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Doença deHuntington

Fernando Andersson ChemaleGuilherme Fagundes Bassols

Marcelo Tonding FerreiraRodrigo Sponchiado da Rocha

Introdução•A coréia de Huntington é uma afecção degenerativa do sistema nervoso com padrão de herança autossômica dominante epenetrância completa;

•Os pacientes apresentam uma expansão da trinca CAG no gene IT15 do cromossomo 4;

•O quadro sindrômico caracteriza-se por movimentos involuntárioscoreiformes e alterações cognitivas, que se desenvolvem em torno dos 40 anos de idade, progredindo até a morte em um período de aproximadamente 15 anos;

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Histórico• George Huntington primeira descrição

• Coréia hereditária

• 1872 The Medical and Surgical Reporter

A doença comumente se inicia por leves abalos dos músculos da face, que aumentam gradativamente em violência e variedade. As pálpebras são mantidas piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido para um lado e depois para outro e a boca se volta em direções variadas, dando ao paciente a aparência mais ridícula que se possa imaginar. Parece haver alguma força oculta, algo que de certa forma está brincando com a vontade e de algum modo dificultando e pervertendo os seus desígnios; e depois que a vontade pára de exercer sua força, assume o controle e mantém a pobre vítima numa agitação contínua enquanto ela permanece acordada.

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Particularidades

• Natureza hereditária;

• Tendência à insanidade;

• Idade tardia de aparecimento;

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T. Meynert em 1877 demonstrou que os sintomas da DH estão associadas com alterações no núcleo caudado;

Anton em 1896 e Alzheimer em 1911 demonstraram que a DH atinge todo o estriado que corresponde ao núcleo caudado e putâmen

Histórico

Gusella, em 1983, conseguiu localizar o gene responsável pela síndrome de Huntington;

Em 1993, o ‘Huntington Disease Collaborative Research Group’ descobriu que a alteração gênica responsável pela DH era a expansão da repetição dos trínucleotídeos CAG localizados na extremidade 5’ do gene IT15 no braço curto do cromossomo 4.

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Epidemiologia

• 5 a 10 por 100.000 indivíduos

• Regiões de alta prevalência: Tasmânia e lago Maracaibo na Venezuela

• Regiões de baixa prevalência: Japão, China, Finlândia

GENÉTICA

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Tipo de herança• Autossômica dominante, com penetrância

completa;

• Todo indivíduo afetado possui um genitor afetado;

• Distribuição igual entre homens e mulheres;

• Todo indivíduo afetado transmite a característica para metade de sua prole;

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Homozigotos X X Heterozigotos

• Expressão fenotípica idêntica;

• Lago Maracaibo (Venezuela): Homozigotos e heterozigotos;

“Efeito do fundador ”

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Cromossomo 4

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Interesting Transcript 15 (IT15)

• O gene mutante foi localizado na extremidade telomérica do braço curto na região 4p16.3 do cromossomo 4;

• Extremidade 5’ Múltiplas cópias do trinucleotídeo CAG em tandem;

• CAG Glutamina;• Repetições CAG Poliglutamina;

Gen IT15

Huntingtina

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A Mutação do Gene IT15

Extremidade telomérica do gene IT15

Repetições do trinucleotídeo CAG

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Mutação do gene IT15

Gene IT15 normal

Até 35 repetições de trinucleotídeo CAG

Mutação do gene IT15

Genótipo intermediário

35 a 40 repetições CAG

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Mutação do gene IT15

Doença de HuntigtonGene mutante

Acima de 40 repetições CAG

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Instabilidade das repetições na gametogênese

Herança materna

Ovulogênese

Aumento ou diminuição de 3 a 4 CAG

Herança paterna

Espermatogênese

Duplicação do número de CAG

Antecipação Genética na DH

• Prole com idade precoce de manifestação e/ou uma expressão mais grave da doença;

• Herança paterna DH juvenil

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Polimorfismos adjacentes àrepetição CAG

• A deleção de 3 nucleotídeos adjacentes ao CAG tem correlação com diminuição na idade de início da doença;

• 96% dos pacientes com DH apresentaram repetições de 7 trinucleotídios CCG adjacentes àrepetição CAG, não havendo influência fenotípica;

Mutações novas

• Evento raríssimo Baixa taxa mutacional

• Suspeita de Investigar o genótipomutação nova dos pais

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Repetições expandidas instáveis

Fora da região codificadora

Síndrome do X frágil (CGG e GCC) e distrofia miotônica

Interferem na transcrição

Dentro da região codificadora

DoenDoençça de a de HuntingtonHuntington , AEC1, ADRPL, doença de Machado-Joseph, AMEB

Não interferem na transcrição

FISIOPATOGENIA

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HUNTINGTINA• Proteína codificada pelo gene IT15 normal;

• presente em vários tecidos do corpo, embora esteja concentrada no cérebro;

• a Huntingtina normal é encontrada quase exclusivamente no citoplasma;

Huntingtina

Tamminga et cols : no citoplasma a huntingtina estaria associada em parte com as membranas das vesículas do C. de Golgi

Migração vesicular e exocitose de substâncias ( Neurotransmissores, enzimas,...)

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Huntingtina

• Também é creditado a huntingtina um papel no mecanismo de apoptose celular, sugerindo que ela se ligaria a outras proteínas neuronais, formando complexos citotóxicos

HUNTINGTINA MUTANTE

• Na DH a huntingtina possui uma cadeia anormal de poliglutaminas que confere à sua estrutura novas propriedades que desencadeiam interações anômalas com outras proteínas;

• A huntingtina mutante encontra-se predominantemente no núcleo da célula, em comparação à huntingtina normal, que se encontra no citoplasma;

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• não há aumento nem diminuição da expressão do RNA huntington em neurônios dos núcleos caudado e putâmen, locais de maior severidade da DH

• Existência de outros fatores que interagem com a huntingtina, fazendo com que as células dos núcleos da base sejam mais vulneráveis

proteínas HAP1, GAPDH,...

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Portanto, a interação mais intensa dahuntingtina anormal com determinadas proteínas do cérebro causaria uma alteração ainda incerta no mecanismo de apoptose e na exocitose de substâncias pelos neurônios, causando progressiva degeneração dos núcleos da base e conseqüente atrofia cerebral

Huntingtina mutante

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Núcleos da base

A modalidade de comprometimento do tecido cerebral na DH apresenta potencial capacidade de depletar substâncias próprias dos neurônios, como GABA, encefalinas e substância P.Há perda principalmente dos neurônios gabaérgicos do caudado e putâmen(Estriado).

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Mecanismo da coréiaPerda da maioria dos corpos dos neurônios do caudado e putâmen e dos neurônios secretores de Ach de várias áreas do cérebro

Perda da inibição do globo pálido e da substância negra

descargas espontâneas de atividade do globo pálido e da substância negra

MOVIMENTOS DE DISTORÇÃO

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DEMÊNCIA

Perda dos neurônios secretores de acetilcolina (Ach), especialmente os localizados nas áreas de pensamento do córtex cerebral

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

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Idade atrasada de manifestação

• A DH apresenta sintomas que em geral não são vistos antes dos 30 anos;

• Seleção natural Progenitores passam o gene para sua prole mesmo sem saber que são carreadores da mutação;

• Herança paterna Fator de risco para DH juvenil.

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•Distúrbios motores progressivos, com comprometimento dos movimentos voluntários e aparecimento de movimentos involuntários;

•Declínio da capacidade cognitiva global e presença de transtornos psiquiátricos

Manifestações clínicas

Manifestações motoras

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Coréia

• É o sinal motor mais notável da doença, estando presente em cerca de 90% dos afetados;

• As manifestações coreiformes na face são representadas por contrações da bochecha, franzimento das sobrancelhas, movimentos labiais e nistagmo;

Coréia•Nos membros, há envolvimento de múltiplas articulações;

•Num estágio avançado pode haver o aparecimento de movimentos semelhantes ao balismo;

•Os movimentos estão continuamente presentes;

•Em geral, a coréia inicia-se distalmente e, com a evolução, torna-se generalizada, podendo interromper os movimentos voluntários.

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Distonia

• Presente em 95,2% dos pacientes clinicamente sintomáticos;

• É caracterizada por movimentos lentos anormais e por alterações posturais, tornando-se proeminente apenas no estágio final das doença;

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Distúrbios oculomotores

• São observados na maioria dos pacientes, estando presentes no estágio inicial da doença;

• A lentidão dos movimentos sacádicos estápresente em 75% dos doentes, sendo os movimentos verticais mais afetados que os horizontais;

Bradicinesia e rigidez

• São infreqüentes nas fases iniciais da doença. Entretanto, gradualmente, essas manifestações podem dominar no estádio final da doença, no qual o paciente torna-se severamente rígido e acinético;

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Alterações na marcha

• Os distúrbios da marcha tornam-se mais pronunciados com a progressão da doença;

• Os pacientes podem apresentar quedas freqüentes.

Discinesia

• A perda da motricidade voluntária progride, com o curso da doença, atéatingir a incapacidade de efetuar qualquer movimento proposto.

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Alterações da fala

• A disartria, lentidão e a falta de iniciativa perturbam a fluência e a fala espontânea. Entretanto, a estrutura semântica, o vocabulário e a compreensão do discurso estão preservados até os estágios tardios da doença.

Disfagia

• A asfixia e a aspiração decorrentes da disfagia são causas comuns de morbidade

• Ocorre tardiamente na DH

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Reflexos hiperativos• Ocorrem precocemente em até 90%

dos pacientes;

• A resposta plantar em extensão épredominante nos casos juvenis ou em adultos em casos avançados da doença;

Incontinência urinária e fecal

• Raras entre os doentes recentemente diagnosticados;

• Acometem 20% dos pacientes em fase terminal;

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Manifestações psiquiátricas e

cognitivas

Diminuição da memória

• Freqüente redução da capacidade de memorização, inicialmente afetando a memória visual, espacial e auditiva;

• A memória verbal é secundariamente afetada;

• A orientação em tempo e espaço épreservada até as fases finais da doença;

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Déficit de atenção e concentração

• Presentes no estágio inicial da doença, e estão relacionados com alteração da percepção visual dos pacientes;

Demência

• É o sintoma inicial em 10% dos casos;

• 90% dos pacientes desenvolvem durante o curso da doença;

• A lentidão do pensamento pode ser observada precocemente;

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Mudanças no humor e afeto

• A depressão é o principal sintoma psiquiátrico e acomete 40% dos doentes;

• Maior taxa de suicídio;

• Distúrbios de conduta: apatia, ansiedade, agressividade, desinibição sexual e alcoolismo;

• Cerca de 50% dos pacientes com DH em estágio avançado apresentam pensamentos ilusórios;

• Na fase terminal, podem ser observados distúrbios do sono e inversão do ritmo circadiano;

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DH juvenil

• 5,4% dos casos;

• Manifesta-se inicialmente com parkinsonismo progressivo, demência e convulsões, sendo menos freqüente a coréia, diferentemente da forma adulta;

• Deterioramento clínico mais acelerado;

Relação genótipo/fenótipo

• O número de repetições CAG está diretamente relacionado a rapidez da deterioração clínica do paciente, e inversamente associado à idade de aparecimento da doença;

• Não parece haver nenhuma relação entre o número de repetições CAG e o tipo de sintomas (motores ou comportamentais) iniciais da DH;

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Prognóstico

• A pneumonia por aspiração é a causa maiscomum de morte na fase terminal dadoença;

• A duração da doença entre o início e amorte do paciente é de 15 a 20 anos na DHdo adulto e de 8 a 10 anos na variantejuvenil;

DIAGNÓSTICO

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Diagnóstico

• Clínico

• Imagético

• Genético

Diagnóstico clínico

• Disfunções motoras Movimentos coreicos;

• Distúrbios cognitivos;

• História familiar positiva;

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Diagnóstico imagético

• Alterações básicas Atrofia do estriado; Atrofia cortical

• TC = RNM;» RNM permite medidas volumétricas;

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Diagnóstico genético• Confirmação da doença de Huntington;

• Melhor método para realizar diagnóstico diferencial;

• Implicações médicas, psicológicas, éticas e financeiras;

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Técnica• DNA isolado de linfócitos periféricos;• Amplificação utilizando a reação da polimerase em

cadeia (PCR);• Eletroforese;• Hibridização com sonda (CAG)15 ;• Contagem do número de repetições CAG;

Menos de 35 Mais de 40 Repetições CAG Repetições CAG

Normal DH

Teste genético para pacientes sintomáticos

• Sintomas neurológicos compatíveis com DH;

• Diagnóstico diferencial de outras doenças que se apresentam com manifestações coreiformes;

• Se o paciente apresentar a expansão do trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva

Investigar paternidade

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Teste genético em pacientes assintomáticos

• Filhos de pais portadores de DH;

• 50% de chance de desenvolver a doença;

• Perspectivas de trabalho, planejamento pessoal e familiar;

• Alterações psiquiátricas ao saber que irá desenvolver uma doença assustadora que evoluirá para o óbito;

Aconselhamento genético

Proposto pela “International Huntington Association” e pela “World Federation of Neurology”.

“Guidelines” sobre as recomendações que devem ser dadas aos pacientes que procuram os laboratórios de genética.

Recomendações baseadas nos princípios éticos, no conhecimento da DH e nas técnicas de genética molecular.

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Aconselhamento genético

1) Todo indivíduo que quiser realizar o teste deve receber informações atualizadas e relevantes, para dar seu consentimento voluntário.

2) Fazer o teste é uma decisão única e exclusiva do indivíduo interessado. Não devem ser consideradas solicitações de terceiros.

3) O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa paraacompanhá-lo em todas as etapas do teste.

4) O teste e o aconelhamento devem ser realizados em unidades especializadas, preferencialmente em um departamento universitário.

Diagnóstico pré-natal

• Cordocentese• Amniocentese• Análise de vilosidades coriônicas

• Muitos centros de genética não realizam, pois além de ser um método invasivo, causa um grande impacto nos pais e não implica em nenhuma estratégia terapêutica. Tais centros preferem apenas o aconselhamento.

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Diagnóstico diferencial

Grupos em que o diagnGrupos em que o diagnóóstico stico éé difdifíícil:cil:

• Pacientes com quadro clínico de coréia, mas sem história familiar positiva;

• Pacientes com risco de desenvolver coréia e que se encontram com sintomas psiquiátricos, mas sem coréia;

• Pacientes com coréia provocada por outra doença;

Diagnóstico diferencialNeuroacantocitose:

• Provoca movimentos involuntários, demência e atrofia do caudado.

• Provocada por defeito nas membranas plasmáticas.

Coréia de Sydenhan:• Manifestação tardia da febre reumática.• Confunde-se com DH juvenil.• Manejo e prgnóstico diferentes.

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Diagnóstico diferencial

• Hipertireoidismo• Coréia de Huntington• Lúpus eritematoso sistêmico• Neurosífilis• Doença de Wilson• Encefalite• Infartos dos gânglios da base• Discinesias tardias provocadas por fármacos

Tratamento• A DH é uma enfermidade incurável;

• O tratamento é puramente sintomático, com drogas bloqueadoras dos receptores dopaminérgicos (fenotiazinas ou Haloperidol);

• Esses fármacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distúrbio crônico

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Conclusão

A doença de Huntington é a mais comum doença neurodegenerativa hereditária. Os mecanismos moleculares envolvidos na gênese desse distúrbio ainda não foram suficientemente esclarecidos.

As manifestações clínicas da DH são severas e comprometem dramaticamente a qualidade de vida dos doentes.

O diagnóstico genético, por sua vez, envolve aspectos complexos que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com os seus familiares.

Por fim, é imperiosa a necessidade uma atitude efetiva da equipe médica com o objetivo de otimizar o diagnóstico e manejo de pacientes com DH.