Doença de PompeDoença de Pompe

Antônio ValdericoBruno CantarelliCecília Esteves

Juliano CarvalhoLuciene Carvalho

DefiniçãoDefinição

A doença de Pompe é uma doença de depósito lisossômico (DDL) causada pela atividade insuficiente da alfa-glicosidase-ácida e consiste em um distúrbio autossômico-recessivo de penetração variável.

A deficiência enzimática resulta no acúmulo do glicogênio nos lisossomos dentro dos vários tipos de células e tecidos. Eventualmente, isto leva a disfunções ou danos celulares, particularmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético.

EpidemiologiaEpidemiologia

A incidência total é estimada em 1:40.000 nascidos vivos, sendo a forma infantil menos freqüente (1:138.000) que a forma tardia (1:57.000). A prevalência mundial encontra-se entre 5.000 e 10.000 casos, por extrapolação.

BrasilBrasil Hoje no Brasil já

foram identificados 23 pacientes com a doença de Pompe. Estima-se que possam existir no país, de 1.000 a 3.500 pacientes com doença.

Duas formas: infantil e tardia.A doença pode ser classificada com

base na idade do surgimento dos primeiros sintomas (antes ou depois dos 12 meses de vida) e pela presença ou ausência de cardiomiopatia.

Estima-se que aproximadamente um terço dos pacientes com a doença de Pompe apresentem a forma infantil, que é rapidamente fatal, enquanto a maior parte dos pacientes apresenta a forma tardia, cujo progresso é mais lento.

GlicogênioGlicogênio É um polímero de glicose ramificado (uma ramificação a cada oito a dez unidades) e de alto peso

molecular; Maioria das ligações é alfa-1,4, no entanto, há ligações glicosídicas do tipo alfa-1,6 responsáveis

pelas ramificações;; A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a

pressão osmótica dentro destas. Abundante no fígado e músculo.

Importância: O glicogênio hepático é degradado no intervalo das refeições mantendo constante o nível de glicose no sangue ao mesmo tempo em que fornecem este metabólito as outras células do organismo. O glicogênio muscular, ao contrário, só forma glicose para a contração muscular.

Doença de PompeDoença de Pompe

É causada pela carência da enzima α-glicosidase ácida.

Carência da α-glicosidase

ácida

Acúmulo de glicogênio intra-

lisossomal

Lisossomos tornam-se

grandes e se fundem

Perda da arquitetura celular

Manifestações clínicas (fraqueza muscular)

αα-Glicosidase Ácida-Glicosidase Ácida

É uma glicoproteína.Possui 952 aminoácidos.Gene localizado no cromossomo

17q25.Sua síntese é extremamente

importância para as manifestações clinicas da doença.

Defeitos na produção da enzima é que leva à doença (mudança na sequência de aminoácidos, modificação na estrutura da molécula e defeitos no transporte para o lisossomo).

Mais de 200 mutações já foram descritas no gene da α-glicosidase ácida .

Mutações que bloqueiam passos necessários para a síntese, maturação e transporte intracelular da α-glicosidase ácida .

- c.-32-13T>G (IVS1) => redução de 80-90% da enzima devido a um splicing anormal.

- Gli309Arg => Perda total da α-glicosidase ácida .

α-glicosidase ácida passa pelas modificações próprias e alcança os lisossomos?

SIM

NÃOFunção catalítica completamente

perdida

Baixa taxa de catálise

Fisiopatologia CelularFisiopatologia Celular Ataca vários tipos celulares, principalmente

músculo esquelético e cardíaco. O grau de acometimento varia de acordo com o

tipo celular. Progresso da doença:

- Lisossomos formam grandes esferas, que se fundem.

- Lagos de glicogênio são formados.- Ocorre fragmentação das miofibrilas.- Mitocôndrias anormais são vistas.

Célula fica completamente cheia

de glicogênio e “entulhos”

Arquitetura celular é perdida

Célula fica túrgida devido ao influxo

de água

Perda da contratilidade

Perda de massa muscular

Miocardiopatia hipertrófica

Atividade EnzimáticaAtividade Enzimática Diferentes mutações

no mesmo gene causa os diferentes fenótipos da doença

O estoque de glicogênio inicia quando a atividade da α-glicosidase ácida está abaixo de 25%.

100% 20%

(100% + 20%) / 2

60% de atividade enzimática

100% 100% 50% 0% 20% 0%

100% 50%10%

Doença de Pompe

é uma doença

AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Variabilidade FenotípicaVariabilidade Fenotípica O Fenótipo do paciente depende:

- Taxa de atividade enzimática.

- Controle da concentração citoplasmática de glicogênio (controle da síntese e degradação do açúcar).

- Dieta e exercício físico.

Fatores secundários ( carga genética

individual, fatores ambientais, etc)

Atividade da α-glicosidase

ácida

FENÓTIPO

Quanto menor a atividade residual enzimática, maior será a gravidade da doença.

Doentes com a doença de Pompe Clássica não possuem mais que 2% de atividade catalítica.

Fatores secundários

Carga genética do invíduo

Organização celular

Dieta e exercício

Sinais e SintomasSinais e Sintomas

ClassificaçãoClassificação

Infantil x Tardia;Clássica x Não-Clássica; - Início Clássico Infantil; - Início Não-Clássico infantil; - Início infanto-juvenil; - Início adulto.

Forma ClássicaForma Clássica

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

Músculo-Esquelético: - Fraqueza muscular progressiva; - Hipotonia profunda; - Flacidez (“bebê-de-pano”); - Falta de firmeza no pescoço; - Insuficiente desenvolvimento

motor; - Macroglossia; - Arreflexia.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

Cardio-Respiratório: - Fraqueza respiratória

progressiva, insuficiência respiratória ;

- Infecções respiratórias frequentes;

- Cardiomegalia (massiva); Gastrointestinal: - Dificuldade de engolir,

mamar e/ou alimentar-se; - Hepatomegalia; - Falhas no desenvolvimento

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas

Van den Hout 2003: 133 casos Primeiros sintomas aparecem: 1,6

mês; Primeira hospitalização: 3,5 meses; Diagnóstico: 5 meses; Morte: 6,5 meses 98% estavam mortos até 1,5 ano.

Forma Não-ClássicaForma Não-Clássica

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas Fraqueza muscular progressiva; Marcha instável, na ponta dos pés,

quedas frequentes; Dores na parte inferior das costas; Reflexos profundos do tendão

reduzidos; Dificuldades para subir escadas; Escápula alada; Lordose, escoliose; Dores de cabeça matinais; Sonolência diurna.

Manifestações ClínicasManifestações Clínicas Insuficiência respiratória; Ortopnéia; Apnéia do sono; Dispnéia por esforço, intolerância

ao exercício; Infecções respiratórias; Dificuldades na alimentação; Dificuldade para mastigar e engolir; Hepatomegalia; Sinal de Gower.

36,3

30,027,9

41,4

34,7 35,7

47,6

36,9 37,741,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Med

ian

Age

(Yea

rs)

Symptom Onset Diagnosis Ventilator Support Wheelchair Use

Late-onset (Mellies) n=20 Late-onset (Genzyme) n=15 LOPOS (Genzyme) n=58

CLINICAL PRESENTATION

Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295. Data on file, Genzyme Corporation.

História NaturalHistória Natural

26

83

50

7571 71

51

70

52

68 68

8279 80

76 76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Qua

lity

of L

ife (m

ean

SF-3

6)

PhysicalFunctioning

Role Functioning- Physical

Bodily Pain General Health Vitality SocialFunctioning

Role Functioning- Emotional

Mental Health

Dutch Patients (n=51) Dutch General Population (n=1742)

CLINICAL PRESENTATION

Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692.

Physical Health Measures Mental Health Measures

Qualidade de VidaQualidade de Vida

DiagnósticoDiagnóstico

DiagnósticoDiagnóstico

Química Clínica: - Creatina quinase (CK); - ALT e AST - LDH (Lactato desidrogenase) Imagem: - Raios-X - US - RM

DiagnósticoDiagnósticoFunção Cardíaca: - Ecocardiograma; - EletrocardiogramaFunção Pulmonar: - EspirometriaMúsculos: - Eletromiografia (EMG) - Biópsia

DiagnósticoDiagnóstico Dosagem enzimática: - Forma clássica: < 1% - Forma Juvenil: 1 – 10% - Forma Adulta: 5 – 30% Avaliada em linfócitos, fibroblastos ou na biópsia

muscular Avaliação Genética Diagnóstico pré-natal: células amnióticas ou do

vilo coriônico

Insuficiência respiratória na Insuficiência respiratória na doença de Pompedoença de Pompe

Fraqueza nos músculos do sistema respiratório é uma das manifestações mais importantes

Inicialmente pode interferir no sono, o que pode interferir na qualidade do sono e até da vida do paciente

Com o avançar, pode afetar respiração durante o dia, e se tornar fatal se não tratada

Comum a procura após descompensar e desenvolver cor pulmonale

Ainda hoje não recebe atenção adequada

Aspectos específicosAspectos específicos

Forma clássica infantil:– Fraqueza geral acomete músculos

respiratórios– Função pulmonar é prejudicada por

cardiomiopatia (reduz a capacidade vital) e leva a compressão da árvore brônquica -> pneumonias

– Distúrbios respiratórios constituem os 1os sintomas: 30-40% dos casos

Aspectos específicosAspectos específicos Forma tardia:

– Fraqueza do diafragma -> muito comum na doença de Pompe, rara em outras

– Ortopnéia é típica no avanço da doença e deve ser observada

– Cor pulmonale secundário à hipoventilação crônica, percebido por edema de membros inferiores

– Espirometria na posição sentada e deitada: se deitada a CV cai mais que 20% do valor inicial, fraqueza do diafragma é constatada

– Deitado diafragma desloca cranialmente, por isso dificulta em achado de RX

Conseqüência da fraqueza para o Conseqüência da fraqueza para o fluxo de arfluxo de ar Alterações durante o sono iniciam antes das

manifestações durante o dia Quando CV cai abaixo de 40% deitado,

concentração de CO2 acima de 50% pode ser observada

Ronco, apnéia, dor de cabeça pela manhã e sono são os principais sintomas

Diagnóstico geralmente é tardio, pois paciente ainda apresenta força nos músculos periféricos.

Evolução da fraquezaEvolução da fraqueza

Varia de acordo com o pacienteAlgumas regras se aplicam à maioria

– Intervalo de cerca de 9 anos entre o primeiro sinal de falência muscular e os primeiros sinais de dispnéia; mais 2 anos entre esses sinais e necessidade de apoio ventilatório (forma tardia)

– Há relação com a distancia que a pessoa aguenta andar e a CV

Avaliação da fraqueza nos Avaliação da fraqueza nos músculos do sistema respiratóriomúsculos do sistema respiratório

Função pulmonarFunção pulmonar Espirometria é o principal método de avaliação, com

vantagem de ser de fácil realização A medida da IVC – capacidade vital inspiratória - promove

avaliação precisa da função respiratória e pode prever distúrbios ventilatórios com alta probabilidade

Há relatos entre os achados na espirometria com a severidade dos distúrbios no sono

Pode ajudar na decisão de necessidade ou não de outro exame (ex. polissonografia)

Medida do volume expiratório forçado em 1 segundo ajuda no diagnóstico de obstrução respiratória

Medida de pico de fluxo na tosse -> níveis abaixo de 160l/min pode prejudicar eliminação de muco

Função da musculatura Função da musculatura respiratóriarespiratória

– Medida da PImax, PEmax– Distensão dos músculos respiratórios

Medidas importantes durante o curso da doença afim de reconhecer uma diminuição na função respiratória

Conduta na insuficiência respiratóriaConduta na insuficiência respiratória

Fundamentalmente baseada em:

– Tratamento da fraqueza dos músculos inspiratórios

– Tratamento da fraqueza dos músculos expiratórios

Ventilação não invasivaVentilação não invasivaEmbora a terapia com reposição enzimática

promova um tratamento da causa, os efeitos na fraqueza muscular pode ser atrasado devido a natureza crônica da doença e da longa duração em muitos casos tardios. Permanecem com os sintomas por muito tempo antes de serem diagnosticados e o tratamento com reposição iniciado

Ventilação não invasivaVentilação não invasiva

Inicialmente a ventilação é feita durante o sono Em caso de progressão e dependência do

ventilador 24h por dia, traqueostomia se torna inevitável

Infelizmente a diminuição da função pulmonar não pode ser prevenida a longo prazo

Deve ser levada em conta a opinião do paciente na introdução de ventilação artificial

Tem sido provado uma melhoria na qualidade de vida da pessoa devido à sono melhor e diminuição de sintomas durante o dia.

Técnicas para melhorar a tosseTécnicas para melhorar a tosse

Com a menor eliminação de muco há maior risco de infecções pulmonares e aumento de atelectasia

Técnicas com pressão positiva, hiperinsuflação e posterior pressão negativa ajuda em casos com traqueostomia

Ajuda de outra pessoa ou mesmo com toalhas para pressionar o abdômen e tórax, a fim de conseguir forçar mais a expiração

Traqueostomia em casos mais avançados

DietaDieta

Na maioria das doenças metabólicas a dieta vem como secundária no tratamento

Serve de ajuda ou tratamento paliativo

Primeiro deve-se oferecer quantidades necessárias de carboidratos, proteínas, lipídeos e calorias aos pacientes

Estudos indicam que há um aumento do catabolismo de proteína em pacientes jovens e adultos com a doença de Pompe

– Pesquisas mostraram um aumento de 35% na taxa de degradação de proteína comparado com o grupo controle

– Ao mesmo tempo a conversão de energia no repouso dos pacientes era 30-35% maior comparada com os controles saudáveis

Resultando dessas pesquisas dois requisitos essenciais para nutrição adequada foi estabelecido:

– Deve-se suprir níveis necessários de proteína cerca de 30% acima do indicado para respectivas faixas etárias

– As dietas devem focar no suprimento maior de calorias

CríticasCríticas

Essas pesquisas foram realizadas em pacientes jovens ou adultos com a forma juvenil ou adulta da doença

Não há dados para bebes e criançasEm um caso individual, de um garoto de

5 anos, ficou provado que a degradação era 27% maior que o normal

Dieta na doença de PompeDieta na doença de Pompe

Vários testes foram feitos sem muitos resultados significativos

Atualmente foi mostrado que a força e função muscular melhoraram significativamente após 12 meses de dieta rica em proteína.

Uso de L-alaninaUso de L-alanina

Um caso mostrou força muscular estabilizada após 5 anos de terapia com altas doses do aminoácido

Porém não há dados comprobatórios da eficácia do tratamento

Fisioterapia e termoterapiaFisioterapia e termoterapia

Embora muito recomendado, não existem muitas evidências sobre mudanças funcionais após fisioterapia

Terapia respiratória tem surtido efeito positivo

Elevação da temperatura aumenta metabolismo, aumentando degradação de glicogênio; mas não foi provado que a atividade da α-glucosidase depende da temperatura

Terapia ocupacional é utilizada para melhorar o desempenho nas atividades diarias

Caso Clínico da Doença de Caso Clínico da Doença de PompePompe

IGEIM

1ª consulta1ª consulta

DATA: 31/08/2005

1. Identificação1. Identificação

Amanda Inês dos Santos Silva, brancaData de nascimento: 31/01/94Idade: 11 anos e 7 mesesSexo: femininoNatural: Imbimirim – PEProcedente: São Paulo – SP

MãeMãe

Maria Roseneide dos Santos Silva, 31 anos

Natural: Imbimirim – PE Procedente: São Paulo – SP (em SP

há +/- 10 anos)Escolaridade: 1º ano/2º grauProfissão: “do lar”

PaiPai

José Eleandro da Silva Filho, 41 anosNatural: Imbimirim – PEProcedente: São Paulo – SPEscolaridade: 8ª série/1º grauProfissão: operador de máquina

2. Fonte de encaminhamento2. Fonte de encaminhamento

Serviço de neuro-muscular da UNIFESP

Dr.ª Marcela (médica da paciente)

3. Motivo do encaminhamento3. Motivo do encaminhamento

Regressão DNPM

4. HPMA4. HPMA Aos 3 meses, a criança apresentou episódio de

vômito acompanhado por febre alta (40ºC). Mãe não investigou e houve melhora com medicação após 3-4 dias. Mãe refere que 1 ou 2 vezes por mês a criança apresentava quadros febris de origem desconhecida. Refere que a criança não ganhava peso.

Com 6 meses, família veio para São Paulo e começou a investigar os episódios febris recorrentes a qualquer mudança de temperatura. Mãe refere que a criança apresentou diversas pneumonias de repetição (+ de 10 vezes).

4. HPMA4. HPMA Desde os 2 anos, mãe refere ter notado muitas

quedas e escoriações freqüentes pelo corpo da criança. Notou que a menina ficava com astenia, apresentava dispnéia aos esforços, taquicardia. Sempre notou dificuldade dela para se alimentar (mastigação e deglutição).

Dos 8 anos de idade em diante, mãe percebeu uma piora progressiva da astenia em membros inferiores, tornando-se cada vez mais difícil andar.

4. HPMA4. HPMA Mãe foi indicada a ir na AACD para estimular a

criança e iniciou terapia há + ou – 6 meses. O acompanhamento na neuro-muscular da UNIFESP

começou há + ou – 3 meses. De lá, criança foi encaminhada para IGEIM.

Criança fez biópsia muscular. Aprendeu a ler na 1ª série, continuou o colégio até a

5ª série e saiu, pois tinha infecções de repetição quase sempre acompanhadas por febre.

Criança parece inteligente.

5. ISDA5. ISDA

Diarréias esporádicasAlimenta-se com dificuldadeFalta força para as fezes

6. AP6. AP

Neonatais Nascida de parto

normal Peso: 3.650g Medida: 48 cm Apresentação

cefálica Teve alta com mãe

Mórbidos Aos 7 anos,

internada por pneumonia

Pneumonias de repetição

Sinusite de repetição

6. AP6. APNeuropsicomotor Sustenta cabeça desde

os 3 meses Sentou com apoio aos 4-

5 meses Sentou sem apoio aos 6

meses Andou com 1 ano Falou com 1 ano Controle esfíncter aos 2

anos

DNPM atual: Anda com

dificuldade Fala Reconhece família Limitação

muscular para independência

7. IC7. IC

Vacinação em diaComportamento apático

8. AF8. AF

•Nega consangüinidade•Nega casos semelhantes na família

9. Exame Físico9. Exame Físico21Kg de peso, 130 cm de alturaPalato ogival, boca entreabertaHipotrofia muscular do tórax e ausência

de tecido adiposoAbdomen escavadoBaço não palpávelExtremidades afetadas e hipotrofiadasEscoliose

Comentários atuais:Comentários atuais: Samira 6 anos, Matheus 12 anos e Amanda 15 anos Amanda: evolução mais lenta, diferente da Samira que

evoluiu bem rapidamente (observação feita pela mãe) Matheus é portador do gene e deve fazer

aconselhamento genético ao se casar Mãe desconfia que uma sobrinha dela possui a doença Amanda ficou com seqüela (pé torto) Ambas crianças possuem doença do tipo 2 Fazem tratamento de infusão de enzima (Myozyme)

Terapia de reposição enzimáticaTerapia de reposição enzimática

Pompe: doença de depósito lisossômico (DDL) Deficiência da alfa-glicosidase-ácida (enzima

que degrada o gligogênio lisossômico) Amanda: Infusão de 11 frascos de Myozyme a

cada 15 dias Medicamento de alto custo (prefeitura banca) Quantidade do medicamento varia de acordo

com peso.

Terapia de reposição enzimáticaTerapia de reposição enzimática

Obrigado!!!Obrigado!!!

BibliografiaBibliografia

www.genzyme.com.br/thera/pompe/br_p_tp_thera-pompe.aspJ. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.3 Porto

Alegre May/June 2008www.medcenter.com/Medscapehttp://www.pompe.com