cirurgia eletiva (vide item Reações adversas a medicamentos).Proteinúria (vide item Reações adversas a medicamentos):Em estudos clínicos, a incidência de proteinúria foi maior em pacientes recebendo Avastin® em combinação com quimioterapia, quando em comparação com aqueles que receberam apenas quimioterapia. Proteinúria Grau 4 (síndrome nefrótica) foi incomum em pacientes com Avastin®. Em caso de proteinúria Grau 4, o tratamento com Avastin® deve ser permanentemente descontinuado.Gestação e lactaçãoCategoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.Foi demonstrado que a angiogênese é muito importante para o desenvolvimento fetal. A inibição da angiogênese com a administração de Avastin® pode causar resultado adverso da gravidez.Não houve nenhum estudo adequado e bem controlado em gestantes (vide item Dados de segurança pré-clínicos). Sabe-se que IgGs cruzam a barreira placentária e Avastin® pode inibir a angiogênese no feto. Portanto, Avastin® não deve ser usado durante a gravidez. Em mulheres com potencial para engravidar, medidas contraceptivas adequadas são recomendadas durante o tratamento com Avastin®. Com base em considerações farmacocinéticas, as medidas contraceptivas são recomendadas durante pelo menos 6 meses depois da última dose de Avastin®.Não se sabe se o bevacizumabe é excretado no leite humano. Como a IgG materna é excretada no leite, Avastin® pode prejudicar o crescimento e desenvolvimento do lactente, as mulheres devem ser orientadas a interromper o aleitamento materno durante o tratamento e a não amamentar durante pelo menos 6 meses depois da última dose de Avastin®.Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres durante a lactação.Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinasNão foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com Avastin® resulte em aumento dos eventos adversos que possam levar ao comprometimento da capacidade de dirigir ou operar máquinas ou prejudicar a capacidade mental.

8. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCOIdososVide item Advertências.Crianças e adolescentesA eficácia e segurança de Avastin® em pacientes pediátricos e adolescentes não estão estabelecidas.Pacientes com insuficiência hepática e renalA eficácia e segurança de Avastin® em pacientes com insuficiência hepática ou renal não foram estudadas.

9. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Anexos 105

Efeito de agentes antineoplásicos na farmacocinética do bevacizumabeNão foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes de quimioterapia coadministrada ao Avastin®, baseando-se nos resultados de uma análise de farmacocinética populacional. Também não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes no clearance de pacientes recebendo Avastin® em monoterapia quando comparado a pacientes recebendo Avastin® em combinação com outras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorubicina ou cisplatina/gencitabina).Efeito do bevacizumabe na farmacocinética de outros agentes antineoplásicosResultados de um estudo de interação droga-droga, AVF3135g, demonstraram que o efeito do bevacizumabe não alterou de maneira significativa a farmacocinética de irinotecano e de seu metabólito ativo SN38.Os resultados do estudo NP18587 demonstraram que o efeito do bevacizumabe não alterou de maneira significativa a farmacocinética de capecitabina e seus metabólitos, assim como na farmacocinética da oxaliplatina, como determinado pela mensuração da platina livre e total.Os resultados do estudo BO17704 demonstraram que o bevacizumabe não alterou de maneira significativa a farmacocinética da cisplatina. Devido à elevada variabilidade inter-pacientes e ao limitado tamanho da amostra, os resultados deste estudo não permitem uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina.RadioterapiaA segurança e a eficácia de administração concomitante de radioterapia e Avastin® não foi estabelecida.

10. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOSExperiência de estudos clínicosO perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com Avastin®, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da população clínica de mais de 3.500 pacientes é apresentado neste item.Os eventos adversos mais graves foram:

• Perfurações gastrintestinais (vide item Advertências)• Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise que é mais comum em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (vide item Advertências)• Tromboembolismo arterial (vide item Advertências)

As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria durante o tratamento com Avastin® são provavelmente dose-dependentes. Os eventos adversos mais frequentemente observados em todos os estudos clínicos nos pacientes recebendo Avastin® foram hipertensão, fadiga ou astenia, diarréia e dor abdominal.A Tabela 7 lista reações adversas associadas com o uso de Avastin® em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações. Estas reações ocorreram com pelo menos 2% de diferença quando comparadas ao braço controle (reações Graus 3-5 do NCI-CTC - National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria), ou com ao menos uma diferença de 10% quando comparada ao braço controle (reações Graus 1-5 NCI-CTC) em ao menos um dos estudos clínicos pivotais. Estas reações adversas estão nas seguintes categorias: Muito Comum (≥ 10%) e Comum (≥ 1% - <10%). A reação adversa é adicionada à categoria apropriada na tabela abaixo de acordo com a maior incidência vista em qualquer um dos principais estudos clínicos. Dentro de cada grupo de freqüência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de seriedade. Algumas reações adversas são reações geralmente vistas com quimioterapia (por exemplo, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar com capecitabina e neuropatia sensorial periférica com oxaliplatina. Entretanto, uma exacerbação pela terapia com Avastin® não pode ser excluída.

Tabela 7. Reações adversas comum e muito comum

Classe de sistema organico

Reações adversas Grau 3-5 NCI-CTC (≥2% de diferença entre os braços do estudo em pelo menos um estudo clínico)

Todos os graus de reações(≥10% de diferença entre os braços do estudo em pelo menos um estudo clínico)Classe de sistema orgânico

Muito comum Comum Muito comumInfecções e Infestações Sepse

AbcessoInfecção

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático

Neutropenia FebrilLeucopeniaNeutropeniaTrombocitopenia

Anemia

Distúrbios no Metabolismo e Nutrição

Desidratação Anorexia

Distúrbios do Sistema Nervoso

Neuropatia sensorial periférica

Acidente cerebrovascular Síncope

SonolênciaCefaléia

Disgeusia(alteração do paladar)Cefaléia

Distúrbios oculares Distúrbios ocularesLacrimejamento

Anexos 106

aumentadoDistúrbios Cardíacos Insuficiência cardíaca

congestivaTaquicardia supraventricular

Distúrbios Vasculares Hipertensão Tromboembolismo (arterial)Trombose venosa profundaHemorragia

Hipertensão

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino

Embolia pulmonarDispnéiaHipóxiaEpistaxe

DispnéiaEpistaxeRinite

Distúrbios Gastrintestinais

DiarréiaNáuseaVômito

Perfuração intestinalObstrução íleo intestinalDores abdominaisDistúrbios gastrintestinaisEstomatite

ConstipaçãoEstomatiteHemorragia retal

Distúrbios de Pele e Tecido Subcutâneo

Síndrome eritrodisestesia palmo-plantar

Dermatite esfoliativaPele secaDescoloração da pele

Classe de sistema orgânico

Reações adversas Grau 3-5 NCI-CTC (≥2% de diferença entre os braços do estudo em pelo menos um estudo clínico)

Todos os graus de reações(≥10% de diferença entre os braços do estudo em pelo menos um estudo clínico)

Muito comum Comum Muito comumDistúrbios do Osso, Tecido Conectivo e Músculo-esquelético

Fraqueza MuscularMialgia

Artralgia

Distúrbios Urinários e Renais

ProteinúriaInfecção do trato urinário

Proteinúria

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração

AsteniaFadiga

DorLetargiaInflamação mucosa

FebreAsteniaDorInflamação mucosa

As seguintes reações adversas, relatadas usando NCI-CTC (critério comum de toxicidade) para avaliação de toxicidade, foram observadas em pacientes tratados com Avastin®:Perfuração gastrintestinal (vide item Advertências)Avastin® vem sendo associado a casos sérios de perfuração gastrintestinal.Perfurações gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células não escamoso e de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático.Evolução fatal foi relatada em aproximadamente um terço dos casos sérios de perfuração gastrintestinal, o qual representa entre 0,2% - 1% de todos os pacientes tratados com Avastin®.A apresentação desses eventos variou em tipo e gravidade, desde presença de ar livre observado em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica, como por necrose tumoral, diverticulite ou colite associada à quimioterapia. Uma associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e Avastin® não foi estabelecida.Fístulas (vide item Advertências)Avastin® foi associado com casos graves de fístula incluindo eventos resultando em óbito.Em estudos clínicos com Avastin®, fístulas gastrintestinais foram relatadas com uma incidência de até 2% em pacientes com câncer colorretal metastático, mas também foram relatadas menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer. Relatos incomuns (≥ 0.1% a < 1%) de outros tipos de fístula que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (broncopleural, urogenital e biliar) foram observadas em várias indicações. Fístulas também foram observadas na experiência pós-comercialização.Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma semana até mais de um 1 ano após o início do tratamento com Avastin®, com a maioria deles ocorrendo dentro dos primeiros 6 meses de terapia.HemorragiaEm estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos Graus 3-5 NCI-CTC variaram de 0,4% a 5% em pacientes tratados com Avastin®, comparado com 0 a 2,9% dos pacientes no grupo de controle de quimioterapia.Os eventos hemorrágicos que foram observados nos estudos clínicos com Avastin® foram predominantemente hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia mucocutânea mínima, como epistaxe.

Anexos 107

- Hemorragia associada ao tumorCasos de hemorragia pulmonar/hemoptise grave ou maciça foram observados principalmente em estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células. Os possíveis fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos/anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia anterior, terapêutica com Avastin®, antecedentes de aterosclerose, localização central do tumor e cavitação do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia com Avastin® e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos estudos sub-sequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido incluídos.Nos pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células, excluindo histologia com predomínio escamosa, os eventos de todos os graus foram observados com uma frequência de até 9% quando tratados com Avastin® mais quimioterapia, comparado com 5% dos pacientes tratados só com quimioterapia. Os eventos de Graus 3-5 foram observados em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin® mais quimioterapia, comparado com <1% em pacientes tratados só com quimioterapia. Hemorragia pulmonar/hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.Hemorragia gastrintestinal, incluindo hemorragia retal e melena foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas como hemorragias associadas ao tumor.Hemorragia associada ao tumor também foi raramente observada em outros tipos e localizações de tumores, incluindo casos de sangramento de sistema nervoso central (SNC) em pacientes com metástases de SNC e glioblastoma.A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não tratadas recebendo bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos randomizados. Em uma análise exploratória retrospectiva a partir de dados de treze estudos randomizados concluídos em pacientes com tumores de vários tipos, 3 pacientes de um total de 91 (3,3%) com metástases cerebrais, apresentaram sangramento de SNC (todos Grau 4) quando tratados com bevacizumabe, comparado com 1 caso (Grau 5) dos 96 pacientes (1%) que não foram expostos ao bevacizumabe. Em dois estudos em andamento com pacientes com metástases cerebrais tratadas, foi relatado um caso de sangramento de SNC Grau 2 dentre os 83 pacientes tratados com bevacizumabe (1,2%) no momento da análise interina de segurança.Em todos os estudos clínicos de Avastin® foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos pacientes tratados com Avastin®. Foi relatada, mais comumente, epistaxe Grau 1 NCI-CTC que durou menos de 5 minutos e foi resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no esquema de tratamento com Avastin®.Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por exemplo, epistaxe) possa ser dose-dependente.Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como sangramento gengival ou hemorragia vaginal.Hipertensão (vide item Advertências)Foi observada uma incidência aumentada de até 34% de hipertensão (todos os graus) em pacientes tratados com Avastin® comparado com até14% no braço de comparação. Nos estudos clínicos de todas as indicações, a incidência global de hipertensão Graus 3 e 4 NCI-CTC em pacientes recebendo Avastin® variou de 0,4 a 17,9%. Hipertensão Grau 4 (crise hipertensiva) ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais como inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio. Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Avastin® ou hospitalização.Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais (vide item Advertências). O risco de hipertensão associada ao Avastin® não se correlacionou com as características basais dos pacientes, doença de base ou terapia concomitante.Tromboembolismo- Tromboembolismo arterialUma incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados com Avastin®, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto do miocárdio, ataques isquêmicos transitórios e outros eventos tromboembólicos arteriais.Em estudos clínicos, a incidência global variou em até 3,8% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com até 1,7% nos braços de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em 0,8% de pacientes recebendo Avastin® em combinação com quimioterapia em comparação com 0,5% dos pacientes recebendo apenas quimioterapia.Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,3% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 0,5% dos pacientes no grupo de controle: infarto do miocárdio em 1,4% dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 0,7% dos pacientes observados no grupo de controle.No estudo clínico AVF2192g, foram incluídos pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos para tratamento com irinotecano. Neste estudo, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100) dos pacientes tratados com Avastin® em comparação com 5,8% (6/104) no grupo de controle de quimioterapia.- Tromboembolismo venoso (vide item Advertências)Em estudos clínicos, a incidência global de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a 17,3% nos pacientes tratados com Avastin® comparado com 3,2% a 15,6% nos braços controle com quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.Eventos tromboembólicos venosos Graus 3-5 foram relatados em até 7,8% dos pacientes tratados com quimioterapia mais bevacizumabe comparado com até 4,9% em pacientes com quimioterapia isolada. Pacientes que tiveram evento tromboembólico venoso podem ter alto risco de recorrência se receberem Avastin® em combinação com quimioterapia em comparação com quimioterapia isolada.Insuficiência cardíaca congestiva

Anexos 108

Em estudos clínicos com Avastin®, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas as indicações avaliadas até o momento.Na maioria dos estudos clínicos com Avastin®, pacientes com ICC Grau II-IV (NYHA) pré-existente foram excluídos, portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nesta população.A exposição prévia a antraciclinas e/ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores de risco para desenvolvimento de ICC.Cicatrização de feridas (vide item Advertências)Como Avastin® pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin® foram excluídos da participação nos estudos de fase III.Através de estudos clínicos em câncer colorretal metastático, não houve um risco aumentado de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas observadas em pacientes que sofreram cirurgia de grande porte entre 28-60 dias antes do início da terapia com Avastin®. Foi observado um aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin® na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).Proteinúria (vide item Advertências)Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes recebendo Avastin®. A proteinúria variou em gravidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços de proteinúria até síndrome nefrótica. Proteinúria Grau 3 foi relatada em menos de 3% dos pacientes tratados. Proteinúria Grau 4 (síndrome nefrótica) foi observada em até 1,4% dos pacientes tratados. A proteinúria observada nos estudo clínicos com Avastin® não foi associada à disfunção renal e raramente exigiu interrupção permanente do tratamento com Avastin®.Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar um risco aumentado para desenvolvimento de proteinúria quando tratados com Avastin®. Existem evidências sugerindo que proteinúria Grau 1 pode estar relacionada à dose de Avastin®. Recomenda-se efetuar um exame de proteinúria antes do início da terapia com Avastin®. Na maioria dos estudos clínicos, níveis protéicos na urina ≥ 2 g/24 h levaram a uma interrupção do Avastin® até a recuperação dos níveis para < 2 g/24 h.Pacientes idososEm estudos clínicos randomizados, a idade > 65 anos foi associada a risco aumentado para desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares, ataques isquêmicos transitórios e infarto do miocárdio em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos quando tratados com Avastin® (vide itens Advertências e Reações adversas a medicamentos). Outras reações com uma maior frequência em pacientes acima de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia Graus 3-4, neutropenia, diarréia, náusea, dor de cabeça e fadiga em todos os graus.Não se observou aumento na incidência de outros eventos relacionados a Avastin®, incluindo perfuração gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, hipertensão, proteinúria, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia em pacientes idosos (>65 anos) rebendo Avastin® em comparação com os pacientes com idade < 65 anos também tratados com AvastinAlterações laboratoriaisRedução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associados ao tratamento com Avastin®.De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais Graus 3 e 4 foram observadas com uma incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com Avastin®, comparados com aqueles nos grupos controle: hiperglicemia, hemoglobina diminuída, hipocalemia, hiponatremia, contagem diminuída de células brancas do sangue, tempo aumentado da protrombina e razão normalizada.Experiência Pós-Comercialização

Tabela 8: Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercializaçãoClasse de Sistema Orgânico Reações (frequência*)Distúrbios do Sistema Nervoso - Encefalopatia hipertensiva (muito rara) (vide itens

Advertências e Reações adversas a medicamentos).- Síndrome da Leucoencefalopatia Posterior Reversível (rara) (vide item Advertências)

Distúrbios vasculares - Microangiopatia trombótica renal clinicamente manifestada como proteinúria (frequência desconhecida) (vide itens Advertências e Reações adversas a medicamentos)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino - Perfuração do septo nasal (frequência desconhecida)- Hipertensão pulmonar (frequência desconhecida)- Disfonia (comum)

* se especificada, a frequência foi obtida de dados de estudos clínicos.Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

11. SUPERDOSEA maior dose testada no ser humano (20 mg/kg de peso corpóreo, intravenosa, a cada duas semanas) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacientes.

12. ARMAZENAGEM

Anexos 109

Antes de aberto, Avastin® deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2º a 8ºC. O frasco deve ser mantido dentro da embalagem externa original para proteger da luz, até o momento de ser utilizado.NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.Estabilidade:A data de fabricação e o prazo de validade de Avastin® estão impressos na embalagem externa do produto. Não use qualquer medicamento fora do prazo de validade; pode ser prejudicial à saúde.MS-1.0100.0637Farm. Resp.: Guilherme N. Ferreira - CRF-RJ nº 4288Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basiléia, Suíçapor Genentech Inc, South San Francisco, CA, EUAou Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, BasiléiaEmbalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, SuíçaImportado e distribuído no Brasil por:Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22710-104 - Rio de Janeiro - RJCNPJ: 33.009.945/0023-39Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 www.roche.com.brUSO RESTRITO A HOSPITAISVENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICANO do lote, data de fabricação, prazo de validade: vide cartucho.CDS 15.0A

Anexos 110

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