Jornal de Pediatria - Vol. 76, Nº1, 2000 79

RELATO DE CASO

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0021-7557/00/76-01/79Jornal de PediatriaCopyright © 2000 by Sociedade Brasileira de Pediatria

ResumoObjetivo: relatar um caso de doença de Krabbe com estudo de

necrópsia.Métodos: Revisão de prontuários e laudos de necrópsia.Resultados: Paciente masculino, 8 meses, apresentou tremores

de extremidades, dificuldade para a deglutição e salivação excessivahá 4 meses, evoluindo com vômitos e picos febris noturnos. O examefísico demonstrou microcefalia e dispersão pigmentar difusa daretina. Ao exame neurológico, evidenciou-se flexão e hipertoniaespástica dos membros superiores, com abdução dos polegares,hiperreflexia simétrica generalizada com sinal de Babinski bilateral,nistagmo rotatório, bem como espasmos espontâneos. O exameeletroencefalográfico demonstrou atividade irritativa multifocal.Houve ainda proteinorraquia com aumento da gamaglobulina. Opaciente evoluiu com hipertermia transitória, vômitos e pneumopa-tia, indo a óbito no 23º dia de internação. A necrópsia demonstroumicrocefalia com encéfalo apresentando giros alargados. Microsco-picamente evidenciaram-se numerosas células globóides na porçãoprofunda da substância branca, gliose reacional e desmielinização.

Conclusões: Estes achados foram semelhantes aos da literaturamundial, indicando um prognóstico sombrio devido a lesões cere-brais substanciais.

J. pediatr. (Rio J.). 2000; 76(1): 79-82: doença de Krabbe,galactosilceramidase, leucodistrofia de células globóides.

AbstractObjective: Report a case of Krabbe´s disease with necropsy.

Methods: Review of medical and necropsy records.

Results: An 8 months-old male patient developed tremors,swallowing difficulty and excessive salivation for 4 months prior toadmission, evolving with vomiting and fever. Physical examinationshowed microcephaly and diffuse pigmentation of the retinae. Neu-rological examination showed flexion of upper limbs with spastichyperthony, symmetrical global hyperreflexia, nystagmus and spon-taneous spasms. EEG showed multifocal irritative activity. Therewas increase in both CSF protein and gamaglobulin. The patientevolved with transitory hyperthermia, vomiting and pneumopathy,dying on the 23rd day after admission. Post mortem studies revealedmicrocephaly with widening of brain sulci. Histological examinationrevealed several globoid cells in the deep portion of the white matter,reactive gliosis and demyelination.

Conclusions: These findings were similar to those in the worldliterature, indicating a poor prognosis due to substantial brain dam-age.

J. pediatr. (Rio J.). 2000; 76(1): 79-82: Krabbe´s disease,galactosylceramidase, globoid cell leukodystrophy.

1. Patologistas Pediátricos do Hospital de Clínicas - UFPR.2. Bolsistas de Iniciação Científica PIBIC/CNPq da Seção de Microscopia

Eletrônica e Neuropatologia do Hospital de Clínicas - UFPR.3. Neuropediatra do HC – UFPR, Professor do Departamento de Pediatria

– UFPR.4. PhD em Neuropatologia, Chefe do Serviço de Anatomia Patológica do

Hospital de Clínicas - UFPR.Realizado na Seção de Microscopia Eletrônica e Neuropatologia, Servi-ço de Anatomia Patológica, Hospital de Clínicas, UFPR, Curitiba, PR.

Doença de Krabbe - relato de casoKrabbe's disease - case report

Lúcia de Noronha1, Jorge S. Reis-Filho2, Mário R. Montemór-Netto2, Leonardo N. Faoro2,Emerson L. Gasparetto2, Sérgio Antoniuk3, Gilberto Sampaio1, Gilda Kasting1,

Isac Bruck1, Luiz F. Bleggi-Torres4

Introdução

A doença de Krabbe, leucodistrofia de células globói-des, é um distúrbio enzimático de transmissão hereditária

autossômica recessiva caracterizada pelo acúmulo de ga-lactocerebrosídeo e psicosina no sistema nervoso central eperiférico, decorrente da disfunção da enzima lisossomialgalactocerebrosídeo b-galactosidade, também chamada degalactosilceramidase ou galactocerebrosidase (GALAC).Foi inicialmente descrita em 1916, quando Krabbe relatouuma forma incomum de esclerose familial difusa docérebro1.Os autores apresentam um caso de doença deKrabbe sendo, até o presente momento, um dos raros relatoscom necrópsia na literatura brasileira2.

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Figura 2 - Corte de tecido pulmonar com extensa necrose egrande quantidade de hifas de Aspergillus sp (Gro-cott x 100)

Figura 1 - corte histológico de cérebro demonstrando em substânciabranca presença de agregado de células globóides (G) carac-terísticas de Doença de Krabbe (HE x 400)

Relato do Caso

Paciente masculino, 8 meses, apresentou tremores deextremidades, dificuldade para a deglutição e salivaçãoexcessiva há 4 meses, evoluindo com vômitos e picos febrisnoturnos. O desenvolvimento neuro-psicomotor apresen-tou-se normal até metade do segundo mês de vida, quandoo paciente deixou de sustentar a cabeça e acompanhar osobjetos, bem como apresentou desinteresse pelo ambientee irritabilidade. O exame físico demonstrou microcefalia,pálato ogivóide e dispersão pigmentar difusa da retina. Aoexame neurológico, evidenciou-se flexão e hipertonia es-pástica dos membros superiores, com abdução dos polega-res, hiperreflexia simétrica generalizada com sinal de Ba-binski bilateral, nistagmo rotatório, bem como espasmosespontâneos e desencadeados por estímulos sonoros, tác-teis e luminosos. O exame eletroencefalográfico demons-trou atividade irritativa multifocal. A punção liquóricademonstrou líquido céfalo-raquidiano límpido, 5 células/cm3 (100% leucócitos), 161mg/dl de proteínas, sendo55,36% albumina e 12,43% gamaglobulinas. O pacienteevoluiu com hipertermia transitória e vômitos, com roncose estertores de médias e grossas bolhas difusos, indo a óbitono 23º dia de internação.

À necrópsia, foi constatada microcefalia, encéfalo apre-sentando os giros alargados, sulcos superficializados econgestão venosa discreta. Microscopicamente havia nu-merosas células globóides, principalmente na porção pro-funda da substância branca, de citoplasma volumoso, porvezes binucleadas, com núcleos dispostos perifericamente,fracamente corados pelo ácido periódico de Schiff (Figura1). Havia ainda reação astrocitária moderada, desmielini-zação e pequena quantidade de células mononucleares. Nolobo superior do pulmão direito evidenciaram-se áreas denecrose com numerosos fungos, constituídos por esporos

ovalados e hifas com septações grosseiras que se dividempredominantemente em ângulo agudo, caracterizando umquadro de aspergilose pulmonar (Figura 2).

Discussão

A doença de Krabbe é uma doença de acúmulo autossô-mica recessiva, caracterizada pelo déficit da enzima GA-LAC, a qual é responsável pela transformação catabólica dogalactosilceramídeo, resultando em acúmulo de galactoce-rebrosídeos na micróglia e macrófagos do sistema nervosocentral e periférico2. Essa disfunção enzimática tambémdetermina a presença de psicosina3, a qual acarreta adestruição dos oligodendrócitos e das células de Schwann,levando a uma desmielinização maciça do sistema nervosocentral e periférico.

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A incidência da doença de Krabbe pode atingir 6 casospara cada 1.000 nascidos vivos4. No Brasil, raros casosdesta entidade são relatados5-7.

A doença de Krabbe acomete predominantemente lac-tentes, sendo que 25% dos quadros desenvolvem-se antesdos 3 meses de idade; 80% entre os 3 e 6 meses e menos de10% após o primeiro ano de vida, apresentando um cursoclínico rapidamente progressivo8,9. Casos da variante in-fantil tardia, entre os 2 e 6 anos de idade, e acima dos 6 anosforam descritos10, contudo não apresentam curso clínicobem estabelecido, dada a escassez de casos.

As manifestações clínicas da doença de Krabbe sãoinespecíficas e progressivas, sendo a sintomatologia inicialcaracterizada pela parada ou regressão do desenvolvimentopsicomotor. Hagberg et al.11. propuseram a divisão dossintomas em três fases distintas: na primeira observa-sedeterioração neuro-psicomotora, febre de origem indeter-minada e irritabilidade; na segunda fase, pode ser eviden-ciado nítido distúrbio neurológico, hipertonia e tendênciaao opistótono, evoluindo à vida vegetativa na fase terminal.Outros sinais e sintomas observados consistem em múlti-plos espasmos espontâneos, caracterizados pela hiperex-tensão dos membros e da cabeça, presença do sinal deBabinski, ausência de reflexos profundos, vômitos e redu-ção da velocidade de crescimento da cabeça, resultando emmicrocefalia, como observado no presente caso.

O diagnóstico de certeza da doença de Krabbe, bemcomo o diagnóstico pré-natal, está vinculado à dosagem deGALAC em cultura de fibroblastos e leucócitos12, a qualnão é realizada comumente em nosso meio. Contudo, aanálise do quadro clínico, associada à dosagem de proteínasno líquido céfalo-raquidiano, eletromiografia e análise ul-traestrutural de nervo periférico10, são de importância noauxílio diagnóstico. Foi demonstrada a heterogeneidademolecular na variante infantil tardia, indicando que muta-ções em pontos diferentes resultam na mesma doença13.

A análise do líquido céfalo-raquidiano demonstra au-mento da taxa de proteínas, que pode variar de 70 a 450mg/dl. Ao estudo eletromiográfico, observa-se uma reduçãoimportante da velocidade de condução neural, a qual seacentua com a evolução da doença. O eletroencefalogramapode demonstrar achados inespecíficos, compatíveis comsofrimento cerebral difuso. À análise ultraestrutural dabiópsia de nervo periférico observam-se inclusões cristali-formes, quadrangulares ou espiculares e agregados lamela-res densos nos citoplasmas das células de Schwann e célulasmesenquimais do nervo2.

Nos casos com estudo por necrópsia a análise neuropa-tológica evidencia a presença de atrofia cerebral, desmieli-nização difusa e calcificações em substância branca. Inten-sa gliose pode ser demonstrada no córtex e nos núcleos dabase, especialmente nos espaços perivasculares da substân-cia branca. As células globóides constituem o achadopatognomônico da doença de Krabbe, sendo representadas

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por células com a 15 a 20µm de diâmetro, mono oubinucleadas, derivadas da micróglia e macrófagos distendi-dos pelo acúmulo central de galactocerebrosídeo, nas quaisse evidencia a forte coloração por Sudan e ausência dereatividade para proteína glial fibrilar ácida14.

O prognóstico dos pacientes acometidos por essa enti-dade é sombrio devido à desmielinização progressiva oca-sionada pela toxicidade da psicosina. Entretanto, com oadvento das técnicas de bioquímica e genética molecular, odiagnóstico pode ser estabelecido precocemente15. Issoenfatiza a importância do médico, patologista ou pediatra,na confirmação diagnóstica e conseqüente aconselhamentogenético para a família, pois o risco de recorrência dessaentidade é de 25% para gerações posteriores.

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Endereço para correspondência:Dr. Luiz Fernando Bleggi TorresSeção de Microscopia Eletrônica e Neuropatologia, Servi-ço de Anatomia Patológica. Departamento de PatologiaMédica Hospital de ClínicasRua General Carneiro, 181 - Curitiba - PR - CEP 80060-900Fone: (41) 362.2028 - Fax: (41) 264.1304.E-mail: bleggi@hc.ufpr.br / lftorres@uol.com.br

13. Bleggi-Torres LF, Jacob GVV, Noronha L et al. Estudo pormicroscopia eletrônica em doenças neurodegenerativas na infân-cia. Arq Neuro-Psiquat 1997; 55: 788-94.

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