Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica PATRICK STUMP / DOR FISIATRIA GRUPO DE...

Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica

PATRICK STUMP / DOR

FISIATRIA

GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSPREABILITAÇÃO, INSTITUTO LAURO DE SOUZA LIMA

INSTITUTO DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA DO HC FMUSP

Conflito de Interesses

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que:

Fui ou sou remunerado por consultoria contratos ou honorários

• Boehringer – Ingelheim Corp • Eli Lilly and Company • Pfizer Inc.• Novartis SA.• Cristalia• Orcimed Ltda.

Sensação :processo pelo qual um estímulo externo ou interno provoca uma reação específica, produzindo uma percepção

Percepção :A interpretação consciente das sensações

Compreensão do significado da sensação

Houaiss

Estímulo nociceptivo

Dor fisiológica

Lesãoinflamatória

Dor por excesso de

nocicepção

Lesãonervosa

FibromialgiaSII

Cefaléias

IASP (1994)

Dor é: “Experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou descrita em termos de lesão tecidual“

Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379-389

Sintomas concomitantes significativos

0 10 20 30 40 50 60 70

Apetite diminuído

Ansiedade

Depressão

Dificuldades emconcentração

Sonolência

Falta de energia

Dificuldade paradormir

% de pacientes com anormalidade moderada ou muito intensa (n= 126)

Coexistência deDor nociceptiva e neuropática

Exemplos Cervicobraquialgia e LombociatalgiaRadiculopatia cervical, torácica e lombarDor oncológicaNeuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)

Dor nociceptiva Dor mista Dor neuropática

Bloqueios Anestésicos NC funcional Morfínicos, AINEs Adjuvantes, MF, Pq

Opiáceos - morfínicos potentesAINESAdjuvantes, MF, Pq

Opiáceos - morfínicos fracosAINEsAdjuvantes, MF, Pq

AINEsAdjuvantesMedicina física (MF)Psiquiatria (Pq)

Tratamento da dor

Remoção das causas

Melhora do sofrimento: físico /mentalMelhora da qualidade de vida: física / mental / socialProfilaxia de complicações:

Reabilitação bio-psico-social

Dor: qual fármaco escolher?

Ensaios clínicos controlados Baseado no Mecanismo de dor

Sinais e sintomasTestes farmacológicos

EmpíricoTranstornos psico-comportamentais ?

DepressãoAnsiedadeOutros

Transtornos do sono ?Comorbidades ?Medicações em uso

Tratmento da dor Analgésicos , AINEsCorticosteroidesOpiáciosPsicotropicosInterupção das vias Estimulação do SNP e SNC

Dor Neuropática

Dor Nociceptiva

Anticonvulsivantes OpiáciosPsicotropicosInterupção das vias Estimulação do SNP e SNC

Dor PsicogénicaPsicoterapiaPsicotropicosPsicocirurgia

Dor nociceptiva

Dor causada pela ativação das terminações livres dos nervos periféricos

– Lesão tissular

– Ativação das terminações livres dos nervos periféricos

– Condução e processamento sinaptico do impulso

– Dor

IASP (1994)IASP (1994)

Analgésicos

- Paracetamol- Efeitos adversos hepáticos- Dose teto 4 gr/dia

- (fator limitante nas formulações associado ao Tramadol ou Codeina)

- Dipirona- COX-3- Efeito adverso Aplasia de medula

- Opióides - Fracos (Codeina, Tramadol)- Fortes (Morfina, Metadona, Oxicodona, fentanila. )

Ácido araquidônico

Ciclooxigenase

Endoperóxidos

PGE2PGE2 PGI2PGI2 PGD2PGD2 PGF2PGF2 TxTx

NDGANDGA

5 lipooxigenase5 lipooxigenase

5 lipooxigenase5 lipooxigenase5 lipooxigenase5 lipooxigenase

LTB4LTB4 8R 15SDHIETE8R 15SDHIETE

LeucotrienosLeucotrienos ProstaglandinasProstaglandinas

Fosfolipases

Fosfolipídios da membranaTraumatismoTraumatismo CorticosteroidesCorticosteroides

Ativação de receptorespor substâncias algiogênicasou traumatismo

Ativação de receptorespor substâncias algiogênicasou traumatismo

XX

Cascata do ácido araquidônico

Ácido araquidônicoÁcido araquidônico

COX-1(Constitutiva)

COX-1(Constitutiva)

AINEsAINEsInibidores

especificos da COX-2

COX-2(Induzivel)

EstômagoIntestinoRinsPlaquetas

Doenças – alvoAtriteDorCâncer de CólonD.de Alzeimer

XX

Trauma/inflamação

Liberação de acido araquidonico

Prostaglandinas na periféria

Sensibilidade do nociceptor periférico (hiperalgesia primaria)

COX-2Expressão da COX-2

Periféria Central

Interleucina -1

Prostaglandinas na medula espinal

Sensibilização central

Sensibilidade anormal a dor

Baba H, et al. J Neurosci. 2001;21:1750-1756.Ek M, et al. Nature. 2001;410:430-431.

Dor

Ação periférica e central das prostaglandinas e COX-2

A.A.I.N.E.s

- Anti- inflamatórios tradicionais- Inibidores da COX-2

Efetivos: nas dores articularesdores nociceptivas (inflamatórias)

na imobilidade associada a osteoatritePotencia analgésica similarCOX-2 com menor risco gástrico que os tradicionais

Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)

A.I.N.E.s contra indicaçõesGastrointestinal

- Duplica a cada década acima dos 55 anos- 2 x maior no sexo masculino- Histórico de sangramento gástrico /ulcera- Uso anticoagulantes, corticoides- Infecção por Helicobacter pylori

Comorbidades- Cardiovasculares (COX-2)- Hepáticas- Insuficiência renal

Uso prolongadoDoses tetosFumantes e abuso de álcool

Ade Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012;13(23)

Dor neuropáticaDor que surge como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatosensitivo

- Lesão do sistema nervoso

- Perda da função

- Atividade ectópica dentro do sistema de nocicepção

Dor

IASP NeuPSIG (2011)

NeuPSIG (2007) management Committee: R Baron, S Bistre, J Dostrovsky, R Dworkin, G Gourlay, M Haanpää, ASC Rice, GR Strichartz, RD Treede, C Wells Task force: JN Campbell, G Cruccu, J Dostrovsky, J Griffin, P Hansson, R Hughes, TS Jensen, T Nurmikko, J Serra RD Treede

Objetivos do tratamento da dor neuropática periférica

Primario: DOR ZERO ?Realidade = a 30% a 40% de redução da DOR

Secundários:Melhora nas capacidades funcionaisNa qualidade de vida

Argoff C.E. et al Mayo Clinic Proceedings april 2006;81(4,suppl):S12-S25

Robert H Dworkin.. AlecB. O’Connor, Miroslav Backonja,john T. Farrar;,NannaB. Finnerup , TroelS. Jensen, Eija A.Kalso, John Loeser, Christine Miaskowski, Turo J NurmicohaeRusse l K. Portnoy, Andrew S.C.Rice, BrettR.Stacey, Rolf-Detlef Treede, Dennis C, Turk. Mark S Wallace.

Primeira - linhaAntidepressivos (triciclicos e inibidores duais da recaptação da NA /

5HT)Ligantes α2-δ dos canais de calcio.Lidocaina tópica

Segunda - linhaTramadol Opioides

Terceira - linhaAntiepileptico, Antidepressivos, Antagonistas de receptores NMDA,

mexiletina , capsaicina, carabinoides.

- Fisiopatologia da Dor

5-HT NA

vias descendentes inibitórias

NA e 5-HT = inibição central

Figure adapted from: Fields HL and Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD and Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4th ed. Churchill Livingstone: London, UK;1999,310.

Como justificar o uso de antidepressivos na dor crônica : nociceptiva e neuropática

Antidepressivos

Triciclicos - inibidores da recaptação da 5-HT e da NAAmitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Nortriptilina, Desipramina.

Duais - inibidores da recaptação da 5-HT e da NA. Duloxetine, Venlafaxin, Desvenlafaxina.

Inibidores Seletivos da recaptação da (5-HT) Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina

Moduladores de serotonina (bloquedor do 5-HT2)Nefazodone, Trazodone e Mirtazapina

Inibidores da recaptação da Noradrenalina e DopaminaBupropiona

R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581

Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados

Antidepressivos tricíclicos (ADTs)

Amitriptilina , imipramina, Clomipramina Nortiptilina

Inibidores da recaptação da noradrenalina e/ou serotonina.

Bloqueam canais Na voltagem dependentes.

Ações: analgésica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante,

orexígena e reguladora do sono

Outras indicações : Depressão, transtornos de ansiedade,

fobias, sd. pânico, profilaxia enxaqueca. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581

0/+, mínimo; +, leve; ++, moderado; +++, moderadamente grave,

Eventos adversos dos antidepressivos tricíclicos

Sedação

Efeitosanticolinérgicos

Hipotensão

Efeitos Cardíacos

Crises epilépticas

Ganho de Peso

Amitriptilina

+++

+++

+++

+++

++

++

Clomipramina

++

+++

++

+++

+++

+

Desipramina

0/+

+

+

++

+ +

Nortriptilina

+ +

+

++

+ +

Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis de Therapeutics, 9th edition


Antidepressivos Duais Bloqueadores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina

efetivos no tratamento das dores neuropáticas independente da presença de estado depressivo. Venlafaxina - Hipertensão Duloxetina (fibromialgia) - Nauseas

Desvelafaxina ?



• α2-δ Ligantes dos canais de calcio Gabapentina

Pregabalina

Efetivas no tratamento de dores neuropáticas de varias etiologias Neuralgia pos herpética, Polineuropatia diabética, Neuralgia do trigemio

Não interage com outra medicação. Eliminação renal

Os efeitos adversos: tonturas, sonolência, desequilíbrio a marcha edema de extremidades.

Pregabalina: efetiva no tratamento da fibromialgia

. R.H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237–251 T.W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19–24 N.B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573–581

A Gabapentina e a Pregabalina se une as sub-unidades 2 dos canais Ca2+

cerebrais modulando a entrada de Ca2+

Fink et al. Neuropharmacology 2002;42:229-236

Neurônio Normal

Efeito da Pregabalina no Neurônio Hiperexcitado

Neurônio Hiperexcitado

A absorção de Pregabalina é linear e proporcional à dosagem dentro da faixa de utilização terapêutica (150-600 mg/dia)*

Wesche, Bockbrader. Presented at: 24th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society; 2005.

Dose Diária (mg/dia)

0 600 1200 1800 2400 3000 3600 4200 4800

0

2

4

6

8

10

Nív

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Pla

smát

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s es

táve

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da

Co

nce

ntr

ação

(µ

g/m

L) Pregabalina (n=6)

Gabapentina (n=4)

*Relação entre o ponto médio dos níveis plasmáticos estáveis (Desv. Est.) das concentrações plasmáticas de

gabapentina e pregabalina e a dose diária (cada 8 horas; 3 vezes por dia).

Lidocaina

Emplastros de lidocaina a 5%

Eficas na neuralgia pós Herpética

Efeitos adversos : alergia cutânea


Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados

Codeina MorfinaTramadol

Inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalinaUm dos seus metabólitos é agonista fraco do receptor morfínico µ.

Efetiva no tratamento da dor de polineuropatias de varias etiologias.

Efeitos adversos náusea, sonolência, constipação, tonturas e hipotensão ortostática.

Diminui o limiar de convulsão.

Associado à receptadores de serotonina risco de síndrome serotoninérgica.


Opióides fortes: Morfina, Metadona, Oxicodona, Fentanila. (Mepiridina)

Agonista dos receptores morfínicos (mu), (capa), (delta), (sigma)

Efeitos adversos: constipação, náuseas, sedação, confusão e depressão respiratória

Dependência física Dependência psíquica (história previa de adição)

Titulação : 1 - morfínicos da ação curta, de 4 em 4 hs 2 - morfinicos de longa duração 3 - Morfina de resgate

Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados


Fármacos de terceira linha fármacos cuja prática clinica do dia a dia, demonstrou a efetividade Até o momento não há dados na literatura que as comprovam em estudos cegos randomizados multicêntricos.

Anti convulsivantes de primeira geração (fenitoina e carbamazepina)

Anti convulsivantes de segunda geração (oxcarbamazepina, lamotrigina, topiramato).

capsaicina, clonidina, dextrometorfano e o mexiletene

Antidepressivos recaptadores seletivos da serotonina.


Recomendações da EFNS para o tratamento da polineuropatia dolorosa

Terapia de Primeira LinhaATCs/Duais ou gabapentina/pregabalina(evidência nível A)

Terapia de Segunda Linha Opióides e lamotrigina (evidência nível B)

Pouca ou eficácia débil ISRSs, capsaicina, mexiletino, oxcarbazepina e topiramato (evidência nível A)

Evidência pouco sólida de eficácia e preocupação com a segurança Carbamazepina e valproato

•Medicamentos com eficácia estabelecida que incluem gabapentina, pregabalina, ATCs, ISRNs, tramadol e opióides fortes

Recomendações:

Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1153-69.

O sistema nervoso e farmacoterapêutica

NE: norepinefrina; 5HT: 5-hidroxitriptamina; NMDA: N-Metil D-Aspartato; ISRN: ihibidor seletivo da recaptação de noradrenalina; ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ADT: antidepresivos tricíclicos

Agentes adrenérgicos alfaOpióidesISRNsISRSsTramadolADTsca

Vias inibitórias rostrocaudais(receptores NE/5HT, opióides)

Sensibilização central

GabapentinaLamotrigina LevetiracetamOxcarbazepinaPregabalina

NMDA

Ca2+

Mecanismos periféricos

CarbamazepinaLamotriginaLidocaínaOxcarbazepinaTopiramatoADTs

Na+

1. Periféricos2. Sensibilização central3. Vias inibitóriasDextrometorfano

CetaminaMetadonaMemantina

Novas drogas

Efetivo em polineuropatia e neuropatia localizada

Tratamento topico - Emplastro com alta concentração de capsaicina 8% (NGX-4010) - Injeções intradérmica de Toxina Botulínica tipo A

(Ranoux et al. 2008; Simpson et al. 2008;Yuan et al. 2009; Backonja et al. 2008,2010).

IASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN | www.neupsig.orgIASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN | www.neupsig.org

Coexistência deDor nociceptiva e neuropática

Exemplos Cervicobraquialgia e LombociatalgiaRadiculopatia cervical, torácica e lombarDor oncológicaNeuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)

Dor nociceptiva Dor mista Dor neuropática

Romano C, et al. J Orthopaed Traumatol 2009; 10: 185-191.

Celecoxib + Pregabalin ( LANSS > 12, N=16)

Celecoxib + Pregabalin ( LANSS < 12, N=20)

Celecoxib + Pregabalin ( All the patients, N=36)

Celecoxib + placebo ( LANSS > 12, N=16)

Celecoxib + placebo ( LANSS < 12, N=20)

Celecoxib + placebo ( All the patients, N=36)

Pregabalin + placebo ( LANSS > 12, N=16)

Pregabalin + placebo ( LANSS < 12, N=20)

Pregabalin + placebo ( All the patients, N=36)

-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

% V.A.S. reduction

Mean V.A.S. reduction after tratment

* LANSS > 12 suggests neuropathic pain* LANSS <12 suggests nociceptive pain

Pregabalina:Reduz a dor neuropatica na lombalgia crônica

Dor– polifarmacia racional

Monoterapia, quando possível

Vantagens potenciais da politerapia?

Ao associar medicações escolher efeitos sinérgicos

Cuidado com as Interações medicamentosas

Acompanhamento clínico e monitorização labotorial

Efeitos colaterais: pesar relação custo x benefício

Dworkin et al,2007

Galler BS. The clinical handbook of neuropathic pain. Educational program syllabus. American Academy of Neuroloy meeting. San Diego, Califórnia, Abril 29 - Maio 6, 2000

A seleção da terapia medicamentosa mais apropriadadepende de algumas variáveis:

– Eficácia comprovada por estudos clínicos

– Tolerabilidade

– O paciente – o perfil de efeitos colaterais que podem ser desencadeados (Ex. idoso)

– Segurança – a possibilidade de interações medicamentosas para pacientes em politerapia

– Esquema posológico que permita maior adesão

Seleção do tratamento adequado

DorNociceptiva

Dor Neuropática

DorMista

Acetaminofeno e AINHs

Tramadol e Opióides

Neuromoduladores(Antidepressivos e

Antiepilepticos)

Morlion B et al. Current Med Res Opin 2011; 1: 11-33.Taylor RS, Niv D, Raj R. Pain Pract 2006; 6(1): 10-21.Belgrade M, Schamber C. J Pain 2006; 7(9): 671-681.

Tratamento farmacológico da dor

Obrigadopela atenção

Patrick [email protected]

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