Edição Atual Vol. 17 Nº 2 - Abr/Mai/Jun / 1995Emmanuel de Almeida Burdmann. Edição Atual Vol....

Edição Atual Vol. 17 Nº 2 - Abr/Mai/Jun / 1995

1 Cartas ao Editor. Autores: 2 Mecanismos de hipertrofia cardíaca na hipertensão arterial. Autores: Clovis de Carvalho Frimm. 3 Entrevista com fundadores da SBN. Autores: Marli Cavalheiro Gregório. 4 Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (SP). Autores: Vítor A. Soares. 5 Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário/ Faculdade de Medicina de Juiz de Fora (MG). Autores: Marcus Gomes Bastos. 6 Unidade de Terapia renal de Pato Branco (PR). Autores: Jorge Luiz Zanette Ramos e Magnus Engel. 7 Campanha Pró-Memória da Nefrologia Brasileira. Autores: 8 Sistema receptor para interleucina-2(IL-2). Autores: Luiz Carlos ferreira de Andrade, Marcus Gomes Bastos. 9 Hiperparatireoidismo secundário e insuficiência renal crônica: impacto na resposta imune. Autores: Carmen Tzanno Branco Martins, Vanda Jorgetti. 10 Amiloidose renal. Autores: Marcos Roberto de Assis Pinto. 11 Farmacocinética e variabilidade de uma nova formulação oral de ciclosporina A em microemulsão

em pacientes transplantados renais estáveis- Estudo Multicêntrico. Autores: Luiz E. Ianhez, Gentil ª Filho, Henry de H. Campos, Agenor S. Ferraz, Valter D. Garcia, Euler

lasmar, Miguel Riella, Maria E. P. N. Batista, Elias David Neto, João Américo Fonseca, Elizete Keitel, Marilda Mazzali, Claudia M. C. Oliveira.

12 Debridamento do óstio de saída e ?cuff? externo do cateter de Tenckhoff:uma tentativa para

poupar o cateter. Autores: Irina Antunes, Hugo Abensur, Emília T. Kakehashi, Maria Aparecida Fadil Romão, João Egidio

Romão Jr., Marcelo Marcondes, Emil Sabbaga. 13 Influência dos ânions cloreto, citrato e glutamatona massa ventricular esquerda e nos níveis

pressóricos no modelo de hipertensão Doca-sal. Autores: Valéria Valim Cristo, Antonio Mello Cabral, Elisardo Corral Vazquez. 14 Estudo experimental em ratos da conservação renal após perfusão e auto transplante. Autores: Ana Terezinha Guillaumon, José Francisco Figueiredo. 15 Insuficiência renal aguda por rabdomiólise de causa infecciosa: relato de dois casos e revisão

de literatura. Autores: Rosiani Ferraboli, Regina Célia Rodrigues de Moraes Abdulkader, Patrício Stavale Malheiro,

Emmanuel de Almeida Burdmann.

Edição Atual Vol. 17 Nº 2 - Abr/Mai/Jun / 1995

1 Cartas ao Editor. Autores: 2 Mecanismos de hipertrofia cardíaca na hipertensão arterial. Autores: Clovis de Carvalho Frimm. 3 Entrevista com fundadores da SBN. Autores: Marli Cavalheiro Gregório. 4 Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina de Botucatu (SP). Autores: Vítor A. Soares. 5 Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário/ Faculdade de Medicina de Juiz de Fora (MG). Autores: Marcus Gomes Bastos. 6 Unidade de Terapia renal de Pato Branco (PR). Autores: Jorge Luiz Zanette Ramos e Magnus Engel. 7 Campanha Pró-Memória da Nefrologia Brasileira. Autores: 8 Sistema receptor para interleucina-2(IL-2). Autores: Luiz Carlos ferreira de Andrade, Marcus Gomes Bastos. 9 Hiperparatireoidismo secundário e insuficiência renal crônica: impacto na resposta imune. Autores: Carmen Tzanno Branco Martins, Vanda Jorgetti. 10 Amiloidose renal. Autores: Marcos Roberto de Assis Pinto. 11 Farmacocinética e variabilidade de uma nova formulação oral de ciclosporina A em microemulsão

em pacientes transplantados renais estáveis- Estudo Multicêntrico. Autores: Luiz E. Ianhez, Gentil ª Filho, Henry de H. Campos, Agenor S. Ferraz, Valter D. Garcia, Euler

lasmar, Miguel Riella, Maria E. P. N. Batista, Elias David Neto, João Américo Fonseca, Elizete Keitel, Marilda Mazzali, Claudia M. C. Oliveira.

12 Debridamento do óstio de saída e ?cuff? externo do cateter de Tenckhoff:uma tentativa para

poupar o cateter. Autores: Irina Antunes, Hugo Abensur, Emília T. Kakehashi, Maria Aparecida Fadil Romão, João Egidio

Romão Jr., Marcelo Marcondes, Emil Sabbaga. 13 Influência dos ânions cloreto, citrato e glutamatona massa ventricular esquerda e nos níveis

pressóricos no modelo de hipertensão Doca-sal. Autores: Valéria Valim Cristo, Antonio Mello Cabral, Elisardo Corral Vazquez. 14 Estudo experimental em ratos da conservação renal após perfusão e auto transplante. Autores: Ana Terezinha Guillaumon, José Francisco Figueiredo. 15 Insuficiência renal aguda por rabdomiólise de causa infecciosa: relato de dois casos e revisão

de literatura. Autores: Rosiani Ferraboli, Regina Célia Rodrigues de Moraes Abdulkader, Patrício Stavale Malheiro,

Emmanuel de Almeida Burdmann. 16 Cartas ao Editor

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 69-75 69

Ponto de Vista Histórico: Entrevista com fundadores daSociedade Brasileira de Nefrologia

São Francisco, em Belo Horizonte, o doutorDouglas Ferreira de Andrade, signatário da atade criação da SBN lembra que naquela época aNefrologia dava seus primeiros passos. Comoresidente do Hospital das Clínicas fazia parte dogrupo do doutor José Barros Magaldi - eleitoprimeiro presidente da Sociedade - que na estei-ra de nefrologistas franceses que já tinham assuas sociedades e entendendo da importância decriar uma entidade reuniu cerca de 50 profissio-nais de todo o Brasil. "Por ser uma especialidadenova resolvemos criar uma sociedade que desen-volvesse e divulgasse os trabalhos científicos,mas que também estimulasse outros profissionaisa se dedicarem a esta área", assinala o doutorAndrade. O professor aposentado da Universida-de Federal de Minas Gerais lembra que a SBNiniciou com fôlego e dois anos depois realizavaseu 1º congresso brasileiro. "De lá para cá é sur-preendente a evolução da especialidade e onúmero de profissionais atuando, pois os atuaiscongressos chegam a contar com 1.000 partici-pantes. Eu cheguei a duvidar que isso um diapoderia acontecer".

O doutor Andrade, lá pelos idos de 1964, foisecretário da regional em Belo Horizonte numaépoca, segundo ele, em que uma diretoria regi-onal precisava apenas de um secretário e um te-soureiro. "Para se ter idéia dos poucos especia-listas, quando assumi a secretaria recebi umaquantidade de fichas que cabiam em uma mão.Não era necessário nem arquivo".

Ainda associado a SBN, o doutor Andrade dizque ao longo de sua existência a entidade vemcumprindo bem o seu papel, tanto na divulgação

Entrevistadora: Marli Cavalheiro Gregório

Há 35 anos os primeiros passos. Hoje uma especiali-dade reconhecida que marca seu desenvolvimento nahistória da medicina brasileira

No início, eles não chegavam a 120 especia-listas. A Nefrologia dava seus primeiros passosno país. Hoje são mais de 1.200 nefrologistasparticipando e trocando experiências em con-gressos e eventos realizados pela Sociedade Bra-sileira de Nefrologia (SBN), que chega aos seus35 anos de criação. Uma entidade que inicioucom fôlego, reunindo especialistas de São Paulo,Pernambuco, Bahia, Paraíba, Brasília, Paraná, Riode Janeiro, Rio Grande do Sul e Minas Gerais eque promoveu o seu primeiro congresso brasilei-ro, dois anos depois de criada. Hoje estãoregistrados outros 16 congressos, que chegam areunir 1.000 especialistas de todo o Brasil.

Fundada em 2 de agosto de 1960 por profis-sionais reconhecidos como Emil Sabbaga e TitoRibeiro de Almeida, quando a especialidade noBrasil ainda era pouco conhecida e pesquisada,em que um transplante de rim era a grande no-vidade. Ao longo de sua existência, a SBN foiacumulando não apenas atividades científicas,mas também, difundindo a importância dessa es-pecialidade e de seus profissionais.

Atualmente presidida pelo doutor MiguelRiella, este ano a SBN realizará, em outubropróximo, o 5o Congresso Paulista de Nefrologia,em São José do Rio Preto. Para o ano que vemestá sendo programado o 18º Congresso Brasilei-ro que será realizado em São Paulo, sob a pre-sidência do doutor Décio Mion Jr.

Chefe do Serviço de Nefrologia do Hospital

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 69-7570

dos trabalhos científicos como na área de aten-dimento. Acrescenta que a SBN cresceu muito,inclusive no que diz respeito a defender os in-teresses dos nefrologistas.

Atualmente com consultório em São Paulo, odoutor Israel Nussenzveig também foi um dosfundadores da SBN. Segundo ele, a Nefrologiaestava começando a se desenvolver no mundointeiro e principalmente no Brasil. "Como se tra-tava de uma especialidade nova, que ainda esta-va se estruturando, alguns profissionais sentirama necessidade de uma entidade que coordenasseesse desenvolvimento e que patrocinasse con-gressos e reuniões periódicas. As atividades fo-ram tão rapidamente desenvolvidas que menosde dois anos depois já era realizado nosso 1ºcongresso".

Crítico quanto à atual dualidade de funçõesda SBN, entendida por ele como um "sindicatocom atividade científica", o doutor Nussenzveigassinala que a entidade até há alguns anos vi-nha desempenhando muito bem o seu papel."Entendo que a sociedade deveria se limitar adivulgar atividades científicas e não fazer reivin-dicações, mesmo que sejam justas", ressalta.Para o doutor Nussenzveig a especialidade evo-luiu muito, principalmente quanto à diálise e aostransplantes. "Foi um desenvolvimento brilhantedo ponto de vista da pesquisa. E isso pode sernotado pelo número de trabalhos publicados emrevistas especializadas que têm aumentado pro-gressivamente e rapidamente".

O cardiologista doutor Luiz Décourt até qua-tro anos atrás continuava membro da Sociedadeque ele ajudou a criar. Como professor-titular deClínica Médica da Faculdade de Medicina da USPem 1960, o doutor Décourt lembra que a idéiada sociedade surgiu porque várias especialidadesestavam se desenvolvendo - a Nefrologia, umadelas - e era importante uma entidade que �reu-nisse os profissionais da área, promovesse cursose proporcionasse ao conjunto de especialistasum trabalho harmonioso�. "Ele acentua que a

Nefrologia se desenvolvendo de forma extraordi-nária, os primeiros transplantes começando asurgir e a maturidade intelectual dos especialistasjustificava a criação de uma entidade. �A socie-dade foi resultado do bom trabalho que vinhasendo desenvolvido pelos nefrologistas�.

Para o doutor Décourt, ao longo de seus 35anos, a entidade vem cumprindo integralmentesua finalidade, agrupando nefrologistas de váriaspartes do país e mantendo-os atualizados.

Primeiros brotos de uma grande floresta

Hoje se dedicando à Terapia Intensiva, opaulista Roberto Mário Clausi atua no Hospitalda Universidade do Paraná. Porém, em 1959fazia parte do grupo do doutor Emil Sabbagaque juntamente com outros nefrologistas do Rio,Porto Alegre e Belo Horizonte resolveram criar aSBN. "Eram os primeiros brotos dessa florestaque se tornou hoje a Nefrologia", acentua odoutor Clausi, acrescentando que por já existiruma massa crítica, suficiente para uma explosãoatômica, a entidade era essencial para que setrabalhasse dentro de parâmetros administrati-vos, econômicos e científicos.

"É uma corporação para que defenda os in-teresses da classe. Considero muito importante,porque além de disciplinar e atrair outros profis-sionais mostra a outras especialidades que existeuma unidade", ressalta Clausi. Como os demaisfundadores da SBN ele lembra que a Nefrologianaquela época estava engatinhando.

"Em 1958/59 existia apenas um hospital declínicas em São Paulo e outro no Rio. Hoje estãopor toda parte. Para se fazer uma diálise era ne-cessário que um comitê decidisse qual o pacien-te que mais precisava dela. Hoje um médico-residente decide".

Para o doutor Clausi a especialidade cresceumuito, tornando um transplante de rim, por exem-plo, quase uma rotina. "Hoje dezenas de milharesde pessoas estão dependuradas em rins artificiais,enquanto em 1959 existia apenas um rim artificial".

M. C. Gregório - Entrevista com fundadores da Sociedade Brasileira de Nefrologia

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 69-75 71

Quando a SBN foi criada, o doutor CarlosVillela de Faria era cardiologista e nefrologista.Há oito anos optou em continuar apenascardiologista. Ele conta que a idéia de fundaruma sociedade não era nova e a visita dorenomado nefrologista francês Gabriel Richetapressou o processo. �Naquela época existiamalguns grupos de nefrologistas atuando em SãoPaulo, tanto no Hospital das Clínicas como naEscola Paulista de Medicina. A Sociedade surgiuda união de esforços. Era a filha dileta�.

Segundo o doutor Faria, a SBN foi o iníciopara o desenvolvimento da especialidade, por-que reuniu profissionais de áreas diferentes dapesquisa nefrológica. Por exemplo o doutorMagaldi se interessava mais por hipertensão ar-terial. �Se chegou ao rim através de uma doençado coração�. A entidade também foi fundamentalpara organizar a Nefrologia, o que pode sernotado ao longo dos anos, com o seu crescimen-to e o da especialidade.

Marco no desenvolvimento de pesquisasde doenças renais

�O fato de a SBN sempre ter sido bem orga-nizada contribuiu para a evolução da Nefrologiano Brasil�. A afirmação é de seu atual secretário-geral, doutor Luiz Estevan Ianhez, que apesar denão ser um dos fundadores, participa da Socie-dade há 30 anos. Ele considera que apesar de aSBN não ser a sociedade médica mais antiga, foium �marco no desenvolvimento de pesquisas ede outras doenças renais e, principalmente quan-to aos transplantes�. Segundo o doutor Ianhezesta entidade acabou incentivando a criação deoutras como a Sociedade de Nefrologia Infantil.

Ativo membro da SBN, já participou das co-missões dos departamentos de Ensino eReciclagem e o de Diálise e Transplantes, o tam-bém professor da Faculdade de Medicina da USPressalta que a importância da entidade pode seravaliada pelo número de membros na época desua fundação e o atual.

Para os doutores Jenner Cruz e Helga Maria M.Cruz, três ilustres professores franceses (JeanHamburger, Hyacinthe J. de Montera e Henry Ducrot)inspiraram três ilustres professores brasileiros (IsraelNussenzveig, José Barros Magaldi e Luiz Décourt) aorganizarem a criação da SBN. Juntamente com ou-tros 113 especialistas de todo o Brasil fundaramuma sociedade com a finalidade de congregar osespecialistas e defender por todos os meios oprogresso e o desenvolvimento da Nefrologia.

Instalada no anfiteatro da 2ª Clínica Médicado HC, com a presença dos três professoresfranceses, indicados como sócios-honorários emais 42 convidados (nem todos nefrologistas ouurologistas), segundo os doutores Jenner e Hel-ga, a SBN foi fundada- dois meses antes da cri-ação da Sociedade Internacional de Nefrologia -�graças à tenacidade do professor Nussenzveig�,que havia estudado em Paris alguns anos antes,com o professor Jean Hamburger (que estavaterminando os preparativos para a fundação dasociedade internacional, da qual foi seu primeiropresidente). �Como autor da idéia e seu princi-pal organizador, o professor Nussenzveig foiseguido pelos professores Magaldi e Décourt quealém de encamparem a idéia, colocaram todo oseu prestígio para a concretização�. Os doutoresacrescentam que até aquele momento o termoNefrologia já existia, mas não era utilizado.

�Havia alguns centros, a maioria universitá-rios, que se dedicavam ao estudo e ensino dasdoenças renais e hipertensivas, como o do pro-fessor Magaldi na 2ª Clínica Médica (serviço doprofessor Décourt e o dos professores EmílioMattar e Sylvio Soares de Almeida na 1ª ClínicaMédica (serviço do professor Antonio B. UlhoaCintra, responsável pelo ensino de graduação daFaculdade de Medicina), ambos do Hospital dasClínicas da Faculdade de Medicina da USP�.Paraos doutores Jenner e Helga, ao longo de suaexistência a SBN vem cumprindo plenamenteseus objetivos. �A Nefrologia no Brasil está emfranco desenvolvimento científico.


J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 69-7572

Vários centros excelentes estão difundidosem diferentes estados brasi le iros, s i tuação quenão existia em 1960. A sociedade também temprocurado defender a at iv idade e as condi-ções de trabalho do Nefrologista , tarefa nemsempre fáci l devido ao descalabro da saúdeno Brasi l�.

Numa época em que também surgia a Soci-edade Internacional de Nefrologia, o doutorOswaldo Luiz Ramos, da Escola Paulista de Me-dicina, se juntava a vários especialistas para fun-dar a SBN, entre eles os doutores Magaldi eNussenzveig. O doutor Ramos assinala que aNefrologia era recente no mundo e no Brasil ecomo ainda não existia uma sociedade que reu-nisse e organizasse a especialidade, a criação daentidade foi muito importante. Prova dessaimportância foi a realização, em curto espaço detempo, do 1º congresso brasileiro, presididopelo doutor Jayme Landmann.

No decorrer dos anos a Nefrologia cresceumuito. Com os tratamentos de diálise e os trans-plantes, não só a especialidade mas a própriaSBN passou a ocupar um espaço importantedentro do contexto da medi-cina brasileira, res-salta o doutor Ramos. �Claro que a SBN contri-buiu para a evolução da especialidade, porquereúne profissionais com variados perfis, possibi-litando o desenvolvimento de especialidadesmais específicas�. Ele acrescenta que a freqüên-cia nos congressos demonstram esse cresci-mento.

Atual chefe de Clínica Médica da Escola Pau-lista de Medicina, tendo presidido a entidade em1970, o doutor Ramos enfatiza que a especialida-de só cresceu porque existiam reconhecidos es-pecialistas. A partir dos congressos nacionaisrealizados pela SBN foram surgindo �filhotes�como o Congresso de Diálise e de Transplantese o Congresso de Hipertensão.


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Ponto de Vista Histórico: Serviços de Nefrologia

Vitor A. Soares

Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina deBotucatu

Em 1969, o Departamento de Clínica Médica,resolveu criar várias disciplinas, tendo entãosido criada a disciplina de Nefrologia. Naquelaépoca, a disciplina era constituída apenas pelaDra. Dináh Borges de Almeida. A Dra. Dináh, eo professor Marcello Fabiano de Franco, do De-partamento de Anatomia Patológica, padroniza-ram as reações de imunofluorescência em paren-quima renal, o que permitiu o desenvolvimentode modelos experimentais de glomerulonefritesmediadas pelo sistema imune, criando uma linhade pesquisa que deu origem a várias teses e pu-blicações internacionais. Ainda nessa época foicriada a Residência Médica em Nefrologia, cujoprimeiro médico residente, Dr. FranciscoHabermann, veio a ser o segundo docente con-tratado na disciplina. Em meados de 1973 ini-ciou-se o programa de tratamento de pacientescom insuficiência renal crônica, com a criação daunidade de diálise peritoneal. Esse programa sedesenvolveu lentamente e, em 1981, foi iniciadoo tratamento com hemodiálise.

Em 1981 foi criado o curso de pós graduaçãoFisiopatologia em Clínica Médica � área deNefrologia � o que deu novo impulso a áreaexperimental da disciplina.

Até 1987, todos os docentes da disciplinaeram considerados nefrologistas gerais e as ativi-dades inerentes da disciplina eram exercidas emcaráter rotatório. Nesta época, sob a chefia doDr. Vitor Soares, foram criadas as subdisciplinasde Nefrologia Clínica, (Coordenador: Dr. Vitor A.Soares), Transplante Renal (Coordenadora Dra.

Maria Fernanda C. Carvalho), Tratamento Dia-lítico (Coordenador Dr. Pasqual Barretti) e Hi-pertensão Arterial (Coordenador Dr. Roberto J. S.Franco), além do laboratório de Nefrologia Ex-perimental. Com essa nova organização ocorreuum novo surto de desenvolvimento.

A Unidade de Diálise ampliou a sua capaci-dade com o aumento do número dehemodialisadores, e em 1990, foi instalado oprograma de diálise peritoneal ambulatorial con-tínua, que hoje conta com 56 pacientes em tra-tamento. O transplante renal inter-vivos se fir-mou como procedimento de rotina, sendo queem 1991 foi realizado o primeiro transplante re-nal com doador cadáver. Além do aumentoquantitativo do atendimento, houve melhora daqualidade uma vez que os docentes conseguiramse dedicar mais intensa e constantemente a umadeterminada área. Como conseqüëncia, ocorreuo fortalecimento das pesquisas clínicas, comodemonstrado pelo aumento do número e a me-lhora do nível dos trabalhos publicados e ouapresentados em congressos.

A criação do laboratório de Nefrologia Expe-rimental permitiu o desenvolvimento de 2 áreasde pesquisa: �Estudo dos mecanismos de pro-gressão das nefropatias� e de �Mecanismos de hi-pertensão arterial�, que são as áreas denefrologia experimental, as quais a disciplina sededica atualmente.

Vitor A. SoaresProfessor Assistente Doutor

Depto. Clínica MédicaEndereço para cor repondência: Profº Dr. Vitor A. Soar es

Faculdade de Medicina, Botucatu- UNESPCaixa Postal: 584 - CEP: 18618-970

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 69-7574


Marcus Gomes Bastos

Em novembro de 1987, iniciamos o Programade CAPD na nossa Unidade.

Nosso programa de Transplante Renal foiiniciado em abril de 1992.

Em agosto de 1994, o Serviço e a Disciplinade Nefrologia iniciaram o Curso de Mestrado emCiências Médicas, Área de Concentração: Nefro-logia.

Marcus Gomes BastosResponsável pelo Ser viço/Disciplina de Nefrologia

Hospital Universitário da Faculdade de Medicina daUniversidade Federal de Juiz de Fora

Rua Catulo Breviglieri, s/nº Sta. Catarina36036-110, Juiz de Fora, MG

Tel.: (032) 215-2144 - Fax (032) 215-6382

Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário/Fa-culdade de Medicina de Juiz de Fora

O Serviço de Nefrologia do HU, foi criado peloProfessor Maurício Gattás Bara, e ficou caracteriza-do como tal em meados da década de 60, com oinício da Diálise Peritoneal Intermitente. Em 1971,o Hospital Universitário (então denominado Hos-pital Escola) ganhou uma máquina de Hemo-diálise RPS e passou a fazer Hemodiálise em umapequena sala ao lado do CTI do Hospital.

Em 1986, assumimos a chefia do Serviço deNefrologia e, com o apoio do Laboratório B.Braun, construímos a nossa Unidade de Diáliseno 3º andar do HU.

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 69-75 75


Jor ge Luiz Zanette Ramos e Magnus Engel

Unidade de Terapia Renal de Pato Branco

A Policlínica Pato Branco S/A - Unidade deTerapia Renal de Pato Branco um hospital geral,privado, fundado há 30 anos, situado na cidadepolo de Pato Branco, região sudoeste do Paraná,possuindo 240 leitos, com média de 800internações mensais, corpo clínico de 60 profis-sionais médicos das mais variadas especiali-dades .

O hospital atende uma população de aproxi-madamente 800.000 habitantes distribuídos pormais de 20 municípios do sudoeste do Paraná eoeste de Santa Catarina.

O serviço de nefrologia foi iniciado em janei-ro de 1982, desenvolvendo atividades emnefrologia clínica e diálise peritoneal intermiten-te. Em janeiro de 1983, instalou-se a Unidade deHemodiálise, seguida, em julho de 1985, peloprograma de C.A.P.D. e, em dezembro do mes-mo ano, deu-se início a transplantação renal.

Em outubro de 1986, o serviço foicredenciado pela Sociedade Brasileira deNefrologia para treinamento de profissionaismédicos na área de nefrologia (Residência Médi-ca ) .

Em agosto de 1988, o serviço foi credenciadojunto ao SIRC-TRANS (Sistema Integrado de As-sistência ao Renal Crônico e Transplantes), comocentro autorizado.

Em 1985, iniciou campanha de doação deórgãos na cidade e região juntamente com o

Rotaract Club, visando conscientizar a populaçãosobre a necessidade de doação, tendo atualmen-te 5.000 pessoas cadastradas.

O Serviço de Transplante Renal, atualmente,um dos mais ativos do País realizando em tornode 25 transplantes renais ao ano, sendo 46% comdoadores cadavéricos, atendendo pacientes doParaná, Santa Catarina, Rio Grande do Sul, MatoGrosso e Mato Grosso do Sul.

Jor ge Luiz Zanette RamosMagnus Engel

Unidade de Terapia Renal de Pato BrancoPoliclínica Pato Branco

Rua Pedro Ramires de Mello, 36185501-250 Pato Branco PR

Tel.: (046) 224-2144 - Fax (046) 224-2144

Ponto de Vista Histórico: Serviços de Nefrologia Vitor A. Soares Disciplina de Nefrologia da Faculdade de Medicina de Botucatu

Em 1969, o Departamento de Clínica Médica, resolveu criar várias disciplinas, tendo então sido criada a disciplina de Nefrologia. Naquela época, a disciplina era constituída apenas pela Dra. Dináh Borges de Almeida. A Dra. Dináh, e o professor Marcello Fabiano de Franco, do Departamento de Anatomia Patológica, padronizaram as reações de imunofluorescência em parenquima renal, o que permitiu o desenvolvimento de modelos experimentais de glomerulonefrites mediadas pelo sistema imune, criando uma linha de pesquisa que deu origem a várias teses e publicaçôes internacionais. Ainda nessa época foi criada a Residência Médica em Nefrologia, cujo primeiro médico residente, Dr. Francisco Habermann, veio a ser o segundo docente contratado na disciplina. Em meados de 1973 iniciou-se o programa de tratamento de pacientes com insuficiência renal crônica, com a criação da unidade de diálise peritoneal. Esse programa se desenvolveu lentamente e, em 1981, foi iniciado o tratamento com hemodiálise.

Em 1981 foi criado o curso de pós graduação Fisiopatologia em Clínica Médica — área de Nefrologia — o que deu novo impulso a área experimental da disciplina. Até 1987, todos os docentes da disciplina eram considerados nefrologistas gerais e as atividades inerentes da disciplina eram exercidas em caráter rotatório. Nesta época, sob a chefia do Dr. Vitor Soares, foram criadas as subdisciplinas de Nefrologia Clínica, (Coordenador: Dr. Vitor A. Soares), Transplante Renal (Coordenadora Dra. Maria Fernanda C. Carvalho), Tratamento Dialítico (Coordenador Dr. Pasqual Barretti) e Hipertensão Arterial (Coordenador Dr. Roberto J. S. Franco), além do laboratório de Nefrologia Ex-perimental. Com essa nova organização ocorreu um novo surto de desenvolvimento.

A Unidade de Diálise ampliou a sua capacidade com o aumento do número de hemodialisadores, e em 1990, foi instalado o programa de diálise peritoneal ambulatorial contínua, que hoje conta com 56 pacientes em tratamento. O transplante renal intervivos se firmou como procedimento de rotina, sendo que em 1991 foi realizado o primeiro transplante renal com doador cadáver. Além do aumento quantitativo do atendimento, houve melhora da qualidade uma vez que os docentes conseguiram se dedicar mais intensa e constantemente a uma determinada área. Como consequência, ocorreu o fortalecimento das pesquisas clínicas, como demonstrado pelo aumento do número e a melhora do nível dos trabalhos publicados e ou apresentados em congressos.

A criação do laboratório de Nefrologia Experimental permitiu o desenvolvimento de 2 áreas de pesquisa: “Estudo dos mecanismos de progressão das nefropatias” e de “Mecanismos de hipertensão arterial”, que são as áreas de nefrologia experimental, as quais a disciplina se dedica atualmente.

Vitor A. Soares Professor Assistenle Doutor

Depto.. Clínica Médica Endereço para correpondência: Prof° Dr Vitor A Soares Faculdade de Medicina Botucatu- UNESP

Caixa Postal: 584 - CEP: 18618-970

Ponto de Vista Histórico: Serviços de Nefrologia Marcus Gomes Bastos

Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário/Faculdade de Medicina de Juiz de Fora o Serviço de Nefrologia do HU, foi criado pelo Professor Maurício Gattás Bara, e ficou caracterizado como tal em meados da década de 60, com o início da Diálise Peritoneal Intermitente. Em 1971,o Hospital Universitário (então denominado Hospital Escola) ganhou uma máquina de Hemodiálise RPS e passou a fazer Hemodiálise em uma pequena sala ao lado do CTI do Hospital.

Em 1986, assumimos a chefia do Serviço de Nefrologia e, com o apoio do Laboratório B. Braun, construímos a nossa Unidade de Diálise no 3° andar do HU.

Em novembro de 1987, iniciamos o Programa de CAPD na nossa Unidade. Nosso programa de Transplante Renal foi iniciado em abril de 1992. Em agosto de 1994, o Serviço e a Disciplina de Nefrologia iniciaram o Curso de

Mestrado em Ciências Médicas, Área de Concentração: Nefrologia.

Marcus Gomes Bastos Responsável pelo Serviço/Disciplina de Nefrologia

Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade Federal dejuíz de Fora

Rua Catulo Breviglieri, s/n° Sta.Catarina 36036-110, Juiz de Fora, MG Tel.:(032)215-2144 – Fax:(032)215-6382

Ponto de Vista Histórico: Serviços de Nefrologia Jorge Luiz Zanette Ramos e Magnus Engel Unidade de Terapia Renal de Pato Branco

A Policlínica Pato Branco S/A - Unidade de Terapia Renal de Pato Branco um hospital geral, privado, fundado há 30 anos, situado na cidade polo de Pato Branco, região sudoeste do Paraná possuindo 240 leitos, com média de 800 internações mensais, corpo clínico de 60 profissionais médicos das mais variadas especialidades.

O hospital atende uma população de aproximadamente 800.000 habitantes distribuídos por mais de 20 municípios do sudoeste do Paraná e oeste de Santa Catarina.

O serviço de nefrologia foi iniciado em janeiro de 1982, desenvolvendo atividades em nefrologia clínica e diálise peritoneal intermitente. Em janeiro de 1983, instalou-se a Unidade de Hemodiálise, seguida, em julho de 1985, pelo programa de C.A.P.D. e, em dezembro do mesmo ano, deu-se início a transplantação renal.

Em outubro de 1986, o serviço foi credenciado pela Sociedade Brasileira de Nefrologia para treinamento de profissionais médicos na área de nefrologia (Residência Médica).

Em agosto de 1988, o serviço foi credenciado junto ao SIRC-TRANS (Sistema Integrado de Assistência ao Renal Crônico e Transplantes), como centro autorizado.

Em 1985, iniciou campanha de doação de órgãos na cidade e região juntamente com o Rotaract Club, visando conscientizar a população sobre a necessidade de doação, tendo atualmente 5.000 pessoas cadastradas.

O Serviço de Transplante Renal, atualmente, um dos mais ativos do País realizando em torno de 25 transplantes renais ao ano, sendo 46% com doadores cadavéricos, atendendo pacientes do Paraná, Santa Catarina, Rio Grande do Sul, Mato Grosso e Mato Grosso do Sul.

Jorge Luíz Zanette Ramos Magnus Engel

Unidade de Terapia Rena! de Pato Branco Policlínica Pato Branco

Rua Pedro Ram ires de Melio, 361 85501-250 Paro Branco PR Te!.: (046)224-2144 - Fax (046)224-2144

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 78-8478

L. C. F. de Andrade e M. G. Bastos - Sistema receptor para IL-2

Sistema receptor para interleucina-2 (IL-2)

Luiz Carlos Fer reira de Andrade e Marcus Gomes Bastos

Os autores apresentam uma revisão atualizada sobre o receptor de interleucina-2(IL-2R), ca-

racterizando a sua estrutura e seus subtipos, funções e a importância biológica na resposta

imune. O Sistema Imune seria tal qual a um sistema endócrino, onde a IL-2 seria o seu

principal hormônio, com secreção autócrina e parácrina nas células ativadas que, ao mesmo

tempo, ostentariam o seu respectivo IL-2R de baixa, intermediária ou alta afinidade. O conhe-

cimento do complexo IL-2/IL-2R em células normais ativadas permitem conhecê-lo em células

patológicas (neoplasias) ou indesejáveis, responsáveis por processos inflamatórios de doenças

auto imunes ou episódios de rejeição a alotransplantes. O conhecimento da natureza

molecular do complexo IL-2/IL-2R e a sua origem genética possibilitaram avanços

tecnológicos, com elaboração e utilização de moléculas quiméricas ou hiperquiméricas, usando

anticorpos monoclonais conjugados ou moléculas de IL-2 conjugadas que tornaram o IL-2R

alvo para a imunoterapia de várias doenças e novas estratégias de imunossupressão seletiva

para atenuar crises de rejeição de alotransplante, apresentados nesta monografia.

responsável pela sinalização da proliferação de lin-fócitos ou células T. A IL-2 é uma glicoproteína com133 aminoácidos de peso molecular igual a 15,5daltons, ponto isoelétrico de 8,2. É das linfocinas amais estudada e por isso a mais bem caracterizada;envolvida na comunicação célular; essencial naregulação da resposta imune (RI). A partir de suasecreção, inicia-se uma ativação em cascata de diver-sas citoquinas incluindo outras interleucinas,interferons e fatores de necrose tumoral, com efeitossinérgicos e inibitórios sobre a sua própria atividadeno sistema imune. A grande função da IL-2 no sistemaimune dos vertebrados é na proliferação clonal dosseguintes elementos: célula T e células B antígeno(Ag) dependentes (específicas); timócitos jovens; na-tural assassinas (NK); macrófagos (MØ), células assas-sinas (CK) ativadas por linfocinas. 1,2,3,4,5

As células T são mediadoras de importantes fun-ções reguladoras, bem como auxiliam ou suprimema resposta imune, podendo destruir as células porta-doras de Ag ou produzir linfocinas. A célula T torna-

I n t ro d u ç ã o

Nos últimos 50 anos, o crescimento e a prolifera-ção celular têm sido muito estudados e advoga-se umidêntico modelo para diferentes tipos de células: bac-térias, leveduras, protozoários, aves e mamíferos. Em1965 foi isolada uma molécula em sobrenadante decultura mista de leucócitos, descrita em 1976 comoInterleucina -2 (IL-2) e identificada como hormônio

Sistema receptor para IL-2,Interleucina-2, receptores para IL-2,imunossupressão seletivaInterleukin-2, interleukin receptors, selective immunossupresion

Disciplina de Nefrologia - Faculdade de Medicina - Hospital UniversitárioUniversidade Federal de Juiz de Fora.

Endereço para correspondência: Luiz Carlos Ferreira de AndradeRua Padre Vieira,33 - Bairro São Mateus36.025.070 - Juiz de Fora - MGTel.: (032) 232.2236 - Fax.: (032) 215.6382

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se sensibilizada quando interage com Ag, através deseu receptor de Ag (TcR), o qual é processado eapresentado pelo MØ ou qualquer outra célula apre-sentadora de Ag, no contexto de produtos do locusdo complexo maior ou principal de histocom-patibilidade (MHC) classe I ou II. O MØ imediata-mente secreta interleucinas (IL-1, IL-6) e gama inter-feron. As células T auxiliadoras (CD+

4) ativadas ex-

pressam o gene codificador da molécula de IL-2(cromossoma 4) e, ao mesmo tempo o seu respectivoreceptor (cromossomas 10 e/ou 22). Desta maneira,a célula T poderá ostentar receptor (IL-2R) de baixa,intermediária ou alta afinidade.

E s t r u t u r a m o l e c u l a r e f u n ç õ e sd o I L - 2 R

Existem três formas distintas de IL-2R de acordocom o grau de afinidade para se ligar a molécula deIL-2; baixa afinidade (10-8 M); intermediária afinidade(10-9 M) e alta afinidade (10-11 M).Correspondendo aestas formas de IL-2R também foram definidassubunidades de cadeias polipeptídicas, com os seusrespectivos pesos moleculares: IL-2Rα (p=55); IL-2Rβ(p=75) e IL-2Rγ (p= 64).Em 1981 foi identificado o IL-2Rα através de estudos usando o anticorpo mono-clonal (AcM) IgG2a (anti-Tac), definindo uma estrutu-ra polipeptídica glicosada, composta de 251 amino-ácidos. 4,8

Tsudo (1986), usando uma molécula de IL-2

radiomarcada, determinou uma segunda proteína, IL-2Rβ e propôs um modelo de multissubunidades parao IL-2R de alta afinidade. Assim, quando as sub-unidades IL-2Rα ou IL-2Rβ estivessem independentes,gerariam receptores de baixa e intermediária afinida-des respectivamente, onde os receptores de alta afini-dade seriam formados quando ambas subunidadesassociar-se-iam não covalentemente, gerando umcomplexo receptor. 10,11,12,13,14,15,16

Takeshita, Sugamura e cols (1992) identificaramuma terceira subunidade: o IL-2Rγ, explicando a ma-neira como a molécula de IL-2 se ligaria mais facil-mente a IL-2Rβ. Com esta configuração, os IL-2R dealta e média afinidades passariam a ser formados portrês ou duas subunidades não covalentemente associ-adas. 4,8,17,18,19

Os genes decodificadores destas subunidadesprotêicas têm sido clonados, sendo possível deduzir acompleta estrutura química primária destes receptores,e múltiplos são os fatores de transcrição e regulaçãogenética na decodificação dos IL-2R. 8,9,15,19,20

A tabela 1 sumariza todas as propriedades conhe-cidas das subunidades do IL-2R, bem como as carac-terísticas das cadeias peptídicas componentes, salien-tando-se os seguintes detalhes: a) participação dacadeia γ fez com que houvesse uma elevação dopeso molecular do IL-2R de alta afinidade; b) existemnítidas diferenças nas dimensões das cadeias deaminoácidos estruturais das subunidades do IL-2R,principalmente entre o segmento intracelular do Il-

Tabela 1Propriedades dos IL-2Rs

Afinidade Baixa Intermediária Alta

Cadeias α βγ∗ αβγ∗Peso Molecular (KDa) 55 134-139 189-194Constante Dissociação (M) 10-8 10-9 10-11

Meia Vida de Associação 5 segs 45 min 30 segsMeia Vida Dissociação 7 segs 5 hs 5 hsAminoácidos/Estruturais 219 246 265Segmento Intrambranoso 19 54 73Segmento Intracelular 13 372 385Cromossomos (Genes Codificados) 10 22 �Funções Celulares Regula formação de Proliferação - Proliferação -

receptores de alta afinidade Diferenciação DiferenciaçãoSinalizador Mitótico Não Sim Sim

(Proliferação)Internalização de IL-2 Não Sim SimAcs Monoclonais Tac,7G7/β

6TU27, Mik-β

1

IL-2R, BB-10 2R-β,YTA-1OKT26

,ACT

1

* Superfamília dos Receptores de Citoquinas

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Tabela 2Expressão Patológica do IL-2R

Grupo Tipo Doença

I. Expressado anormalmente IL-2R α (p55) Leucemia de CT do adulto(células neoplásicas) Leucemia de células peludas

Leucemia Linfocítica CrônicaTipo BLeucemia Mielóide AgudaLinfoma de HodgkinCélulas de Reed SternbergLinfomas não Hodgkin

IL-2R β (p75) Leucemia de CT do adultoLeucemia de células PeludasLeucemia Linfóide agudaLeucemia Mielóide AgudaD. Linfoproliferativa de LinfócitosGranulososLeucemia Linfócitica Crônica (?)(CB leucêmicas)Linfomas Malignos (?)

II. Expressado pós ativação IL-2R α (p55) Sarcoidose (lavado broncoalveolar)Artrite Reumatóide (líquido sinovial)Rejeição de TransplanteTuberculose Pulmonar ativaSIDA (HVI-1)Colite UlcerativaD. Crohn

IL-2R β (p75) Mononucleose InfecciosaPneumonia de HipersensibilidadePulmão da SIDA (HVI-1)

complexo IL-2/IL-2R, conseqüentemente sinalizar aonúcleo celular para maior produção de IL-2 ou sina-lizar por transdução, promovendo a replicação doDNA nuclear, com proliferação e diferenciação celu-lar.4,8,15,18,20,21

Os complexos IL-2/IL-2R sobre a superfície celularsão de vida média curta e dentro de minutos sãointernalizados no citoplasma celular da célula T, comreceptores de intermediária ou alta afinidade ondesão neutralizados e degradados nos lipossomas. Ain-da é necessário estabelecer vários ensaios para escla-recer os processos de liberação de sinais para proces-sar o ciclo da proliferação celular. 23,24.

Proteínas adicionais estão associadas com essastrês subunidades do IL-2R, formando verdadeiroscomplexos moleculares, porém carecem de maiorimportância, relacionados com a fisiologia do IL-2R.Entre elas moléculas do MHC classe I, moléculas deadesão (ICAM-1), proteínas tirosina quinases citoplas-máticas, proteínas de peso molecular: 40-95-100-135-150-180 KDa.4,9,10,15,16,22

2Rα em comparação àquele do IL-Rβ e IL-2Rγ; c) aestrututra primária do IL-2Rα não se assemelha aqualquer molécula conhecida de outros receptores,tanto na superfamília das imunoglobulinas, quanto nasuperfamília dos receptores de citoquinas.8,15

A célula T sensibilizada recebe o estímulo parasecretar IL-2 através da própria molécula de IL-2 denovo que se acopla ao IL-2Rα, na superfície celular,podendo inclusive células T anormais produziremuma forma de IL-2R solúvel no plasma. Quando ascélulas T ostentarem unicamente IL-2Rα exibiriambaixa afinidade (10-8 M) na ligação com a molécula deIL-2, com nenhuma maior conseqüência biológica naproliferação, no maior desenvolvimento ou diferenci-ação celular. Entretanto, conforme codificação genéti-ca específica, a célula T sensibilizada poderá ostentarreceptores de intermediária (10-9 M) ou alta (10-11 M)afinidades formados pelas cadeias peptídicas, β, γ ouα, βγ. Tudo se passa como se a cadeia α tivesse comofunção ligar-se, inicialmente, à molécula de IL-2 e acadeia γ fosse fundamental para a internalização do

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E x p re s s ã o C e l u l a r d o I L - 2 R

a) Células Normais

De maneira geral as células T em repouso, célulasB, MØ, grandes linfócitos granulosos (Large Granu-lous Lymphocyte - L.G.L) e monócitos não expressamIL-2Rα, mas podem ser induzidos a expressar este re-ceptor após a sensibilização. Decorridas 48-72 h apósestimulacão dos linfócitos por mitógenos, observam-se em torno de 50.000 sítios de IL-2Rα. Podem serainda encontrados nas células de Kupffer no fígado,nas células de Langerhans na pele e nos MØ alveo-lares pulmonares.8,25

As cadeias IL-2Rβ e IL-2Rγ, formadoras do IL-2Rde intermediária afinidade são expressadas na maioriados L.G.L. e somente um número reduzido de sub-tipos de L.G.L. (1% das células mononucleares), ex-pressam também IL-2Rα. Estas cadeias estão presentesainda nas NK e CK, células tributárias dos grandeslinfócitos; 90% do monócitos e ausentes nos MØalveolares.4,8,25

A cadeia γ está presente em fibroblastos, em to-dos subtipos de célulaT e célula B; envolvida na for-mação de IL-2R de intermediária e alta afinidade.8,19.

b) Células Patológicas

As cadeias IL-2Rα e IL-2Rβ podem ser expressadaspor células patológicas em pacientes com certas doen-ças hematológicas de natureza neoplásica ou condi-ções não neoplásicas, tais como doenças auto imunesou associados a rejeição de enxerto, onde váriaspopulações celulares expressam exageradamente taiscadeias. (Tabela 2) 9,14

Embora o significado biológico do IL-2R não es-teja claramente estabelecido, isto pode ter significadona proliferação de células neoplásicas. Ensaios imu-noterapêuticos in vivo, baseados na administração daIL-2 recombinante pode disparar a proliferação clonalde células neoplásicas ostentando IL-2R.4,5,10,26

Rubin e cols. (1986) descreveram uma forma deIL-2Rα solúvel (sIL-2R) no plasma e secretada por cé-lulas B e células T sensibilizados, passível de ser de-tectada em sobrenadantes de cultura de célulasmononucleadas humanas ativadas normais e patológi-cas, através de AcMs específicos, susceptíveis de se-rem quantificados por ELISA. A análise plasmática dosníveis elevados do sIL-2R é possível de ser cor-relacionada com o estado de ativação imunológiconormal e patológico, observado em distúrbios infla-

Tabela 3Dosagem Plasmática Elevada do sIL-2R em Doenças Humanas

A. Maligna1. Leucemia de Células T do adulto 4. Doença de Hodgkin2. Leucemia de células peludas 5. Ca de Fígado, Mama, Pulmão3. Leucemia Linfótica 6. Linfoma Cutâneo

B. Doença Inflamatória Autoimune1. Artrite Reumática 6. Esclerose Multípla2. Lupus Eritematoso Sistêmico 7. Diabetes Mellitus Tipo I3. Esclerose Sistêmica Progressiva 8. Anemia Aplástica4. Polimiosite 9. Doença de Crohn5. Doença de Kawasaki 10. Uveíte não Infecciosa

11. Paraparesia Espástica Tropical

C. Infecçõesa) Virais: 1. Hepatites 3. Mononucleose Infecciosa

2. HIV -1 (AIDS) 4. Sarampo

b) Microbactérias: 1. Lepra 2. Tuberculose

D. Protocolo de Transplantes1. Rejeição de enxertos: Rim - Pulmão - Fígado2. Doença Hospedeiro X Enxerto

E. Miscelâneas1. Grandes Queimados 5. Esquizofrenia2. Insuficiência Renal Crônica 6. Avaliação da RI a infusão de IL-23. Diálises 7. Malária4. Sarcoidose

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matórios auto imunes, inclusive glomerulopatias pri-márias e secundárias, neoplasias malignas, rejeição detransplantes de órgãos e processos infecciosos espe-cíficos. (Tabela 3).24,27,28,29

Em alguns processos patológicos poderá faltar aexpressão do IL-2R, como nos casos de linfomas deHodgkin e tumores primários malignos intracranianos,onde os linfócitos do sangue periférico, sob estimu-lação in vitro apropriada falham em expressar o IL-2Rde alta afinidade. Na Doença de Chagas haveria tam-bém uma diminuição na expressão do IL-2Rα humanoem linfócitos do sangue periférico.22

I L - 2 R a l vo p a r a I m u n o t e r ap i a

A expressão do IL-2Rα ou qualquer outra formado IL-2R sobre célula T de pacientes com certas leu-cemias, doenças auto imunes selecionadas e rejeiçãode enxerto, mas não em células normais em repouso,forneceu a base científica para a estratégia que envol-ve agentes que eliminam somente as células queexpressam o IL-2R ou que evitam a interação IL-2/IL-2R. Esta terapêutica imune tem sido aplicada clinica-mente para interromper a evolução dos processospatológicos humanos. Tornando-se uma terapêuticaalternativa e por atuar somente nas poucas célulasque ostentam o IL-2R constitue uma modalidade deimunossupressão seletiva, preservando grande partedo sistema imune, o qual poderá exercer a sua vigi-lância imunológica contra outros possíveis agentesantigênicos indesejáveis.4,13,26

Várias estratégias já foram usadas e continuamainda sob pesquisa, com o objetivo de se atingir o IL-2R (Tabela 4).

A n t i - Ta c n ã o m o d i f i c a d o

São AcMs elaborados pelo camundongo contra opeptídeo p55 do IL-2Rα humano. Estas moléculas deimunoglobulinas não só serviriam para determinar ascélulas T ativadas, portadoras de IL-2Rα, bem comoobservar fenômenos biológicos resultantes do blo-queio deste receptor à ligação da molécula de IL-2 aop55 do receptor de alta afinidade. A desvantagemdesta estratégia é que o anti-Tac é altamente imuno-gênico e pouco citolítico para células humanas, talvezpela sua pouca especificidade. Contudo esta estraté-gia apresenta resultados positivos na terapêutica daleucemia de célula T do adulto, induzida pelo HTVL-1 e no uso profilático contra a rejeição aguda emtransplante renal. 4,9,10,22,26,30

An t i -Ta c con j u g ado s a q ue l a t o sd e m e t a i s

Tais moléculas conjugadas são usadas pararadioimunoimagem e para radioimunoterapia. A quími-ca nuclear tem fornecido uma grande seleção deradioisótopos que ao serem conjugados a moléculasimunoprotêicas do IL-2Rα, exigem modificações quími-cas, tornando-as quelantes. Tais conjugados apresen-tam alta estabilidade termodinâmica, inertes, impedin-do a fácil dissociação da molécula conjugada, evitandouma possível contaminação radioativa dos ossos, fíga-do e rins. Assim, o anti-Tac fica retido na membranacelular que ostenta IL-2Rα, principalmente IL-2R de altaafinidade. O metal conjugado emitiria partículas radio-ativas para o interior do citoplasma que atingiriam oDNA nuclear, interrompendo-o, impedindo a suareplicação. Ainda não foi possível estabelecer qual amelhor substância radioativa, entretanto aquelas queemitem radiação alfa (Bismuto e Astatínico) seriammelhores para imunoterapia do que aquelas que libe-ram partículas beta ou gama (Iodo e Rênio). A grandevantagem do Anti-Tac conjugado a quelato radioativoé a sua pouca imunogenicidade. Tem sido usado notratamento da Doença de Hodgkin, linfomas de célulasB e células T, leucemia de célula T do adulto. 13

A n t i - Ta c h u m a n i z a d o ( a n t i - Ta c - H )

São moléculas obtidas através da engenharia gené-tica, onde as moléculas de AcM desenvolvidas apresen-tariam a sua fração constante (Fc) oriunda daimunoglobulina humana, ligada a região variável (qui-mérica) ou hipervariável (hiperquimerismo) da imu-noglobulina do camundongo. A molécula do anti-Tac-H resultante teria 90% da molécula quimérica de ori-

Tabela 4IL-2R Como alvo para Imunoterapia

A) AcM anti-IL-2Rα (anti-tac)1 - anti-tac não modificado *2 - anti-tac conjugado a quelatos de metais radioativos3 - anti-tac humanizados

B) Imunotoxinas1 - anti-tac conjugados a toxinas bacterianas2 - IL-2 toxina*

2.1- Exotoxina de Pseudomonas (PE-40)2.2- Toxina diftérica

C) Conjugados de IL-2/Fc IgG2a do camundongo

* usadas em transplantes de orgãos

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gem humana, diminuindo os efeitos indesejáveis daimunogenicidade do anti-Tac não modificado. O anti-Tac-H tem sido usado no controle da Doença deHodgkin, com resultado encorajadores. 4,5,10

A n t i - Ta c C o n j u g a d o a Tox i n aB a c t e r i a n a

Os AcMs demonstraram na aplicação clínica tera-pêutica limitada eficácia e uma nova estratégia foielaborada, conjugando-se uma exotoxina da bactériado gênero Pseudomonas (PE-40) a molécula do anti-Tac, formando o anti-Tac-PE40. A célula T ativada,expressando o IL-2R de alta afinidade recebe em suamembrana celular o anti-Tac-PE40: a fração protêicada exotoxina PE40 penetra na célula T por endocitosee por translocação pelo citoplasma acaba por eliminá-la. Este tipo de molécula conjugada já foi testada emleucemia de célula T do adulto.26

I L - 2 Tox i n a

A molécula de IL-2 pode ser conjugada por engenha-ria genética a toxinas bacterianas, formando moléculasquiméricas, cuja estratégia será colocar a toxinabacteriana no interior da célula T via internalização de IL-2, através do IL-2R de alta afinidade. As duas moléculasmais estudadas são: a IL-2 Toxina, resultado da fusãogenética das moléculas da toxina diftérica e a IL-2; a IL-2 PE40, resultado da fusão genética da molécula daexotoxina do gênero Pseudomonas (PE40) com a molé-cula de IL-2. Peptídeos resultantes destas toxinasbacterianas, translocando-se pelo interior do citoplasmada célula T ativada, acabam por eliminá-la por citoxi-cidade. Estas estratégias terapêuticas têm sido testadas emmodelos experimentais de transplante cardíaco, transplan-te de ilhotas pancreáticas e reações de hipersensibilidadetipo retardada, com resultados promissores.7,10

A IL-2 Toxina (Toxina Diftérica), hoje conhecidacomo DAB-486-IL-2, recentemente foi testada em colô-nias de células infectadas pelo HIV-1, conseguindoeliminá-las seletivamente e, nas células não infectadas,mas pertencentes à mesma colônia, inibiu a produçãode proteínas virais e consequente infecção viral.31

I L - 2 C o n j u g a d o d e I L - 2 / F c l g G 2 ad o C a mu n d o n go

Steele, Zheng e Strom desenvolveram recentemen-te uma molécula conjugada, onde a IL-2 e o domínio

Fc da IgG2a do camundongo foram geneticamentefundidas. As células T ativadas, ostentando em suassuperfícies o IL-2R de alta afinidade, acoplariam ocomplexo IL-2/Fc, onde o domínio atingiria as célulasalvo, eliminando-as através de mecanismo imunoci-tolíticos, incluindo a via de ativação do complemento.In vivo, utilizando-se de experimentos com doses bai-xas do conjugado, demonstraram uma vida média dadroga circulante longa e mínima toxicidade sistê-mica.32

C o n c l u s ã o

O complexo multicadeia IL-2R é um sistema dereceptores que se relaciona com uma das mais impor-tantes citoquina conhecida a IL-2, mediando os fenô-menos de diferenciação e proliferação celular na res-posta imune. Bloquear o IL-2R é uma estratégia extre-mamente atrativa: a) doenças degenerativas neo-plásicas ou de natureza infecciosa estão patogenica-mente relacionadas com a ativação e proliferação dacélula T, conseqüente à interação da IL-2 com seu IL-2R. b) seletividade terapêutica, pois atuando no IL-2Restará bloqueando e/ou destruindo somente aquelascélulas T que estão atuando em processos patológi-cos, preservando as células em repouso ou de me-mória que porventura possam ser recrutadas em ou-tros tipos de resposta imune.

S u m m a r y

System interleukin-2 receptorIn this report the authors present a review about

IL-2 receptor (IL-2R) structure, function and its bio-logic role in the immune response. We compare theimmune system to the endocrine system where the IL-2 is the main hormone with autocrine and paracrinesecretions by the activated T cells which in this si-tuation express the IL-2R (low, intermediary, and highaffinity). The knowledge about IL-2/IL-2R complex inactivated normal cells have permited a better knowl-edge of cell (neoplasic) that are responsible for theinflammation process in auto immune diseases andallograft reactions. The molecular and genetic aspectsof IL-2/IL2R have possibilited tecnological advancesthat permited the development of new chimericsmolecules, conjugated monoclonals antibodies andconjugated IL-2 applications, which have showed veryefficacions in the immune therapy of many diseasesand important advances in the selective immune sup-

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pression of diseases such as allograft reaction that wehave been demonstrated.

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C. T. B. Martins e V. Jorgetti - Hiperparatireoidismo secundário e resposta imune

Hiperparatireoidismo secundário e insuficiência renal crônica:impacto na resposta imune

Carmen Tzanno Branco Martins e Vanda Jor getti

H i p e r p a r a t i r e o i d i s m o s e c u n d á r i o n ai n s u f i c i ê n c i a r e n a l c r ô n i c a

O hiperparatireoidismo secundário, em diferentesgraus de intensidade, associa-se com freqüência àinsuficiência renal crônica (IRC). Aproximadamente,40% do total de biópsias ósseas realizadas em pacien-tes renais crônicos com sintomatologia óssea, prove-nientes de diferentes centros do Brasil, revelam qua-dro histológico de osteíte fibrosa - manifestação ósseado hiperparatireoidismo secundário - (dados não pu-blicados fornecidos pelo Serviço de MetabolismoÓsseo da Disciplina de Nefrologia-FMUSP).

O paratormônio (PTH) se eleva progressivamenteconcomitante a instalação da insuficiência renal. Al-guns autores consideram que esse aumento podeocorrer a partir de clearences de creatinina inferioresa 60 mL/min.1

A patogênese do hiperparatireoidismo secundáriona insuficiência renal crônica é complexa. Os princi-pais fatores envolvidos na sua gênese são os níveisplasmáticos de fósforo, calcitriol e cálcio.

Neste artigo de revisão, abordamos de forma sucinta os aspectos mais recentes da

fisiopatogenia do hiperparatireoidismo secundário na insuficiência renal crônica e os estudos

sobre o impacto do paratormônio na resposta imune celular e humoral.

O fósforo, foi implicado durante muitos anoscomo o ponto de partida para o hiperparatireoidismosecundário. A diminuição da excreção urinária defosfato a partir de clearences de creatinina inferioresa 40 mL/min causa um aumento do fosfato plas-mático. O que por sua vez acarreta uma diminuiçãodo cálcio ionizado, com conseqüente elevação dosníveis de PTH (hipótese do �trade-off �).2

Além disso, o fósforo, também, pode causar umadiminuição da produção de calcitriol renal 3 e ter umpossível efeito direto sobre as glândulas paratireoi-deanas. 4,5

Na fase inicial de instalação da insuficiência renalcrônica se verifica uma diminuição da atividade da 1-alfa-OH vitamina D hidroxilase, e conseqüentemente,uma diminuição de produção de calcitriol. As causasmais prováveis para essa diminuição são o aumentodo fosfato intracelular no epitélio tubular renal, prin-cipal sítio de hidroxilação da vitamina D, e a diminui-ção do catabolismo e síntese do calcitriol na presençado �estado urêmico�. 6

O calcitriol exerce um controle �feed-back� negativonas glândulas paratireoideanas. Os mecanismos propos-tos para esse efeito são uma ação direta do calcitrioldiminuindo a transcrição do RNA mensageiro (RNAm)do pré-pró-PTH e a translação em PTH. 7,8,9 Uma dimi-nuição dos receptores de calcitriol nas glândulas pa-ratireoideanas10,11 e alterações na absorção intestinal decálcio e da mobilização do cálcio no tecido ósseo.

Embora o calcitriol e o fósforo desempenhem umpapel importante na patogênese do hiperparati-reoidismo secundário, o principal fator responsávelpelo aumento do PTH é a diminuição do cálcioionizado plasmático.

O �set point� de inibição de secreção de PTH pelocálcio está aumentado nos pacientes urêmicos, se com-

Disciplina de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicinada Universidade de São Paulo.

Endereço para correspondência: Carmen Tzanno Branco MartinsLaboratório de Investigação Médica - LIM 16 - 3 andarFaculdade de Medicina da Universidade de São PauloAvenida Dr. Arnaldo, 455 CEP 01246 - 903 São Paulo - SPFone (011) 851-5011 ramal 464 - Fax (011) 883-1693

Hiperparatireoidismo secundário, insuficiência renal crônica, res-posta imune celular, resposta imune humoral, paratormônioSecondary hyperparathyroidism, chronic renal failure, cellularimmune response, humoral immune response, parathyroidhormone

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parado ao dos indivíduos normais.12,13 O tratamento depacientes com hiperparatireoidismo em hemodiálise,com calcitriol, resulta na diminuição dos níveis de PTHatravés da relação cálcio/PTH (curva sigmóide). Nessescasos, podem ser observadas alterações na subida dacurva, demostrando diferentes níveis de sensibilidadeentre cálcio/PTH. A elevação do nível do cálcioextracelular leva a uma diminuição da expressão dopré-pró-PTH RNAm �in vivo� e �in vitro�.14,15 A diminui-ção do cálcio plasmático estimula, por sua vez, a ex-pressão do PTH RNAm indicando uma ação direta docálcio na síntese do PTH. 14 O gene humano paracodificação do PTH, têm inclusive, um sítio que con-fere responsividade ao cálcio extracelular. 16

Recentemente, foi descrito um receptor cálcio-sensível na membrana celular da célula paratireoi-deana, 17,18 que poderá auxiliar na compreensão fisio-patogênica, assim como, futuramente na terapêuticado hiperparatireoidismo.

A resposta do tecido paratireoídeo à hipocalcemiaprolongada é a hipertrofia e provavelmente, também, ahiperplasia de suas células 19,20 independentemente dadeficiência de vitamina D. Contudo, é difícil individu-alizar a depleção de cálcio e da vitamina D �in vivo�.

O mecanismo de hiperplasia secundária das glân-dulas paratireóides, na insuficiência renal crônica, ain-da não está completamente esclarecido. Uma daspossibilidades aventadas é a diminuição do controle�feed back� negativo na síntese de PTH e da ausênciado efeito anti-proliferativo exercido pelo calcitriol. 21

Outra possibilidade é uma diminuição no número dosreceptores de calcitriol em algumas áreas do tecidoparatireoídeo. 22

O efeito anti-mitótico exercido pelo calcitriol naglândula paratireóide se deve à inibição da expressãodo oncogene c-myc. 23

Em ratos, a administração de calcitriol profilático,concomitantemente com a instalação da uremia expe-rimental previne a hiperplasia das células parati-reóides. 21 Entretanto a regressão da hiperplasia dasglândulas paratireoideanas em humanos após a tera-pêutica com calcitriol é discutível. 24 Uma das razões,desse insucesso do tratamento clinico, pode ser suautilização tardia pré diálise e/ou devido a pouca ade-são dos pacientes ao tratamento com calcitriol. Algu-mas vezes, a presença de hipercalcemia, hiperfos-fatemia e calcificaçöes em partes moles impedem otratamento com carbonato de cálcio e calcitriol. Ou-tras vezes, um hiperparatireoidismo previamente bemcontrolado escapa ao controle clinico. Talvez pelo

aumento excessivo da glândula ou por um crescimen-to autônomo.

A resposta diminuída ou ausente do tecido para-tireoídeo ao calcitriol, nos indivíduos com insuficiên-cia renal crônica, com hiperplasia severa, pode serconseqüência de uma diminuição da expressão dosreceptores de calcitriol e/ou refletir uma ação docalcitriol apenas nas células transformadas. 22 Isto é,uma quantidade excessiva de tecido paratireoídeo, outecido autonômico, com baixa ou nenhuma regulaçãona síntese ou secreção de PTH. 25,26

Ainda existe a possibilidade teórica, de que ocor-ra diminuição da sensibilidade, ou do número dereceptores cálcio-sensíveis na membrana da célulaparatireóide. 27

Em estágios avançados de hiperplasia parati-reoídea, além do aumento do tamanho da glândula,um achado freqüente é a heterogeneidade anatômicada mesma, tanto em pacientes dializados como trans-plantados. Pode ocorrer crescimento nodular28 atéhiperplasia tecidual difusa. 22,29,30 Os tipos de cresci-mento observados nas glândulas incluem hiperplasiapoliclonal difusa, crescimento monoclonal com forma-ções nodulares ou invasão difusa de células mono-clonais na glândula. 22,28,29,30 Formações tumorais numaglândula que inicialmente apresentava-se difusamentehiperplásica indica crescimento autônomo, e é conhe-cido como hiperparatireoidismo terciário.

A remoção cirúrgica está indicada somente noscasos em que não houve sucesso com tratamentoclinico, ou este é contra-indicado.31,32 Assim mesmo, otratamento cirúrgico só é indicado quando estão pre-sentes alterações clinicas, bioquímicas, como aumentoda fosfatase alcalina e elevação do PTH intacto acimade 10 a 15 vezes o limite normal, alterações radioló-gicas, e histológicas.

A prevalência de paratireoidectomia em pacienteshemodializados varia em torno de 40% após 15 anos detratamento dialítico 33 e a recorrência do hiperparati-reoidismo pós paratireoidectomia varia entre 5 a 15%.34,35

H i p e r p a r a t i re o i d i s m o , u re m i a ere s p o s t a i mu n e

A insuficiência renal crônica experimental e emhumanos além das alterações hormonais, acompanha-sede diversas anormalidades imunológicas, tais comolinfopenia, atrofia linfóide, supressão da respostaproliferativa linfocitária, diminuição da resposta aos tes-tes de hipersensibilidade tardia, aumento da sobrevida

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Uma explicação para respostas linfoproliferativasdiferentes entre indivíduos normais e renais crônicosdialisados, pode residir no fato de que os linfócitos Tde pacientes renais crônicos em hemodiálise, temuma concentração de cálcio intracelular cronicamentemais elevada que os de indivíduos normais. A adiçãode IL-2 exógena no meio de cultura de linfócitos depacientes urêmicos, não eleva a proliferação, nemmesmo quando na presença de PTH provavelmente,porque, também, não se acompanha de alterações nocálcio citosólico. 38

Uma possibilidade é de que o aumento crônicodo cálcio citosólico, interfira com a magnitude daresposta, após estímulo, e que a produção de IL-2,conseqüentemente, esteja diminuída. 43

Estudos experimentais em ratos, demostraram,que a instalação de insuficiência renal acompanha-seda elevação na concentração de cálcio intracelular,43,44 e que a paratireoidectomia normaliza os níveis decálcio. 43

A administração de PTH em ratos com funçãorenal normal, também se acompanha de elevação naconcentração de cálcio intracelular, 43 assim como, deaumento da concentração intracelular de cálcio emtimócitos 45,46. A concentração de cálcio retorna a va-lores similares aos controles após paratireoidectomia.

Ratos com insuficiência renal e hiperparatireoi-dismo apresentam um aumento da resposta linfo-proliferativa PTH dose-dependente �in vitro� .46

Quanto a resposta humoral, os animais com insu-ficiência renal crônica apresentam diminuição daatividade fagocitária em, leucócitos polimorfonu-cleares, assim como aumento na concentração decálcio intracelular, e diminuição da concentração deAMPc. 47 Ambas as alterações são corrigidas pela para-tireoidectomia.

Ratos com insuficiência renal crônica e hiperpara-tireoidismo, apresentam uma diminuição da produçãode anticorpos anti-hemácias de carneiro e influenza,que se normaliza após paratireoidectomia. 48

O PTH inibe, de forma dose-dependente, a pro-dução �in vitro� de imunoglobulinas, por linfócitos B,assim como de diversas linhas celulares de linfócitosB (CBL, SKW e CESS). A produção de Imunoglobu-linas (Ig) G, M e A por células B, provenientes deamígdalas de indivíduos normais, estimuladas comStafilococos aur eus e IL-6, também é inibida peloPTH. A diminuição de produção de imunoglobulinas,por sua vez, não se acompanha de alterações na res-posta proliferativa dessas células. 49

de transplantes de pele e renal e outras, cujos mecanis-mos patogênicos ainda não são bem compreendidos.

Uma das hipóteses aventadas para as alterações daresposta imune observadas na uremia, é a influênciade fatores presentes no soro urêmico. Sabe-se que oPTH, por sua vez, têm um efeito deletério sobre diver-sos órgãos e é considerado a principal toxina urêmica.

Também, já é fato conhecido, que linfócitos Tapresentam receptores de PTH e que a função meta-bólica de linfócitos T e/ou B pode ser afetada pelohormônio.

O PTH estimula �in vitro� , a proliferação delinfócitos tímicos, 36 linfócitos T estimulados ou nãopor mitógeno, 37,38,39 aumenta o número de linfócitosCD4+ (linfócitos T auxiliares) e principalmente CD8 +

(linfócitos T citotóxicos/supressores). 37

A adição de PTH, em cultura de linfócitos, elevaa produção de Interleucina-2 (IL-2), necessária para aproliferação linfocitária, induzida por mitógeno, masnão se acompanha de aumento na expressão de re-ceptores de IL-2. 37

Uma das possibilidades aventadas é de que oaumento da produção de IL-2 se deva a uma elevaçãona concentração de cálcio citosólico. 36 Têm sidodemostrado que o PTH aumenta a concentração decálcio citosólico em timócitos, via ativação de canaisde cálcio voltagem dependentes, e parcialmente viageração de AMP cíclico (AMPc). A elevação de cálciocitosólico é diretamente proporcional à concentraçãode PTH adicionada a cultura celular. 40

Essa hipótese é corroborada pela observação deque a proliferação de timócitos de rato induzida peloPTH depende da presença de cálcio no meio de cul-tura. As células em repouso, que não teriam estímulopara produção de IL-2, apresentam reação proliferativana presença de PTH e cálcio. Sabe-se que o PTH es-timula a geração de AMPc em linfócitos e que a pro-liferação em parte pode ser dependente dessa via. 36

Outro mecanismo aventado para explicar o efeitolinfoproliferativo do PTH, é que a ligação dohormônio com seu receptor, afeta o �turnover� dosfosfolípides da membrana celular. Esse efeito geradiacilglicerol e, conseqüentemente, aumenta a ativida-de da proteinaquinase C e a ativação celular. A stau-rosporina, inibidora da proteinaquinase C, reverteesse efeito proliferativo do PTH. 41,42

A adição de PTH ao meio de cultura de linfócitosestimula a proliferação dessas células em indivíduosnormais e aumenta a produção de IL-2 nas culturascelulares. Entretanto o mesmo efeito não se observacom linfócitos de pacientes renais crônicos. 38

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A produção de IgG, IgM e IgA �in vitro� nos lin-fócitos B de indivíduos normais, e pacientes renais crô-nicos em hemodiálise, está diminuída na presença dePTH, embora nos pacientes renais crônicos esse efeito sóé observado quando se utilizam altas doses de PTH. 50

O PTH eleva a produção de AMPc nos linfócitosB, o que pode interferir com a resposta mitogênicadessas células.43,51 Alguns autores observaram umadiminuição da proliferação de linfócitos B, quando seadiciona PTH �in vitr o� , sendo que o efeito é inver-samente, e significantemente correlacionado com osníveis sangüíneos de PTH.

Sabe-se que linfócitos B de pacientes com Doençade Hodgkins, leucemia aguda e linfoma de Burkittapresentam receptores de PTH.52 Todavia, em indiví-duos normais, somente os linfócitos T apresentamreceptores para esse hormônio. 53,54

Embora os dados entre estudos experimentais ehumanos muitas vezes sejam controversos, assimcomo, os dos estudos �in vitro� entre indivíduos nor-mais e hemodializados, o papel do PTH na respostaimune celular e humoral de indivíduos com insufici-ência renal crônica ainda não está esclarecido.

Recentemente, alguns autores apontam o PTHcomo um possível responsável pelo estado de préativação linfocitária apresentado por esses pacientes.

O aumento do cálcio citosólico e do �turnover�dos fosfolípides de membrana, ambos fatores de ati-vação celular favorece essa hipótese.

As alterações funcionais, tanto em linfócitos T comoem linfócitos B são consenso. O que resta por esclarecersão os efeitos proliferativos do hormônio, ora descritocomo imunossupressor, ora como imunoestimulante.Possivelmente, a melhor referência ao PTH seja comohormônio imunomodulador, mas essa resposta só pode-rá advir da compreensão dos fenômenos imunológicosdecorrentes da presença de uremia e níveis elevados dePTH, assim como daqueles decorrentes da associação deuma ou mais dessas condições amparados por estudosclínicos bem controlados com experimentos �in vitro�realizados simultaneamente.

S u m m a r y

Secondary hyperparathyroidism and chronic renalfailure: role on imune response

This paper deals with the most recent aspects ofsecondary hyperparathyroidism�s physiopathogeny atrenal chronic failure and trials on parathyroid hormoneimpact at cellular and humoral immune response

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J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 90-9690

M. R. de A. Pinto - Amiloidose renal

Amiloidose renal

Marcos Roberto de Assis Pinto

Amiloidose é doença caracterizada pela deposição extracelular de proteína autóloga

de maneira localizada ou sistêmica. Estes depósitos são originários de alterações no

metabolismo de proteínas séricas. As alterações metabólicas podem ser de origem

primária, hereditária ou estar relacionadas a várias situações clínicas, entre as quais

podemos destacar as doenças inflamatórias crônicas, as neoplasias, o

envelhecimento, e a hemodiálise. O rim é acometido em várias formas de amiloidose,

o que leva freqüentemente a insuficiência deste orgão. Neste artigo, o autor faz uma

revisão sobre a amiloidose, sua fisiopatologia e seu tratamento, enfocando o

comprometimento renal, inclusive no que se refere à diálise e transplante.

i n s u f i c i ê n c i a .O termo �amilóide� foi introduzido

por Rudolf Virchow1 em 1854, paradesignar os depósitos tissulares decaracterística cérea e eosinofílica,descritos anteriormente por Rokitansky2

em 1842. Estes depósitos receberamesta denominação por serem corados,assim como a celulose, pelo iodo epelo ácido sulfúrico. Apesar destesdepósitos serem de natureza protéica,o termo amilóide não foi abandonado.

F i s i o p a t o l o g i a

Teilum 3 descreveu o desenvolvimentoexperimental de uma forma deamiloidose que se instala de maneirabifásica; a primeira fase eracaracterizada pela proliferação decélulas reticuloendoteliais pironino-fílicas e plasmócitos devido a algumestímulo do sistema imune, sendoacompanhada de elevação degamaglobulinas séricas; a segunda faseou �fase amilóide� seria subseqüente àalteração da síntese protéica nestascélulas, com o aparecimento de subs-

Faculdade de Medicina da Universidade de São PauloBolsista CAPES-CNPq.

Endereço para correspondência: Faculdade de Medicinada Universidade de São PauloLaboratório de Fisiopatologia Renal (LIM 16)Av. Dr. Arnaldo nº 455, 3º andar sala 71São Paulo - S.P.Tel.: 851-4011 (ramal 466)

Amiloidose, rim, insuficiência renal, diálise, transplanterenalAmyloidosis, kidney, renal failure, dialysis, renaltransplantation

I n t r o d u ç ã o

A amiloidose é doença caracterizadapela deposição extracelular, sistêmicaou localizada, de material protéicoautólogo originário do metabolismoinadequado de determinadas proteínasséricas. Ela pode ser primária,hereditária, ou ainda estar associadaa várias situações clínicas comodoenças inflamatórias crônicas,neoplasias, hemodiálise eenvelhecimento. O rim é acometido emquase todas as formas de amiloidose, oque leva, freqüentemente, à sua

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tância PAS positiva no citoplasmas dasmesmas. Estas células com depósitosprotéicos seriam responsáveis peladeposição de fibrilas no ambienteextracelular circunjacente. Maisrecentemente, a amiloidogênese temsido vista como um processo onde umdeterminado estímulo provocaalterações na concentração e/ou naestrutura primária de uma proteínasérica; esta, por sua vez, sofre umaclivagem proteolítica anômala, levandoà sua polimerização.4 Este polímero, deforma fibrilar pode, então, sedepositar em vários orgãos dosdiversos aparelhos. As fibrilas dasformas familiar (AF) e relacionada àhemodiálise (AH) se apresentam, porém,como proteínas intactas, semsignificante redução no tamanhomolecular quando comparadas com suasprecursoras séricas, a prealbumina eaβ2-microglobulina respectivamente. Acaracterística amiloidótica davariante prealbumina pode se dever auma mudança na sua conformaçãomolecular, resultante da substituiçãode algum aminoácido na sua estrutura,o que limita sua proteólise.5,6

Todas as formas de amiloidose,incluindo os depósitos cerebro-vasculares da doença de Alzheimer edemência senil, apresentam umaglicoproteína associada às fibrilaschamada Componente P (AP). O componen-te P (AP) é idêntico a seu precursor,o Componente Amilóide Sérico P (SAP),e seu papel na amiloidose édesconhecido; é possível que sua pre-sença seja um epifenômeno refletindo apresença de �ligante� que o prende àsfibrilas, ou que possa, de algumaforma, contribuir para sua deposiçãoe/ou sua persistência.7 A membranabasal glomerular normalmente apresentaproteína que se liga a anticorposanti-AP específicos, esta proteína,chamada AP tecidual, poderia contri-buir para a localização dos depósitosamilóides no rim.8

As glicosaminoglicanas sulfatadas

são um achado constante nos depósitosde diferentes formas de amiloidose,9

sendo aparentemente sintetizadas lo-calmente pelas células dos orgãosenvolvidos; 10 mas, seu papel naformação ou persistência das fibrilasainda é desconhecido.

Outra substância implicada nomecanismo de formação e deposição defibrilas é o �Amyloid EnhancingFactor� (AEF). Este fator é umaglicoproteína de peso molecular médio,presente no baço de camundongos, capazde acelerar a indução experimental daa m i l o i d o s e . 1 1

Descreveu-se também a presença defatores que se opoem a amiloidogenesecomo o �Amyloid Degrading Factor�(ADF), presente no soro humano normal,e que é capaz de �dissolver� asfibrilas amilóides AA suspensas emagar.12 Além deste fator, os neu-trófilos através da elastaseneutrofílica humana, tem uma açãocontra à permanência dos depósitos,catabolizando as fibrilas amilóidesAL, AF, AA.13

Em suma, apesar de várias etapas efatores implicados na amiloidogenesenão serem ainda bem compreendidos,parece claro que independente da causaou da proteína sérica precursora, aamiloidose é conseqüência de ummetabolismo inadequado, que leva adeposição tecidual de materialprotéico autólogo.

C l a s s i f i c a ç ã o d a A m i l o i d o s e

A fim de classificar as váriasformas de amiloidose tentamoscorrelacionar a causa, a apresentaçãoclínica e a proteína séricaprecursora, o que nem sempre é umatarefa fácil. Geralmente, a terminolo-gia usada para representar aamiloidose consta de duas ou trêsletras maiúsculas, sendo a primeira�A�, de amilóide, e as restantes sereferem a sua natureza bioquímica ou aclínica. Desta forma, segue-se uma

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formação de crescentes. O túbulo podeestar acometido nos estágios maisavançados, na maioria das vezes semrepercussões clínicas; podem, porém,ser detectados distúrbios hidro-eletrolíticos, ácido-básicos,glicosúria, aminoacidúria e diabetesinsípidus nefrogênico.

Shiiki et al.16 relacionaram, em 61casos de amiloidose renal, padrãohistológico, forma e apresentaçãoclínica. A deposição glomerular deamilóide foi dividida em quatropadrões: 1-nodular mesangial, comdepósitos mesangiais nodulares eesparso envolvimento da parede capilar(25 casos), 2-mesângio-capilar, comdepósitos difusos no mesângio e juntoa ambos os lados da membrana basalglomerular (19 casos), 3-perimembranoso, que envolvia princi-palmente o lado subepitelial damembrana basal com a formação deespículas (6 casos), 4-hilar, queatingia quase que exclusivamente asarteríolas hilares.

O padrão nodular mesangialdemonstrou proteína amilóide AA em 24casos (96%), enquanto os padrõesperimembranoso e mesângio-capilarestavam associados com depósito AL em15 casos deste último (79%) e em 6casos do primeiro (100%). Síndromenefrótica foi mais freqüentementeencontrada em pacientes com amiloidoseAL e insuficiência renal crônica ocor-reu mais comumente no padrão nodularmesangial. Hipertensão arterial estevepresente em 32% dos casos e não houvediferença significativa entre os gru-pos. Foi demonstrada também correlaçãopositiva entre aumento dos níveisséricos de creatinina, grau decomprometimento vascular e de fibroseintersticial. Interessante o relatofeito por Casanova et al.,17 em quedescreveram seis casos deglomerulonefrite também caracterizadospor depósitos fibrilares que coraramintensamente com anticorpos contra

classificação que busca ser, ao mesmotempo, simples e abrangente:

Forma Proteina(s) precurssora(s)

Primária ou mieloma (AL) imunoglobulina (cadeial e v e )Secundária (AA) proteina A (SAA)Familiar (AF) prealbumina, proteina AEndócrina (AE) calcitonina, insulinaa s s o c i a d aSenil Cardíaca ou Cerebral (AS) p r e a l b u m i n a ,b e t a - p r o t e i n aSenil Atrial Isolada (AAI) peptídeo atrialn a t r i u r é t i c oHemodiálise Relacionada (AH)β 2 - m i c r o g l o b u l i n aCutânea ou dérmica (AD) q u e r a t i n a - d e r i v a d o ?

H i s t o p a t o l o g i a

A substância amilóide é rósea quandocorada pela hematoxilina-eosina, e éfracamente positiva ao ácido periódicode Schiff. Cora-se metacromaticamentecom cristal ou metil violeta, eapresenta birrefringência verde comvermelho congo. Esta birrefringênciadesaparece após o tratamento compermanganato de potássio nas formassecundária e relacionada à hemo-diálise, servindo assim como um métododiferencial entre as formas dea m i l o i d o s e . 1 4

A microscopia eletrônica revela aestrurura fibrilar da proteínaamilóide, e por difração de raio X afibrila se apresenta com aconfiguração de folha beta pregueada,o que traduz a presença de cadeiapolipeptídica que atravessatransversalmente o eixo da fibrila.15

No rim, os depósitos geralmente seiniciam no mesângio, focal esegmentariamente, de modo irregular eprogressivo, comprimindo e obstruindoa luz capilar glomerular. Entretanto,a deposição pode se iniciar nas alçascapilares, sendo os depósitos me-sangiais menos significativos. Aproliferação celular é rara ediscreta, e apenas eventualmente há

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IgG, C3, e cadeias leves κ e λ. Estasfibrilas, porém, não apresentaram co-loração positiva com anticorpos contraproteína amilóide e nem com vermelhocongo. Deste modo, este estudo mostroua existência de uma glomerulopatiafibrilar antigenicamente distinta daamiloidose, e que contém materialderivado de imunoglobulinas.

A m i l o i d o s e p r i m á r i a

A amiloidose é considerada primáriaquando não está associada a qualqueroutra enfermidade, ou relacionada aoutros fatores como a hemodiálise e oenvelhecimento. A forma primária e suafibrila recebem a terminologia AL;porém, cabe dizer que a amiloidoseassociada ao mieloma múltiplo possueem comum a origem da fibrila (cadeiasleves de imunoglobulinas) e suaterminologia (AL).

A amiloidose primária é maisfreqüente em homens (66%) que emmulheres, a idade média é de 61 anose 97% dos pacientes estão com 40 anosou mais quando feito o diagnóstico.18

O envolvimento renal é freqüente eresponsável, em grande parte, pelaapresentação clínica. A proteinúriaestá presente em 80% dos casos, sendoem níveis nefróticos em 1/3 destes, einsuficiência renal em mais da metadedos casos. Os rins usualmente estãoaumentados de tamanho na amiloidose,porém podem ocasionalmente seapresentar normais ou contraídos.Hematúria Omacroscópica é rara, e seusurgimento leva a suspeitar deenvolvimento vesical. Diabetesinsipidus nefrogênico, sindrome deFanconi, priapismo, e raramentetrombose de veia renal tem sidorelatados em paciente com AL.19

O diagnóstico de AL deve serconsiderado em paciente com síndromenefrótica que apresenta proteínamonoclonal no soro ou na urina. Sinaisde insuficiência cardíaca e neuropatia

periférica podem estar associados.Assim, para qualquer paciente com maisde 30 anos de idade, que apresentesíndrome nefrótica ou insuficiênciarenal de causa não definida, deve-sesolicitar eletroforese eimunoeletroforese de proteínas no soroe na urina. A detecção de proteínamonoclonal no soro é possível em cercade 2/3 dos pacientes com AL e em quase20% se detecta cadeias levesmonoclonais livres (proteinemia deBence-Jones). Cadeias leves do tipo λ(65%), são mais comuns que do tipo κ(35%); e o inverso ocorre no mielomamúltiplo. Na eletroforese de urinaencontramos um pico de albumina em 3/4 dos pacientes, e em 2/3 aimunoeletroforese revela a presençade cadeias leves. A concomitância decadeias leves no soro e na urina épositiva em 80% dos pacientes com ami-loidose primária. Plasmocitosemoderada é comum em biópsia de medulaóssea; lesões ósseas líticas, porém,são raras naqueles pacientes com ALsem mieloma.19

Além do rim, a forma primária afetatambém o coração, fígado, língua,nervos periféricos, vasos sanguíneos etrato digestivo.

A m i l o i d o s e s e c u n d á r i a

A amiloidose secundária (AA) ocorreprincipalmente associada a neoplasia,e a doenças inflamatórias ouinfecciosas crônicas. Além destas,podemos encontrar amiloidose AAassociada a doenças hereditárias comoa febre familiar do Mediterrâneo, queé caracterizada por febre epolisserosite recorrente, e a síndromede Muckle-Wells, que se caracterizapor surdez, febre, urticária, esíndrome nefrótica.

A proteína AA tem sido demonstradacomo um polipeptídeo de 76 aminoácidose peso molecular de 8500 daltons, quepossui um componente sérico

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antigenicamente relacionado, aproteína sérica amilóide A(SAA); estase apresenta de forma solúvel, ligadaa subclasse de lipoproteina HDL3, compeso molecular aproximado de 12.500daltons e exibe terminal NH2 homólogoa proteína AA.20

A proteína SAA, sintetizada nofígado, eleva-se ao nível de mil vezeso seu basal em resposta a determinadoestímulo inflamatório agudo ou necrosetecidual.21 Experimentalmente estaforma de amiloidose tem sido induzidacom os mais variados agentes, mas omodo mais empregado é a injeçãosubcutânea de caseína em solução, deforma crônica, em linhagenssusceptíveis de camundongo.22,23 Aregulação da síntese da SAA éaltamente complexa, estando envolvidossob certas circunstâncias,interleucina 6, interleucina 1, fatorde necrose tumoral e corticosteróidesem várias combinações.24 É possível quea proteína SAA esteja envolvida nomecanismo de regulação da febre,25 nometabolismo do colesterol, 26 e nasíntese da colagenase.20

Gertz e Kyle,27 analisando um grupode 64 pacientes com amiloidosesecundária sistêmica, encontrarampositividade para depósitos amilóidesem biópsias variando de acordo com olocal pesquisado, sendo 100% para arenal, 94% para gástrica, 82% pararetal, e 58% e 46% para tecido adipososubcutâneo e medula óssea,respectivamente. A sobrevida média dospacientes neste mesmo grupo foi de24.5 meses; um fator relacionado commaior sobrevida foi o valor dacreatinina sérica; naqueles pacientescom valor superior a 2 mg/dl asobrevida média foi de 11.2 meses,enquanto naqueles com creatininainferior a 2 mg/dl, a sobrevida foi de56.9 meses.

Além dos orgãos já citados, a formasecundária afeta também o baço, ofígado, e menos comumente o coração.

D o e n ç a s a s s o c i a d a s a a m i l o i d o s eAA

Infecciosas Inflamatórias crônicas

t u b e r c u l o s e artrite reumatóideb r o n q u i e c t a s i a e s p o n d i l i t ea n q u i l o s a n t efibrose cística artrite psoriáticao s t e o m i e l i t e síndrome de Reiter

Infecciosas Inflamatórias crônicas

h a n s e n í a s e lupus sistêmicoescaras de decúbito doença de Crohnl e i s h m a n i o s e síndrome de Sjögren

p o l i m i o s i t ecolite ulcerativasindrome de Behçet

e s c l e r o d e r m a

Neoplásicas Outras

carcinoma de células renais queimaduras extensaslinfoma de Hodgkin doença de Whipplemacroglobulinemia de Waldenström febre familiardo Mediterrâneocarcinomas sólidos síndrome de Muckle-W e l l s

A m i l o i d o s e A H

Recentemente, uma nova forma deamiloidose foi relatada em pacienteshemodialisados cronicamente e, por estemotivo, foi chamada de amiloidose rela-cionada à hemodiálise ou AH.28,29 Oprincipal constituinte da fibrila daamiloidose AH é a β2-microglobulina,que aparece normalmente no soro comouma cadeia simples polipeptídica, e ésintetizada e expressa por todas ascélulas que carregam o Complexo deHistocompatibilidade Maior classe I emsuas superfícies. Seu catabolismoocorre principalmente nos rins, e suadeposição tecidual ocorre provavelmentedevido a sua alta concentraçãoplasmática. A deposição da substânciaamilóide se faz predominantemente emossos e articulações desses pacientes.Quando a sinóvia carpiana é acometida,

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os pacientes apresentam sinais decompressão nervosa local (síndrome dotúnel carpiano); quando grandesarticulações como do joelho,coxofemoral e cotovelo são acometidas aprincipal queixa é de dor local, quepode limitar o movimento articular.Podem apresentar também lesões ósseascísticas na cabeça do fêmur e em vér-t e b r a s .

A incidência de síndrome do túnelcarpiano (S.T.C.) é de aproximadamente30% nos pacientes após 7 anos emhemodiálise e 50% após 10 anos. Sabe-se que os filtros de poliacrilonitrilae polissulfona permitem um melhorclareamento de β2-microglobulina,havendo evidências clínicas de que talsíndrome é mais freqüente em pacientesdialisados com cuprofane.30 Tem sidoencontrados níveis séricos de β2-microglobulina pós-diálisesignificativamente maiores que pré-diálise com uso de membrana decuprofane. Tal fato tem sido atribuidoao contato entre o sangue e a membranade cuprofane, levando a aumento daprodução ou da liberação de β2-microglobulina das membranasc e l u l a r e s . 3 1

Os pacientes em programa de diáliseperitoneal ambulatorial contínua(CAPD) apresentam valores similares deβ2-microglobulina no soro, porém, hámenor incidência de S.T.C.; umaexplicação para tal fato seria o menortempo em programa dialítico ou outrofator implicado ainda nãoidentificado.32,33 O diagnóstico pode serfeito através de radiografia da regiãoacometida que mostrará lesões ósseaslíticas ou císticas, seguida de examehistopatológico dos cistos oufragmentos sinoviais demonstrando apresença de fibrila amilóide.

Tr a t a m e n t o e P r o g n ó s t i c o

O tratamento do paciente comamiloidose tem quatro objetivos

p r i n c i p a i s :1 - amenizar os sintomas da doença;2 - dar suporte à eventual insuficiência

do órgão acometido;3 - tratar as condições clínicas associ-

adas, como os processosinflamatórios, evitando a formaçãode precursores da fibrila amilóide;

4 - tentar remover os depósitosamilóides já existentes.As principais drogas utilizadas no

tratamento da amiloidose são omelfalam, o dimetilsulfóxido (DMSO), acolchicina e os corticosteróides, ge-ralmente de maneira associada uma comas outras.

O melfalam, um agente alquilante dogrupo das mostardas nitrogenadas, temcomo propriedade formar ligaçõescovalentes (alquilação) com componen-tes do DNA. Deste modo, com o uso demelfalam deseja-se uma redução nonúmero de células linfóides da medulaóssea, reduzindo a síntese de cadeiasleves monoclonais que levariam aformação de fibrilas AL. Um possívelefeito sobre a formação ou na mobi-lização das fibrilas ainda não foic o n f i r m a d o .

Em pacientes com diagnóstico deamiloidose primária foi avaliada aresposta a este agente alquilante, como seguinte esquema: melfalan 0,15mg/Kg/dia, dividido em duas doses, por 7dias associado a prednisona 0,8mg/Kg/dia, dividido em quatro doses, por 7dias, repetindo o ciclo a cada 6semanas por pelo menos 12 meses, e até36 meses. Os resultados obtidos comtal esquema foi de um gruporespondedor de 18% (27 pacientes dototal de 153); se analisados apenas ospacientes com síndrome nefrótica,creatinina sérica normal, semevidência ecocardiográfica deamiloidose cardíaca, a taxa deresposta eleva-se para 39% (12 de 31);considerou-se respondedores aquelesque apresentaram evidente melhoraclínica, sem necessariamente indicar

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uma regressão histológica. A sobrevidamédia dos respondedores foi de 89.4meses e a dos não-respondedores foi de14.7 meses.34

O dimetilsulfóxido (DMSO) é umsolvente orgânico que possuepropriedades antiinflamatórias, cujomodo de ação inclui a estabilizaçãodas membranas lisossomais.35 O DMSOpoderia também reduzir o estímulo paraprodução de SAA, ou ainda �solubi-lizar�, ou tornar possível a digestãoproteolítica dos depósitos jáexistentes.36 Scheinberg et al. 37

utilizaram DMSO (1,0g v.o., 3X ao dia,por 6 meses consecutivos) em pacientescom amiloidose secundária àhanseníase, com benefício aospacientes em estágios iniciais doenvolvimento renal. Experimentalmentedemonstrou-se que o DMSO pode levar àreabsorção das fibrilas amilóides.22

A colchicina, com sua açãoantiinflamatória, provavelmente devidaà inibição da migração de granulócitospara a área inflamada,38 tem sido usadaem pacientes com febre familiar doMediterrâneo, com os objetivo decontrolar os episódios agudos de dorabdominal e febre, podendo inclusivediminuir a proteinúria.39 Foidemonstrado também que seu usobloqueia ou retarda o desenvolvimentode AA em modelo experimental.22,40,41

Os corticoesteróides, como vimosanteriormente, podem ser usadosassociados a outras drogas imu-nossupressoras no tratamento de AL, ouem pacientes com amiloidose que sãotransplantados.42 Entretanto,experimentalmente, os corticosteróidesse caracterizam por aumentar aformação de amilóide.5,43.

Quanto ao tratamento cirúrgico, aesplenectomia tem sido de algumbenefício naqueles pacientes queapresentam sangramento associado adeficiência de fator X da coagulação,44

e a descompressão cirúrgica dosligamentos carpais alivia a dor,porém, é freqüente uma certa perda desensibilidade da extremidade acometi-d a . 1 8

O prognóstico em amiloidose é muitovariável, devendo-se levar em conta aforma, orgãos afetados, e respostaterapêutica. Em relatos já citados, asobrevida média de pacientes comamiloidose primária variou entre 14,7meses (pacientes sem resposta àterapêutica), e 89,4 meses (pacientesque responderam à terapêutica);34 já asobrevida de pacientes com amiloidosesecundária variou entre 11,2 meses(creatinina plasmática superior a 2mg/dl no início do tratamento), e 56,9meses (creatinina inferior a 2mg/dl).Desta forma, mesmo em formassistêmicas, o prognóstico pode serfavorável, principalmente quando a te-rapêutica é instituida precocemente enão há, ainda, sério comprometimentor e n a l . 2 7

Tr a n s p l a n t e

O primeiro relato de transplanterenal em amiloidose foi feito porBelzer et al.45 em 1967. Apesar destaprimeira tentativa terapêutica háquase três décadas, uma maiorexperiência tem sido limitada pelarelativa raridade da doença, pelacurta sobrevida destes pacientes, epor ter sido considerado, como outrasdoenças sistêmicas, contra-indicado otratamento dialítico e o transplante.Em uma série de 45 transplantes,46 asobrevida dos pacientes amiloidóticos,num período de 3 anos, foi estatisti-camente inferior ao controle (51% e79% respectivamente), sendo marcada adiferença nos primeiros 3 meses pós-transplante. A sobrevida do enxerto,porém, foi semelhante nos dois gruposdurante o mesmo período, notando-se

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 97-104 97

L. E. Ianhez et al. - Ciclosporina A, forma neoral, em transplante renal

Farmacocinética e variabilidade de uma nova formulação oralde ciclosporina A em microemulsão em pacientestransplantados renais estáveis - Estudo Multicêntrico

renais, a biodisponibilidade absoluta da ciclosporina é deaproximadamente 30% mostrando alta variabilidade. 1 Estu-dos em diferentes populações de pacientes mostraram resul-tados semelhantes confirmando esses achados. 2, 3

Recentemente foi desenvolvida uma nova formulação daciclosporina em cápsulas contendo microemulsão ** que secaracteriza por ser melhor absorvida após contato com oslíquidos gastrintestinais aquosos, sendo a absorção indepen-dente das refeições e da secreção biliar. Essas característicasconferem à nova formulação uma biodisponibilidade maior,da ordem de 140% - 160% quando comparada às formula-ções tradicionais. 4,5

Embora estudos em voluntários sadios apontassem paraa possibilidade de se substituir as formulações tradicionaispela nova formulação usando-se o fator de conversão de dosede 0,6, estudo feito em pacientes transplantados renais mos-trou uma queda consistente na concentração plasmática ma-

Introdução

A ciclosporina A * é um potente agente imunossupressoramplamente utilizado com bons resultados em transplantesde órgão. Quando administrada por via oral sob a forma desolução ou de cápsulas gelatinosas a pacientes transplantados

** Sandimmun Neoral® - Sandoz S.A.* Sandimmun® - Sandoz S.A.

Luiz Estevam Ianhez, Gentil Alves Filho, Henry de Holanda Campos, Agenor Spallini Ferraz, Valter DuroGarcia, Euler Lasmar, Miguel Riella, Maria Estela Papini N. Batista, Elias David Neto, João Américo Fonseca,Elizete Keitel, Marilda Mazzali, Claudia Maria Costa Oliveira

Estudo multicêntrico comparou os dados farmacocinéticos e a tolerabilidade de uma nova for-

mulação de ciclosporina A em cápsulas de microemulsão (Sandimmun Neoral®) com a formula-

ção tradicional (Sandimmun®). Foram estudados 42 pacientes transplantados renais estáveis, se-

guidos por 2 semanas recebendo Sandimmun® e em seguida adminstrado Sandimmun Neoral na

base 1:1 e seguidos por mais 3 meses. As doses foram tituladas para manter a ciclosporinemia

entre 100 e 200 ng/ml. A Cmax aumentou em média de 105% (P < 0,01), a área sob a curva em

109% (P < 0,01) e o Tmax diminui em 53% (P < 0,05) com a Neoral. A conversão na base 1:1

resultou em um padrão de absorção mais previsível (menor flutuação e menor subdosagem). A

maioria dos pacientes não necessitou titulação de dose e quando o fez esta foi reduzida. Não

houve aumento dos eventos adversos. Esta nova formulação mostrou-se segura e eficaz e a dose

desta pode ser reduzida, sendo possível redução no custo do tratamento.

Unidade de Transplante Renal: FMUSP (São Paulo, SP), UNICAMP (Campinas, SP),USP (Ribeirão Preto, SP), UFC (Fortaleza, CE), FEMPAR (Curitiba, PR), Santa Casade Misericórdia de Porto Alegre (Porto Alegre, RS), Hospital Felício Rocho (BeloHorizonte, MG)

Endereço para correspondência: Luiz Estevam IanhezRua Santa Ernestina, 100 - São Paulo - SP - CEP:01323-040Fone: (011) 251-3034/65-0073 - Fax: (011) 283-2528

ciclosporina A forma neoral, farmacocinética, transplante renalcyclosporin A neoral form, pharmacokinetics, kidney transplant

J. Bras. Nefrol. 1995; 17(2): 97-10498


tinal e concluiu que o mais adequado seria fazer a substitui-ção na proporção 1:1, com boa margem de segurança etolerabilidade para atingir a concentração plasmática de equi-líbrio (“steady-state”) comparável para as duas formulações;depois disso, deve-se proceder à tentativa de redução da dosepara se atingir níveis aceitáveis de ciclosporinemia com anova formulação. 5,6

O presente estudo clínico teve por objetivo confirmar ofator de conversão de dose 1,0 e comparar o índice e a ex-tensão da absorção da ciclosporina A no “steady-state” apósa substituição das cápsulas com formulação tradicional pelanova formulação em cápsulas de microemulsão. Além dissoforam também estudadas, em um grupo de pacientes, aspossíveis interferências da alimentação e do ritmo circadianona farmacocinética da ciclosporina através da curvafarmacocinética. 7

Casuística e Método

Foram estudados 42 pacientes transplantados de rim desete diferentes centros de transplante do Brasil. Os dadosdemográficos estão resumidos na tabela I. O doador era ca-dáver em 31 casos e vivo-relacionado em 11. O tempo pós-transplante do estudo foi de 28,86 ± 18,66 meses (variaçãoentre 7,8 - 78,2). Com relação ao tratamentoimunossupressor, trinta e sete pacientes receberam o esque-ma tríplice, 5 pacientes receberam ciclosporina e prednisonae um paciente recebeu ciclosporina e azatioprina.

Na admissão ao estudo os 42 pacientes estavam comfunção renal estável, sem a presença de hepatopatia e aceita-ram participar do estudo. Em todas as consultas os pacientesforam submetidos a exame clínico com avaliação do peso, dapressão arterial e verificação de possíveis intercorrências clí-nicas. As avaliações da ciclosporinemia e realização dos de-mais exames laboratoriais foram centralizadas em um únicolaboratório (Laboratório Fleury de São Paulo).

Estratégia de tratamento e farmacocinética - o estudo foidividido em três fases

Fase I (primeiras 2 semanas): nesta fase inicial foi mantida adose de ciclosporina A (Sandimmun ®) que o pacientevinha recebendo e foram realizadas onze determina-

ções do nível sangüíneo de ciclosporina; a droga foiadministrada a cada 12 horas e a dosagem individualfoi titulada a cada 3 a 4 dias no sentido de manter osníveis sangüíneos de ciclosporina entre 100 ng/ml e200 ng/ml (Método Monoclonal Específico). 8 Noúltimo dia da segunda semana, em 7 pacientes, um decada centro, foi realizado o estudo da cinética da ci-closporina; determinou-se o nível sangüíneo na horazero e uma, uma e meia, duas, três, seis e doze horasapós a administração oral da dose habitual que o pa-ciente vinha recebendo, calculando-se o tempo paraatingir o pico máximo (T

max), a concentração máxima

(Cmax

), e a área sob a curva. 7

Fase II (semanas 3 e 4): no início da terceira semana aciclosporina tradicional (Sandimmun R) era trocadapela ciclosporina em cápsulas de microemulsão(Sandimmun Neoral ®) na proporção 1:1 e os mesmosprocedimentos adotados na fase I foram repetidos. Oestudo de farmacocinética foi realizado no final da 4ªsemana.

Fase III (2º ao 4º mês): tratamento de manutenção comSandimmun Neoral ® administrando-se a cada pacien-te a dose atingida no final da fase II. A dose foi ajus-tada para manter os níveis sangüíneos precorrigidos.

Avaliação laboratorial

Foram realizados os seguintes exames laboratoriais naadmissão, ao final da fase II e da fase III: hematológico,uréia, creatinina, sódio, potássio, cálcio, magnésio,transaminases, gama glutamil transferase, fosfatase alcalina,tempo de protrombina, bilirrubinas, albumina, glicose,triglicérides, HDL-colesterol e LDL-colesterol.

Avaliação dos efeitos colaterais

Foi feita a cada consulta para detectar possíveis diferen-ças entre as duas formulações da ciclosporina.

Análise estatística

Na comparação das ciclosporinemias entre fase I e faseII foi utilizado o teste “t” de Student para amostras pareadas.As médias das doses de ciclosporina nas fases I, II e III e a

Tabela 1Dados demográficos na admissão

Nº de pacientes Idade (anos) Sexo Raça Peso (kg)média ± DP mediana masculino feminino branco mulato negro oriental média ± DP mediana

42 37.7±12.7 37. 0 25 17 34 6 1 1 65.26±12.07 64

(18 -68) (40 -110)

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nota-se que a Cmax

aumentou 105% na fase II (p < 0,01) e nafigura 5 está representada a área sob a curva que aumentou109% na fase II em relação à fase I (p < 0,01).

Exames laboratoriais

A análise do hemograma nas três fases do estudo,mostra uma queda significativa da hemoglobina da fase Ipara a fase II, que se manteve na fase III (tabela 3).

Quanto à avaliação da função renal e a repercussão sobreo nível de alguns eletrólitos, resumidos na tabela 4, verifica-seque houve uma elevação significativa dos níveis do ácido úricoda fase I para a fase II, que se mantiveram elevados durante afase III; houve uma queda significativa dos níveis de cálcio dafase II para a fase III. Embora tenha havido aumento discreto

análise dos dados laboratoriais e clínicos foram comparadaspor análise de variância com medidas repetidas (F). Adotou-se como nível de significância o valor 0,05 (alfa = 5%); níveisdescritivos inferiores a esse foram considerados significantes.

Resultados

Ciclosporinemias

Para manter o nível sangüíneo da ciclosporina entre 100e 200 ng/ml a dose teve que ser modificada em seis pacientes(14,6%) durante a fase I sendo diminuída em 2 casos e au-mentada em 4 casos. Durante a fase II a dose precisou sermodificada em 4 pacientes (9,7%) sendo diminuída em 2casos e aumentada em 2 casos. Na fase III de manutençãocom Sandimmun Neoral R foram necessárias diminuições adi-cionais nas doses em 08 pacientes (19,5%) e aumento em 3(7,3%), para manter os níveis desejáveis de ciclosporinemia.

A tabela 2 apresenta a ciclosporinemia dos últimos 5 diasde ambas as fases I e II e também o valor da ciclosporinemianas semanas 6, 7, 8, 12 e 16 da fase III. Embora o valormédio seja mais elevado na fase II a diferença entre as duasfases não foi estatisticamente significante, o mesmo aconte-cendo entre fase II e final da fase III. A dose média foi3,47mg/kg na fase I e 3,48mg/kg na fase II e chegou a3,37mg/kg no final da fase III.

Na figura 1 é apresentada a porcentagem de pacientescom ciclosporinemia inferior a 100 ng/ml e acima de 200 ng/ml respectivamente, notando-se que a porcentagem de paci-entes com nível inferior a 100 ng/ml foi menor na fase II;também na fase II foi maior a porcentagem de pacientes comciclosporinemia entre 100 e 200 ng/ml e superior a 200 ng/ml. Na figura 2 são apresentados os níveis de ciclosporinemiaobtidos no estudo da cinética da droga nas fases I e II, no-tando-se uma melhor absorção da ciclosporina neoral (FaseII).

Nas figuras 3, 4 e 5 são apresentados os valores dacinética dos dois tipos de ciclosporina. Na figura 3 nota-seque o T

max foi 53% menor na fase II (p < 0,05); na figura 4

Tabela 2Ciclosporinemia (NG/ML) (Média ± DP)

Dia 6 Dia 7 Dia 8 Dia 9 Dia 10

SIM-SGC (Final da fase I) 143.17 ± 69.69 132.02 ± 58,56 140.62 ± 56.97 139.62 ± 65.25 147.65 ± 63,41

SIM-Neoral (Final da fase II) 161.77 ± 51.14 156.39 ± 55.58 155.80 ± 58.98 147.97 ± 55.78 158.45 ± 52.92

NS NS NS NS NS

Semana 6 Semana 7 Semana 8 Semana 12 Semana 16

SIM Neoral (final da fase III) 151.88 ± 58.97 153.13 ± 73.87 175.76 ± 114.66 201.00 ± 215.41 139.25 ± 108.33

Figura 1 - Porcentagem de pacientes com ciclosporinemia menor que 100 ng/ml e maiorque 200 ng/ml nas fases I e II

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Figura 2 - Farmacocinética da ciclosporina durante a fase I (Sandimmun ®) e fase II(Sandimmun Neoral ®) n = 7

dos níveis da creatinina sérica esta não foi significativa.A avaliação laboratorial da função hepática está resumida

na tabela 5 onde se pode notar que não houve nenhumavariação significativa entre as três fases do tratamento. Omesmo se observa com relação aos níveis das fraçõeslipídicas e da glicemia que estão resumidos na tabela 6.

Avaliação clínica

Figura 3 - Tmax

na fase I e fase II. n = 7

Tabela 3Hemograma (Média ± DP)

Hemograma → Hb Leucócitos N E L M PlaquetasFase ↓ g/dl 103

I 14.4 ± 1.90 7414 ± 2136 5015 ± 1623 161.68 ± 140 1936.91 ± 951 489.97 ± 288 229 ± 58

II 13.45 ± 1.79 7347 ± 2076 4934 ± 1483 161.65 ± 129 2026.26 ± 807 476.64 ± 347 227 ± 55

II I 13.79 ± 1.79 7458 ± 2015 5015 ± 1679 171 ± 125 1983.70 ± 940 483.35 ± 284 236 ± 62

p < 0.001 NS NS NS NS NS NS

Os dados sobre peso dos pacientes e pressão arterialestão resumidos na tabela 7, não se verificando modifica-ções estatisticamente significantes nas três fases de trata-mento. Com relação aos eventos adversos, um paciente foiretirado do estudo antes de entrar na fase II de tratamento

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erisipela) e dois durante a fase II (herpes zoster e insufici-ência coronariana); em nenhum desses casos foi necessáriaa interrupção do tratamento com ciclosporina, tendo ospacientes se recuperado (exceção ao caso de hiperplasia

com Sandimmun Neoral ®, por ter apresentado quadrosepticêmico requerendo interrupção do tratamentoimunossupressor. Outros três eventos adversos foram de-tectados durante a fase I (hiperplasia gengival, diarréia e

Tabela 4Provas de função renal e eletrólitos

Exames lab. → Uréia Creatinina Ácido Úrico Sódio Potássio Cálcio MagnésioFase ↓ mg/dl mg/dl mg/dl meq/l meq/l mg/dl mg/dl

I 43.7 ± 14.6 1.27 ± 0.34 6.48 ± 1.4 140 ± 2.3 4.05 ± 0.5 9.84 ± 0.66 1.71 ± 0.41

II 45.7 ± 17.4 1.34 ± 0.48 7.20 ± 1.7 140 ± 2.0 4.2 ± 0.4 9.88 ± 0.63 1.74 ± 0.50

II I 43.6 ± 14.8 1.42 ± 0.64 6.97 ± 1.6 140 ± 2.8 4.2 ± 0.4 9.51 ± 0.80 1.72 ± 0.34

NS NS p= 0,002 NS NS p = 0.030 NS

Figura 4 - Cmax

na fase I e fase II. n = 7 Figura 5 - Área sob a curva na fase I e fase II. n = 7

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gengival que se manteve). Não foi notada nenhuma inter-corrência clínica nem eventos adversos decorrentes do usocontínuo do Sandimmun Neoral ® durante a fase III.

Discussão

Embora nos dias atuais não reste nenhuma dúvida sobrea eficácia terapêutica da ciclosporina na imunossupressão detransplantes de órgãos 2, 3, 9 ou para o tratamento de váriasoutras doenças 10, 11 o ajuste da dose não tem sido uma me-dida fácil em virtude da irregularidade da absorção intestinalda ciclosporina A na formulação tradicional. 9

A nova formulação de ciclosporina A sob a forma demicroemulsão (Sandimmun Neoral ®) veio para contornar esteimportante problema. 7, 12

No presente trabalho mostramos que a farmacocinéticada ciclosporina A foi muito variável de paciente para pacientee que com o uso da ciclosporina sob a forma de cápsulas demicroemulsão a absorção foi mais uniforme do que com as

cápsulas tradicionais. A absorção mais uniforme se traduziupor um menor tempo para atingir o pico máximo, uma con-centração máxima maior, e, muito importante, um aumentodo tempo de exposição à droga verificado pela aumento sig-nificativo da área sob a curva.

Este melhor aproveitamento da droga, levando à maiorexposição do paciente a níveis terapêuticos de ciclosporina A,evidentemente significa uma ação imunossupressora maior.

Os efeitos da ciclosporina sobre a função renal são bas-tante conhecidos; 11 no presente trabalho mostramos que coma nova formulação da droga, em decorrência da melhor ab-sorção e maior exposição do paciente à droga, ocorreu umaumento dos níveis séricos da creatinina, o qual foi de peque-na monta e pôde ser contornado com a diminuição da dosede Sandimmun Neoral ®.

Outro dado que traduz maior efeito da nova formulaçãofoi o aumento dos níveis de ácido úrico observado em partedos pacientes.

A diminuição dos níveis sangüíneos do cálcio observada

Tabela 5Provas de função hepática

Exames Lab.→ TGO TGP Gamma Fosfatase Atividade de Bilirrubina AlbuminaFase ↓ U/l U/l GT U/l alcalina U/l Protrombina % mg/dl g/dl

I 22.24 ± 10.85 18.06 ± 16.78 23.15 ± 19.26 99.33 ± 48.6 96.78 ± 7.3 0.93 ± 0.44 4.23 ± 0.6

II 19.03 ± 11.42 22.06 ± 32.67 30.69 ± 37.11 96.03 ± 51.3 92.65 ± 14.9 1.02 ± 0.63 4.18 ± 0.9

II I 24.75 ± 19.81 27.75 ± 30.79 19.91 ± 13.90 101.57 ± 52.41 90.21 ± 24.1 0.93 ± 0.51 4.29 ± 0.8

NS NS NS NS NS NS NS

Tabela 6Lípides e glicose

Exames Lab → Glicose Triglicerides l HDL colesterol LDL ColesterolFase ↓ mg/dl mg/d mg/dl mg/dl

I 87.75 ± 30.56 151.6 ± 77.3 52.09 ± 14.68 144.9 ± 45.83

II 80.72 ± 15.74 134.1 ± 64.7 50.37 ± 13.05 140.56 ± 43.89

II I 86.39 ± 20.26 135.3 ± 57.0 51.87 ± 12.23 138.25 ± 41.78

NS NS NS NS

Tabela 7Alterações de peso e pressão arterial

Fase Peso PAS PAD kg mmHg mmHg

I 65.56 ± 12.50 134.1 ± 15.4 87.6 ± 8.9

II 65.65 ± 12.36 134.5 ± 19.6 87.1 ± 10.0

II I 65.64 ± 12.34 134.7 ± 20.7 89.3 ± 15.3

NS NS NS

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com Sandimmun Neoral ® pode estar relacionada com a inter-ferência no metabolismo da vitamina D. 9 No entanto, doponto de vista clínico, tal fato não parece ser relevante.

A análise de todos os demais dados laboratoriais estuda-dos, mostra que não há interferência da nova formulação deciclosporina sobre a função hepática, sobre lípides e glicose.

A não observação de qualquer efeito colateral atribuívelà nova formulação de ciclosporina em microemulsão duranteseu uso contínuo, sua melhor absorção e conseqüentementemaior efeito, associados à possibilidade de se proceder a umaredução da dose do medicamento para se evitarem os efeitosrenais, nos levou a concluir que o uso desta nova formulaçãoda ciclosporina é muito importante na imunossupressão.Dados da literatura confirmam os dados por nós observadosque a redução da dose diária da ciclosporina pode girar emtorno de 20% quando se utiliza Sandimmun Neoral ®, deven-do o índice de redução ser individualizado conforme a res-posta do paciente. 5, 7

A substituição da formulação tradicional de ciclosporinapelo Sandimmun Neoral ® foi relativamente simples de se fa-zer, não se observando complicações decorrentes da troca,seja do ponto de vista da rejeição seja da tolerabilidade geral.

Concluindo, estamos frente a um novo medicamento demanuseio mais fácil que o tradicionalmente utilizado, maiseficiente e, em virtude da possibilidade de reduzir as doses,capaz de trazer uma redução no custo do tratamentoimunossupressor.

Agradecimentos

Agradecemos à Sandoz S.A. pelo fornecimento dos me-dicamentos para o estudo; à Paula Strassman pela tabulaçãodos dados e análise estatística.

Summary

Cyclosporin A pharmacokinetics and variability of a new oralmicroemulsion formulation in stable kidney transplantedpatients - Multicentric Study

Open multicentric study compared the phar-macokinetics and tolerability of a new microemulsionformulation of cyclosporin-A (Sandimmun Neoral ®) withthe old formulation (Sandimmun ®). 42 clinically stablepatients was studied being followed for two weeks on SIMSGC and then converted to the Sandimmun Neoral ® on a

1:1 dose basis, and then followed for 3 months on Neoral.The dose was titraed to maintain cyclosporin blood levelswithin 100 and 200 ng/ml. C

max increased by 105% (p <

0.01), AUC by 109% (p < 0.01), Tmax

decreased by 53% (p< 0.05) with the new form.

Conversion on a 1:1 basis resulted in a more predictablepattern of absorption (less wide fluctuations and lessunderdosing). The majority of patients did not need dosetitration. Increase on side effects was not observed. The newcyclosporin formulation is safe and efficacious and the dosescan be decreased resulting in a treatment cost reduction.

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I. Antunes et al. - Infecção de óstio em CAPD

Debridamento do óstio de saída e “cuff” externo do cateter deTenckhoff: uma tentativa para poupar o cateter

Irina Antunes, Hugo Abensur, Emília T. Kakehashi, Maria Aparecida Fadil Romão,João Egidio Romão Junior, Marcello Marcondes, Emil Sabbaga.

Introdução

A infecção do óstio de saída do cateter de Tenckhoff é umacomplicação tormentosa da diálise peritoneal e que nãoinfrequentemente pode levar à peritonite e perda do cateter. 1,2

A definição para infecção de óstio de saída é controversasendo que para alguns é dada por descarga purulenta e culturaspositivas, e outros fazem seu diagnóstico apenas por eritemapericateter e/ou exsudato, com ou sem cultura positiva. 1

No presente estudo mostraremos nossa experiênciana técnica de debridamento do cuff externo na tentativa

Esse estudo mostra retrospectivamente 8 pacientes (idade média 36 ± 18 anos) em

Diálise Peritoneal Ambulatorial Contínua (DPAC ou CAPD) por tempo médio de 24 ±

13 meses com infecção do óstio e do “cuff” externo e que foram submetidos a

debridamento cirúrgico do mesmo após mal sucedido tratamento com antibiótico

sistêmico e local. Sete pacientes apresentaram resolução do quadro e apenas 1

(12,5%) paciente teve que ser submetido a retirada do cateter por vazamento da

solução de diálise logo após o debridamento. O acompanhamento médio dos paciente

após o debridamento foi de 10 ± 7 meses (1-19 meses). Nosso estudo nos respalda a

dizer que essa técnica é prática e eficaz.

de salvar o cateter e evitar sua troca.

Métodos

Estudamos 8 pacientes em programa de CAPD com cate-ter de Tenckhoff cujo tempo de implantação até o momentoda infecção do óstio foi em média de 15 meses (1-26 m).

Os pacientes tinham entre 14 e 67 anos (36 ± 18 anos) edoenças de base variáveis como mostra a tabela 1.

Definimos infecção de óstio como hiperemia do mesmocom saída de secreção purulenta.

Os pacientes com infecção de óstio no nosso serviço sãoinicialmente tratados com antibioticoterapia sistêmicaendovenosa e local por 14 dias, frequentemente sendo essesantibióticos guiados por cultura e antibiograma, entre elescefalosporina oral e até vancomicina. Entre os antibióticos lo-cais o mais usado por nós é a muporicina, por 14 a 21 dias.Nos pacientes que não respondem a curso prolongado, assu-mimos que o “cuff” está envolvido e procedemos odebridamento cirúrgico.

Faz-se a assepsia da região do óstio e do cateter compolivinilpirrolidona-iodo ou álcool iodado, colocando-se ocampo cirúrgico. A partir disso infiltra-se toda a região do óstiocircunferencialmente com lidocaína a 2%. Retira-se então o te-

Unidade de Diálise da Disciplina de Nefrologia doHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo

Endereço para correspondência: Dr. Hugo AbensurHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina daUniversidade de São PauloAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255Instituto Central - 7º andar, sala 711-FDisciplina de NefrologiaCEP 05403-900 - São Paulo/SP - Brasil

DPAC, infecção de óstio, debridamento, cateter deTenckhoffCAPD, exit site infection, debridement, Tenckhoff’s catheter

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Tabela 1Relação dos pacientes quanto à idade, tempo de CAPD até a presente data, tempo de acompanhamento pós debridamento e doença de base.

Pcte. Idade Tempo de CAPD Acompanhamento p/ Doença deNº anos meses debridamento base

1 14 15 14 PHS

2 46 10 02 GNC

3 45 10 * GNC

4 14 32 13 GNMPI

5 36 38 12 GEF

6 67 33 6 Calculose

7 28 40 19 M.G.U. + PNC

8 39 11 01 DMID

* Perda do Cateter. GEF = Glomeruloesclorese Focal

PHS = Púrpura Henoch-Schonlein M.G.U. = Malformaçöes Genito-urinárias

GNC = Glomerulonefrite Crônica PNC = Pielonefrite Crônica

GNMPI = Glomerulonefrite Membranosa Proliferativa tipo I DMID = D i a b e t e s M e l l i t u s I n s u l i n o

Dependente

Figura 1 - Técnica de debridamento de óstio de saída e“cuff” externo do cateter de Tenckhoff.

infecção do óstio, sendo que somente 1 paciente (12,5%) apre-sentou vazamento do líquido de diálise após o debridamentodo “cuff” externo, sendo realizado troca do cateter deTenckhoff.

As fotos 1, 2 e 3 apresentam o aspecto do óstio de saídaimediatamente após o debridamento (foto 1), 2 meses após(foto 2) e 13 meses após (foto 3), em diferentes pacientes.

É importante salientar que em todos os pacientes houvesangramento local intenso já que o tecido de granulação ébastante vascularizado, porém este problema é contornado comcompressão prolongada no local da incisão.

Em nenhum dos 7 casos tivemos recidiva da infecção doóstio de saída ou peritonite seguindo o debridamento do“cuff” externo.

Discussão

As infecçöes de óstio constituem complicação frequente datécnica de CAPD. Existem muitas referências da associação deinfecçöes de óstio com peritonites. 1,3 Alguns autores, inclusive,afirmam que a infecção de óstio ocorre raramente sozinha (só23%) e mais comumente relacionadas à peritonite. 4 Outroautor afirma que toda peritonite deve como rotina diagnósticaser acompanhada de cultura do óstio de saída. Se essa culturafor a mesma do dialisado com peritonite de difícil tratamentodeve ser suspeitado de que o sítio de infecção seja o “cuff”. 5

Esse fato porém é contestado por alguns que afirmam que aflora própria do óstio não se correlaciona com peritonites 6.

Alguns pontos em relação ao óstio e a ocorrência deinfecçöes são bem estabelecidos e outras ainda necessitammaiores estudos. A posição do óstio do cateter é sugerida por

cido sobre o “cuff”, por meio de uma incisão em “U”. Comisso expöe-se o “cuff” externo e com uma lâmina de bisturifaz-se a raspagem do mesmo. Após a limpeza e retirada domaterial infectado, aplica-se na área cruenta pomada defibrinolisina, desoxiribonuclease e cloranfenicol, fazendo cura-tivo oclusivo da região (vide figura 1), usado 2 vezes por diapor 5 dias após a realização do curativo com gaze.

Resultados

Em 7 dos 8 pacientes houve resolução do problema da

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Suzuki et al 7 como um dos mais importantes fatos relaciona-dos com infecção do óstio, mesmo com cateter de Swan-Neck.O importante é que o paciente possa visualizar o óstio demaneira a proceder a higienização do mesmo.

Os cuidados com o óstio também foram repetidamenteestudados por vários autores com relação a infecção. Manipu-lação do cateter somente com mãos lavadas, com água, sabãoe polivinilpirrolidona-iodo estão entre os cuidados básicosrecomendados. 1,8 Alguns autores preconizam inclusive o usorotineiro de polivinilpirrolidona-iodo com menor risco debacteremia e infecção de óstio. 9

Um dos cuidados porém residem em ancorar bem o cateter aopaciente, 8,9,10 onde foi demonstrado que quanto menor o trauma doóstio, menor o número de infecçöes.

A tendência de queda das infecções de óstio em algunsserviços podem ser atribuídas a boa higiene, curativo do óstio,diminuição da tração do cateter, melhor cuidado local eposicionamento do cuff externo a no mínimo 2 cm abaixo dapele. 1,11 Quando diagnosticada a infecção de óstio de saída, oprimeiro tratamento é clínico com antibioticoterapia tópica esistêmica. A escolha do antibiótico é muito controversa. Amaioria das infecçöes são por microorganismos gram positivossendo Staphylococcus aureos em aproximadamente metade doscasos. 9,5,12,13 Os antibióticos então de primeira escolha foram namaioria dos autores as cefalosporinas e a penicilina semi sin-tética. 1,13 Outros preconizam o uso de rifampicina 14,15 comoprimeira escolha, porém o tempo de tratamento é muito vari-ável de 15 a 40 dias.

Os antibióticos locais preconizados são o ácido fusídico,muporicina e bacitracina. 1

Em nossa experiência após tratamento com antibióticospor 14 dias sem sucesso procedemos a técnica de debridamentodo cateter em infecçöes de óstio persistente e/ou recidivantescom objetivo de evitar a troca do mesmo pois a principal causada retirada do cateter tem sido a infecção de óstio 16.

Alguns autores nos mostram persistência de infecçöes emaproximadamente 25% dos casos após a remoção do cuffexterno 17 em infecçöes por S. áureos , sendo que outros autoresmostram eficácia do debridamento em até 100% dos casos, 18

compatível com nossa experiência.Em nosso meio é muito importante uma técnica que nos

permita debelar a infecção sem a necessidade de troca de catetere suas implicaçöes, tais como necessidade de equipe e sala cirúr-gica, custo do cateter e necessidade de internação.

Com esta técnica porém, transformamos um cateter“double cuff” em um cateter “single cuff”, sem observarmosmaior incidência de infecçöes de óstio e peritonites como jáfoi demonstrado na literatura. 1,19,20

Figura 2 - Fotos 1, 2 e 3 apresentam aspecto do óstio de saída imediatamento apósdebridamento, 2 meses após e 13 meses após em diferentes pacientes respectivamente.

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Conclusão

Os dados do nosso trabalho nos permitem concluir queo debridamento do óstio e do “cuff” externo é uma técnicasatisfatória para contornar o problema da infecção de óstioresistente a antibioticoterapia.

Summary

Exit site and external cuff Tenckhoff's catheter debridement: away to save the catheter

This study shows, retrospectively, 8 patients 36 ± 18years old, on CAPD for 24 ± 13 months with exit site andexternal cuff infection. They all undergone surgicaldebridement of exit site and cuff after unsuccessful systemicand local antibiotic treatment. Seven patients showedresolution of the infection and only one patient lost thecatheter due to leakage of dialysis solution through theprocedure. Until now, these catheters last in average 10 ± 7months (1 to 19 months) after debridement. In conclusion,this approach is an effective way to treat exit site infectionwith cuff involvement, avoiding catheter replacement.

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V. V. Cristo et. al - Influência de ânions na hipertensão por deoxicorticosterona

Influência dos ânions cloreto, citrato e glutamato na massaventricular esquerda e nos níveis pressóricos no modelo dehipertensão Doca-salValéria Valim Cristo, Antonio Mello Cabral, Elisardo Corral Vasquez

O objetivo deste trabalho foi verificar a influência de ânions sobre a hipertrofia cardíaca (HC)

e pressão arterial (PA) em ratos com hipertensão arterial (HA) induzida por acetato de

deoxicorticosterona (Doca) associada ao sal. Foram controles uninefrectomizados: ingesta de

Água (CA) ou Salina (CS) e 3 grupos estudados com Doca: cloreto de sódio (DS), glutamato

de sódio (DG) e citrato de sódio (DC). Ao final, os 3 grupos Doca desenvolveram HA

semelhante, associada a HC, significativamente maior no DS. Embora não existam diferenças

entre as PA dos 3 grupos Doca, os ratos DS desenvolveram maior HC. Estes dados sugerem

que além da HA, o ânion cloro ligado ao sódio também desempenha papel facilitador no

desenvolvimento da HC na hipertensão experimental Doca-sal.

Introdução

Tem sido demonstrado, em animais experimentaise humanos, que a hipertrofia cardíaca (HC) não éapenas decorrente do aumento da sobrecarga de pres-são, 1-2 mas também, de fatores locais de crescimento,hormonais e atividade cardioadrenérgica. 3-9 Estudos

evidenciam que o íon sódio desempenha um papelimportante no seu desenvolvimento, pois a restriçãona dieta de sódio é capaz de reverter a HC em ratoscom hipertensão experimental, sem interferir significa-tivamente com a pressão arterial. 10

Há várias evidências na literatura de que o efeitodo sal na pressão arterial poderia ser atribuido nãoapenas ao sódio, 11-15 mas também ao ânion cloro. 16-19

Vários estudos, experimentais e clínicos, utilizandodiferentes ânions (por exemplo: bicarbonato, ascor-bato, fosfato, glicinato, glutamato e citrato) eviden-ciaram que maiores níveis pressóricos são obtidosquando o sódio está ligado ao cloro. 19-23 No entanto,alguns autores afirmam que qualquer outro ion quenão seja o cloro é incapaz de causar hipertensão dotipo sódio-dependente. 24 Portanto, ainda há muitacontrovérsia a respeito da capacidade de outros ionsassociados ao sódio, que fazem parte da dieta alimen-tar da população brasileira (por exemplo, glutamatode sódio e citrato de sódio), contribuirem para deter-minados tipos de hipertensão. Por outro lado, apesarde terem sido realizados alguns estudos sobre a par-

Departamento de Ciências Fisiológicas, Centro BiomédicoLaboratório de HipertensãoUniversidade Federal do Espírito Santo - Vitória, ES

Endereço para correspondência: Dr. Elisardo C VasquezDepto. Ciências Fisiológicas, CBM, UFESAv. Marechal Campos 146829040-090 Vitória, ESFone (027)335-7242 - Fax (027) 335-7243

hipertensão Doca-sal, hipertrofia cardíaca, citrato, glutamato,cloretoDoca-salt hypertension, cardiac hypertrophy, citrate, glutamate,chloride

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ticipação do sódio na hipertrofia cardíaca, 25 pouco sesabe de experimentos envolvendo o ion cloro. Alémdisto, um dos modelos de hipertensão experimentalcomumente utilizados nos estudos com sal é aqueleem que os animais são cronicamente tratados comdesoxicorticosterona (Doca) ou hipertensão Doca-salcomo é conhecido.

Portanto, foi objetivo deste trabalho, foi estudar ainfluência do ânion cloro sobre a HC e hipertensãoarterial, em ratos hipertensos segundo o modelo ex-perimental Doca-sal.

Material e Métodos

Foram utilizados ratos Wistar, machos, com 45dias, pesando 116 a 123 g, obtidos do biotério doDepartamento de Ciências Fisiológicas do Centro Bio-médico da UFES. Os animais foram mantidos em gai-olas individuais, em ambiente com temperatura cons-tante e sala ciclada a luz/escuro.

Os animais foram primeiramente uninefrecto-mizados e randomicamente distribuidos em 5 gruposde 11 animais cada e depois submetidos a diferentestratamentos por 40 dias. Dois grupos foram usadoscomo controles: ingesta livre de água destilada (CA)ou de salina (CS). Três grupos foram submetidos atratamento com Doca associada a cloreto de sódio (10g/l), glutamato de sódio (26 g/l) ou citrato de sódio(15,08 g/l). Em função de resultados preliminaresmostrando que os animais ingerem espontaneamente

mais salina do que glutamato ou citrato de sódio, ogrupo Doca-cloreto de sódio (DS) teve sua ingestarestringida recebendo uma quantidade equimolar desódio comparado aos grupos Doca-glutamato desódio (DG) e Doca-citrato de sódio (DC).

Dois dias após a uninefrectomia, foi iniciado otratamento com Doca (2 mg/animal) diluidos em óleode soja (0,25 ml/animal), aplicado via subcutânea, 2vezes/semana, durante 40 dias. Ao fim do tratamentopor 40 dias, a artéria femoral foi canulada com catéterde polietileno (PE 50, Clay Adams, USA), sob anes-tesia pelo éter etílico. Doze a vinte e quatro horasdepois, foram aferidas a pressão arterial média (PAM)e freqüência cardíaca (FC) basais, nos animais acorda-dos e com livre movimentação em suas gaiolas, atra-vés de um transdutor de pressão (SM 4-327-I) aco-plado a um polígrafo (Dynograph Recorders, SensorMedical Corporation, Anahein, CA, USA). Os valoresde PAM e FC apresentados são aqueles obtidos apósum período mínimo de 45 minutos de adaptação doanimal ao ambiente do laboratório. Ao término, osanimais foram anestesiados com halotano e coletadosangue da veia cava inferior para dosagem plasmáticade íons. Imediatamente depois os corações foram re-tirados, os ventrículos direito e esquerdo (incluindosepto) foram separados e pesados. Após a pesagemdo tecido úmido, a ventrículos foram submetidos auma secagem em estufa a 90°C durante 24 horas . Aavaliação da HC foi através da relação entre peso ven-tricular esquerdo úmido (mg) /peso corporal (g).

Tabela 1

Valores de ingesta hídrica, íons plasmáticos, pesos corporais e ventriculares dos grupos controles (água e sal) e grupos subme-tidos ao tratamento com deoxicorticosterona (Doca) associado a diferentes sais de sódio, durante 40 dias.

Grupo Controle Grupo DOCAParâmetros Água Cloreto de Sódio Cloreto de Sódio Glutamato de Sódio Citrato de Sódio

(11) (11) (11) (09) (11)

Ingestão Hídrica (ml/dia) 29 ± 1 43 ± 1 35 ± 2 38 ± 2 30 ± 1

Sódio Plasmático (mEq/l) 156,3 ± 2,9 155,2 ± 2 155,1 ± 3 156 ± 3, 1 153 ± 3,7

Potássio Plasmático (mEq/l) 5, 8 ± 0, 5 5,6 ± 0, 4 5,6 ± 0, 4 6,3 ± 0, 3 5,8 ± 0,3

Peso Corporal (g) 285 ± 31 270 ± 20 253 ± 24 261 ± 19 261 ± 17

Peso Úmido

Ventrículo esquerdo (mg) 615 ± 27 601 ± 12 740 ± 30** 720 ± 22** 673 ± 26*†

Ventrículo direito (mg) 140 ± 3 138 ± 3 147 ± 3 146 ± 3 144 ± 3

Peso Seco

Ventrículo esquerdo (mg) 140 ± 5 132 ± 2 162 ± 5* * 157 ± 3** 144 ± 3††

Ventrículo direito (mg) 31,3 ± 0, 8 31 ± 1 32 ± 2 31 ± 1 30 ± 1

Os valores representam a Média ± EPM. Os valores de ingestão hídrica representam a média das médias diárias obtidas durante os últimos 30 dias de

tratamento. * p<0,05 e ** p<0,01, comparado com Controle-água e Controle-cloreto de sódio; † p<0,05 e †† p<0,01, comparado com o grupo Doca-

cloreto de sódio. Os números entre parênteses indicam o total de ratos por grupo.

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mmHg), DG (152 ± 6 mmHg) e DC (144 ± 6 mmHg).Os animais tratados com Doca associado ao citrato ouglutamato de sódio obtiveram os mesmos níveis dehipertensão que os grupos tratados com Doca associ-ado ao cloreto de sódio (Figura 1). Portanto, a exem-plo do cloreto de sódio, tanto o glutamato como ocitrato de sódio também são capazes de facilitar ahipertensão Doca-sal. Por outro lado, não foi obser-vada qualquer diferença significante nos valroes deFC, quando comparados os diferentes grupos.

Apesar de todos os grupos Doca terem desenvol-vido hipertrofia cardíaca (p<0,01) comparados aoscontroles CA e CS, a relação peso úmido do ventrí-culo esquerdo (mg) / peso corporal (g) foi maior nosanimais tratados com Doca-cloreto quando compara-dos aos tratados com glutamato e significativamentemaior que os tratados com citrato (p<0,05, Figura 2).O padrão de hipertrofia dos ventrículos úmidos foisemelhante aos ventrículos secos; a hipertrofia tam-bém se desenvolveu no ventrículo direito, porém foimenor no grupo tratado com citrato de sódio. Obser-vou-se uma correlação positiva (p<0,05) entre níveisde PAM e hipertrofia ventricular esquerda nos gruposDS, DG e DC.

Não foram observadas diferenças significantes nopeso corporal, e concentrações plasmáticas de sódio epotássio (Tabela 1).

Discussão

Muitos trabalhos utilizando diferentes sais desódio evidenciaram que o cloreto de sódio é maiseficiente no desenvolvimento da hipertensão em dife-rentes modelos experimentais. 19-23 Os diferentesânions utilizados exibiram diferenças na capacidadede induzir hipertensão e alguns (citrato de sódio, bro-meto de sódio, iodeto de sódio 26-27 mostraram-se efi-cientes, embora desenvolvessem menores níveispressóricos em relação ao cloreto de sódio. A falha dealguns ânions, como o bicarbonato, 19 em produzirhipertensão , está acompanhada a uma incapacidadede expandir volume plasmático. 28 O ânion ingeridocom o sódio poderia afetar a distribuição do sódioentre os compartimento intra e extracelulares. Alémda expansão plasmática, o ânion possivelmente influ-enciaria nas trocas de membrana. Outros ânions capa-zes de atuar nos mesmos mecanismos de troca que ocloreto, poderiam ser potencialmente hipertensi-nogênicos. No modelo de hipertensão Doca-sal, aação hipertensinogênica do bromo e iodo, 29 possivel-

Os dados foram apresentados como Médias ±EPM (Erro Padrão da Média). Para comparação dasmédias dos parâmetros entre os diferentes grupos, foiutilizada a Análise de Variância (ANOVA) de uma viaseguida do Teste de Tukey. Foram consideradas sig-nificantes as diferenças com p<0,05.

Resultados

A ingesta hídrica foi monitorada (Tabela 1), nãohavendo diferença estatística entre os grupos tratadoscom Doca associado ao cloreto de sódio (DS), citratode sódio (DC) e glutamato de sódio (DG), que inge-riram quantidades equimolares (mEq/dia) de sódio(DS = 5,38 ± 0,23; DC = 5,84 ± 0,3; DG = 4,61 ± 0,15).

A PAM foi significativamente (p<0,01) menor nosgrupos controles CA (119±3 mmHg) e CS (118 ± 3mmHg) do que nos grupos tratados DS (153 ± 6

Figura 1 - Influência de diferentes ânions (cloreto, citrato e glutamato) ligados aosódio, sobre a pressão arterial média, em ratos tratados com deoxicorticosterona(Doca), dutante 40 dias. Os valores representam a Média ± EPM. **p<0,01 com-parado com os grupos controles (água e salina).

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mente, poderia ser explicada pela similaridade com ocloreto, substituindo-o nas trocas no rim e influ-enciando a distribuição do sódio no espaço extrace-lular. 18,22,29

Em nosso estudo, os grupos tratados com 3 di-ferentes sais de sódio (citrato de sódio, glutamato desódio e cloreto de sódio) desenvolveram hipertensãoem relação aos grupos controles CA e CS e, apesarde haver uma tendência dos grupos Doca-sal (DS eDG) desenvolverem maiores médias pressóricas, nãohouve diferenças significantes em relação ao grupoDC, evidenciando que, no tratamento crônico, o usoindividualizado destes sais de sódio foi capaz de in-duzir hipertensão. Portanto, o presente trabalhomostra claramente que o glutamato de sódio e ocitrato de sódio, comumente utilizados nos alimen-tos, tem a mesma capacidade que o cloreto de sódio

de permitir a manifestação da chamada hipertensãoarterial Doca-sal.

Por outro lado, apesar da hipertensão ter se de-senvolvido igualmente nos 3 grupos, a hipertrofiacardíaca do grupo DS foi significativamente maior,evidenciando que o cloreto facilitou o desenvolvi-mento da HC independente de uma maior sobrecargapressórica. O padrão de hipertrofia dos ventrículosúmidos e secos foi semelhante, demonstrando que amaior massa ventricular verificada nos grupos Doca-sal não foi consequente a maior retenção hídrica, massim devido a uma maior hipertrofia ventricular es-querda.

Em síntese, embora não existam diferenças sig-nificantes entre as PAM dos grupos tratados com saisde sódio, o tratamento com o cloreto de sódio foimais eficiente no desenvolvimento da HC. Estes da-dos sugerem que a HC parece depender também doânion cloro ligado ao sódio, desempenhando umpapel facilitador no desenvolvimento da HC.

Summary

The objective of the present work was to studythe effect of anions on the development of cardiachypertrophy (CH) and hypertension in deoxycorti-costerone (Doca)-salt hypertensive rats. Two groupsof uninephrectomized rats were used as controls:Water (CA) or Saline (CS) intake. Three groups weretreated with Doca (2 mg/rat, sc, twice a week, for 40days) with controlled water intake to achieve equi-molar amount of sodium: Doca-sodium chloride (DS),Doca-sodium citrate (DC) and Doca-sodium glutamate(DG). At the end of the treatment, Doca DS, DG andDC groups showed high blood pressure values (with-out significant differences among them) and CH (sig-nificantly greater in DS). Although there were no sig-nificant differences in blood pressure among Docagroups, DS rats developed more CH than those DC orDG. Therefore, the data suggest that CH in Doca-salthypertensive rats, besides being influenced by hyper-tension, depends on which anion is associated withsodium.

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Figura 2 - Influência de diferentes ânions (cloreto, citrato e glutamato) ligadosao sódio, sobre a hipertrofia cardíaca, em ratos tratados com deoxicor-ticosterona (Doca), durante 40 dias. Os valores representam a Média ± EPM.*p<0,05 e **p<0,01 comparado com os grupos controles (água e salina);† p<0,05 e †† p<0,01 comparado com o grupo Doca-sódio-cloreto.

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A. T. Guillaumon e J. F. Figueiredo - Estudo experimental em ratos da conservação renal

Estudo experimental em ratos da conservação renal apósperfusão e auto transplante

Ana Terez inha Guillaumon, José Francisco Figueiredo

Após 10 dias de perfusão por 1 hora com várias soluções eletrolíticas, observamos duas

variações:

No aspecto histológico, com a solução conservadora de Collins houve uma menor atividade

celular demonstrando a sua capacidade conservadora.

Quando se compara a filtração glomerular, nota-se que o grupo que mostrou a melhor filtra-

ção foi também o grupo conservado com Collins.

Achamos que este modelo pode ser utilizado na medida de eficiência de outras soluções com

características conservadoras sobre o parênquima renal.

Disciplina de Cirurgia Vascular - NMCE/FCM/UNICAMPDisciplina de Nefrologia - NMCE/FCM/UNICAMP

Endereço para correspondência: Prof. Dr. José Francisco FigueiredoDepartamento de Clínica Médica - Disciplina de NefrologiaHospital das Clínicas - CEP: 13081-970 - Campinas - SP - Brasil

Transplante Renal Experimental, Soluções conservadoras, função- HistologiaExperimental Renal Transplantation, Preservation solutions, Renalfunction - Histological aspects

mente, se coloque o órgão em outro organismo, emcondições de viabilidade. Este procedimento pouparáao doente sacrifícios e riscos clínicos, não abolindoapenas aqueles inerentes ao próprio transplante.

Atualmente existem diversas técnicas para a con-servação do órgão. Entretanto, a maioria dos centrosde transplantes que utiliza rins de cadáver empregamanobras hipotérmicas de lavagem a frio do órgãocom soluções iônicas ou, então, à perfusão contínuaa 10oC com bombas contendo crioprecepitados deplasma. Estas técnicas são falhas quando os períodosde conservação são maiores que 24 horas e não con-seguem prevenir a deterioração do órgão e, por con-seguinte, levam a necrose tubular aguda (NTA). 1, 2, 3,

4, 5, 6 A avaliação desta deterioração funcional fica àsvezes difícil de ser detectada, pela presença de rejei-ção aguda, o que agrava o quadro de insuficiênciarenal por Necrose Tubular Aguda (NTA). (7) Existemmuitas variáveis nas soluções preservadoras, sendoque alguns investigadores demonstram que a inibiçãodo edema celular, mais do que a manutenção doconteúdo celular de potássio e o pH, pode ser o fatormais importante do efeito preservador das assim cha-madas soluções que mimetizam o meio �intracelular�


A conservação adequada do rim, por um períodode tempo prolongado, consiste em um requisito im-portante para o sucesso no transplante renal de cadá-ver. Este é importante porque permite um período detempo adequado para que sejam feitas as tipagens ea preparação das equipes clínicas e cirúrgicas e, final-

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durante o armazenamento hipotérmico. 8, 10, 18, 21 Poroutro lado, existem trabalhos significativos mostrandoa importância da presença (solução de Collins) ouausência (solução de Euro-Collins) de magnésio nes-tas soluções. 4, 5, 10, 11

Soluções mais recentes têm sido montadas, comoé o caso da solução de Wisconsin que parece exibirexcelentes propriedades conservadoras em diversosórgãos como o rim, fígado e pâncreas. 2, 3, 14, 10, 11

Desta forma, torna-se necessário detectar de for-ma mais acurada o quanto de parênquima renal, inde-pendente da função renal residual, permanece funci-onando após a conservação, pois após a insuficiênciarenal aguda em animais de experimentação ou emhumanos poderá haver déficit de função conseqüenteà diminuição da população de nefrons funcionantesdurante o processo de conservação (NTA) e/ou outraspatologias associadas, levando a população restante àhipertrofia e ao funcionamento com capacidade máxi-ma em hiperfiltração, 9 o que pode levar a uma dete-rioração mais rápida do rim e da filtração glomerularpor glomerulosclerose.

Assim existe a necessidade de se estudar a quali-dade das soluções utilizadas na conservação do pa-rênquima renal, bem como a necessidade da monta-gem de modelos experimentais práticos para estesestudos. Considerando que o rim de rato é um mode-lo relativamente adequado e pouco dispendioso, elepode ser utilizado para testar a eficiência das soluçõesconservadoras utilizadas para perfusão por pressãohidrostática a frio do órgão a ser transplantado.

M a t e r i a l e M é t o d o s

Foram estudados 18 ratos machos da raça Wistar,criados sob condições convencionais, fornecidospelo Centro de Bioterismo da Universidade Estadualde Campinas. No período do experimento, os ani-mais foram mantidos no Biotério do Laboratório deTécnica Cirúrgica e Cirurgia Experimental do Núcleode Medicina e Cirurgia Experimental da Faculdadede Ciências Médicas da Universidade Estadual deCampinas, sob condições ambientais convencionais,recebendo água e ração apropriada para ratos, �adl i b i t um� .

A seleção dos animais foi realizada por elimina-ção, obedecendo os seguintes padrões de exclusão:comportamento alterado, pêlo eriçado e sem brilho,secreção sanguinolenta ao redor dos olhos e irritaçãoou descamação da pele ou falhas na pelagem.

O peso médio dos animais foi de 288.2 gramas ea idade média de 2.5 meses (tabela 1).

Tabela 1Peso dos animais do grupo

Peso em gramas Número de animais

180 a 270 01271 a 360 08361 a 450 09

Total 18

Os animais foram divididos em três grupos deperfusão renal, conforme tenham sidos utilizados osseguintes perfusatos:

Solução salina (0,9g/dl de NaCl), solução deCollins e solução de diálise peritoneal (1,5g/dl) todasheparinizadas e à baixa temperatura. Cada grupoconstou de seis animais.

A anestesia utilizada foi geral com pentabarbi-talsódico, intraperitoneal, na dose de 30mg por quilode peso corporal do animal e, quando necessário, foifeita a suplementação com um terço da dose inicial.

A cirurgia foi realizada em temperatura ambientecontrolada (23o C) e os animais foram fixados emprancha cirúrgica aquecida a 37oC, em decúbito dorsalhorizontal.

Os animais foram submetidos à raspagem de pê-los da região abdominal seguida de assepsia e antis-sepsia com álcool iodado a 2%. Não foi utilizada aantibioticoterapia profilática no pré ou pós operatório.

a ) T é c n i c a a p l i c a d a n o t r a n s p l a n t e( r e s u m i d a )

Os animais eram anestesiados com pentabarbitalsódico 50mg/kg/peso. Após este período, utilizando-se de um microscópio cirúrgico (DF Vasconcelos SP)com aumentos de 12,5 x 25, seccionou-se a artéria eveia renal.

Foi colocado um catéter na artéria renal e per-fundida as diversas soluções a uma temperatura va-riável de 9 a 10oC. Esta solução saia pela veia renal.Aguardava-se 45 minutos após perfusão e a artéria ea veia eram suturadas usando-se fio de nylon 10-0.

T é c n i c a d e p e r f u s ã o

A perfusão renal foi feita por pressão hidrostática,sendo iniciada após cateterismo da artéria renal com

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de 0.2ml/min., utilizando seringa (Hamilton ,U.S.A.).

d ) Cateterizamos a artéria carótida para monitorar apressão arterial média e coletar amostras de san-g u e .

e ) Dissecamos os uretéres e os cateterizamos pararealizar a coleta de urina independente de cadarim, pelo período de 40 minutos.

Como viabilidade do órgão optamos em avaliarsomente a função renal pelo ritmo de filtraçãoglomerular (R.F.G.), através da dosagem de inulinapelo método da antrona. (13)

R e s u l t a d o s

Os três grupos de perfusão apresentaram resulta-dos diferentes, obtendo-se uma melhor conservaçãofuncional do órgão no grupo de rins perfundidoscom a solução de Collins, seguido do grupo per-fundido com a solução de diálise peritoneal a 1.5%e, por último, pelo grupo perfundido com soluçãofisiológica.

Os resultados funcionais obtidos no experimentoestão expressos na Tabela 2.

O estudo histopatológico dos rins mostrou que ogrupo cuja perfusão foi feita com solução fisiológicaapresentou glomérulos com volume e celularidadenormais, mesângio e parede capilar sem particularida-des. Nos túbulos, notamos alterações regenerativasque variam de moderadas a intensas; nas células

catéter específico para tal fim e conectado a umacoluna líquida da solução de perfusão, de 1,30 cm dealtura, o que corresponde a aproximadamente 90mmHg de pressão de modo a perfundir o órgão, po-rém sem produzir uma hiper-pressão.

A perfusão renal foi considerada suficiente quan-do ao microscópio cirúrgico (aumento de 12,5 x 25),se verificou que o rim ficou branco céreo. A perfusãofoi então interrompida e em seu parênquima ficouretido o perfusato, por um período de 30 minutos.

Os animais foram inspecionados diariamente até odécimo dia quando foram então sacrificados.

E s t u d o f u n c i o n a l ea n á t o m o - p a t o l ó g i c o d o s r i n s

Os animais no décimo dia foram submetidos anova cirurgia para se realizar a avaliação da funçãorenal pós-reimplante seguindo os estágios assim des-critos:

a ) Os mesmos princípios técnicos cirúrgicos geraisforam respeitados neste procedimento;

b ) Monitoração da temperatura corporal durante o atooperatório por um teletermômetro com sensor colo-cado na via retal (Yellow Spring Instruments - U.S.A.);

c ) A veia jugular foi dissecada para ser infundida àinulina (Sigma Co . U.S.A.) na concentração de7.5mg/dl através de catéter (P.E. 50), pelo períodode 20 minutos, com auxílio de uma bomba deinfusão (B. Braun, West Germany), na velocidade

Tabela 2Apresentação dos resultados funcionais dos grupos de perfusão (ritmo de filtração glomerular - ML./min.

EXP. # SF EXP # SD EXP # SCN O N O N O

SFI 0,62 0,31 SD1 1,13 0,69 SC1 1,30 0,54SFA 1,16 0,48 SD4 0,72 0,43 SC11 1,24 1,02SFB 0,68 0,03 SDB 1,59 0,78 SC12 0,39 0,43SFE ,59 1,20 SDC 1,62 1,37 SC14 1,28 1,46SFG 1,01 0,86 SDE 1,02 0,92 SC17 2,34 2,05SFD 1,74 0,77 SDF 1,07 0,84 SC20 1,41 1,39

M 1,13 0,61 (a) 1,20 0,84 (b) 1,33 1,15 (c)+ EPM 0,19 0,17 0,15 0,13 0,25 0,25

N = Rins direitos, rins normais (controles) EPM = Erro padrão da médiaO = Rins esquerdos, rins operados e conservados EXP # = Código do animal experimentalSF = Solução fisiológica a 0,9% a = Média do grupo IIa (solução fisiológica)SD = Solução de diálise peritoneal a 1,5% b = Média do grupo IIb (solução de diálise)SC = Solução de Collins c = Média do grupo IIc (solução de Collins)M = Média aritmética TESTE T não pareado, p menor 0,05 c x b/c x a

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tubulares, de freqüentes a muito freqüentes. O inters-tício não apresentou edema ou outras alterações. Osvasos não apresentaram particularidades.

Os rins cuja perfusão foi feita com solução dediálise peritoneal apresentaram glomérulos com volu-me e celularidade normais. O mesângio e a paredecapilar não apresentaram particularidades. Os túbulosrenais apresentaram freqüentes áreas de regeneraçãode leve intensidade nas células tubulares. O inters-tício não apresentou edema ou outras alterações. Osvasos não apresentaram particularidades.

Os rins perfundidos com solução de Collins apre-sentaram glomérulos com volume e celularidade nor-mais. O mesângio e a parede capilar não apresenta-ram particularidades. Os túbulos renais apresentaramsuas células tubulares com regeneração, variando deraras áreas de regeneração e de leve intensidade. Ograu das alterações histopatológicas dos rins estásumarizado na Tabela 3.

Di s cu s s ão

O trabalho foi desenvolvido com o intuito de seestudar a conservação morfo-funcional do órgão. As-sim, a comparação entre o estudo histopatológico e afunção renal demonstrou haver concordância entre osresultados obtidos, pois existe diferenças de conser-vação funcional. A análise estatística mostrou que ogrupo de animais cujo rim foi perfundido com solu-ção fisiológica como conservadora versus o rim(contralateral), normal mostra uma queda significantena filtração glomerular no rim conservado com a so-lução fisiológica (p<0.001).

Por outro lado, os rins perfundidos com soluçãode diálise peritoneal como solução conservadoraversus os rins controles (contralaterais), embora hajauma queda na função renal, não tem significânciaestatística.

No entanto, os rins perfundidos com solução deCollins versus os rins controle normais (contralateral),demonstram que não existe queda da filtração(p>0.05).

A análise estatística inter-grupos, demonstrou que,se compararmos o grupo perfundido com solução fi-siológica ao grupo perfundido com Solução deCollins , verificamos haver uma significância estatísticaem relação aos resultados obtidos. Assim, descarta-sea possibilidade do uso de solução fisiológica hepa-rinizada, à baixa temperatura, na conservação do ór-gão .

Em relação ao grupo perfundido com solução dediálise peritoneal (1,5%), se comparada a função como grupo perfundido com solução de Collins, verifica-mos haver uma conservação funcional inferior, embo-ra não exista diferença estatística entre os dois grupos(p>0.05) por curto período de tempo (30 minutos) deconservação.

A conservação tecidual e funcional adequada dosórgãos, no caso os rins, 2, 3 deve ser abordada sob oaspecto técnico nos ítens tempo e qualidade. O tem-po de conservação prolongado é um requisito impor-tante num transplante de órgãos, pois daria condiçõesde selecionar doentes para a recepção, bem comoacionar a equipe clínico-cirúrgica para a implantaçãodo órgão em condições de viabilidade sem grandestranstornos e sacrifícios do doente, independentedaqueles inerentes ao procedimento �per se� .

Além disso, permite que haja um intercâmbio en-tre os centros de transplantes de modo a aproveitarmelhor os órgãos disponíveis, pois a tendência atualé pela utilização do rim de cadáver, o que torna aindamais importante o fator conservação/tempo.

Discutindo resumidamente: na conservação renal,nós podemos utilizar várias técnicas: a mais utilizada,no momento, pelo seu baixo custo, é a perfusão afrio de soluções eletrolíticas por pressão hidrostática,podendo atuar como exemplo a solução de Collins eEuro-Collins e Belzer (U.W.). Estas soluções procuramde certa forma simular o meio intracelular (Ex. Solu-ção de Collins e Euro-Collins) o que daria estabilida-de ao meio intracelular. Além disto, como possuemíons impermenates dificultariam junto com o esfria-mento 9, 10, 17-19 ou a presença de substâncias coloidais20, 21 a entrada de água como consequente edemaintracelular, o que dificultaria a perfusão sanguínea

Tabela 3Grau de alterações histopatológicas dos rins

Estudo funcional (Grupo Ia, Ib, Ic)

Grupo Glomérulo Regen. Tubular Interstício Vasos

S. Collins � 3 -+ PR � �2 -+ R � �

S.D. � 5 -+ FS.F. � 2 ++ FF

3 +++ FF

� Ausência de lesões PR Lesões muito raras+ Lesões leves R Lesões raras++ Lesões moderadas F Lesões freqüentes+++ Lesões intensas FF Lesões muito freqüentes

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facilitando o aparecimento da NTA isquêmica 3, 4, 7 estadifícil de ser diferenciada se houver rejeição aguda 5,

10, 11, 16 durante o processo. Assim a NTA fica às vezesdifícil de ser diagnosticada como patologia advindados problemas de conservação ou pela possibilidadede estar havendo no momento uma rejeição aguda doimplante.

Uma outra técnica de perfusão renal para conser-vação é pela utilização de perfusão do rim com bom-bas de perfusão contínua como soluções semelhantesao plasma nomotérmicas 20, 21 ou hipotérmicas. 5, 12, 20

Esta técnica é dispendiosa e está sendo pouco utiliza-da pelos Centros de Transplantes.

Os nossos experimentos mostraram que as solu-ções eletrolíticas, tal como a solução fisiológica, per-de seu �status� de solução conservadora quandocomparada à solução de diálise e Collins, pois estasdemonstram serem mais fisiológicas do ponto devista conservação tecidual. Isto provavelmente sedeve ao fato de que na solução salina faltem ospossíveis componentes eletrolíticos e, possivelmente,de estabilizadores de membrana que existem nasoutras soluções. Além disso, a solução fisiológicacontém alto teor de sódio (145mEq/l) que está pró-ximo da isotonicidade o que deve facilitar a forma-ção de edema intersticial e celular, facilitando a rup-tura celular em condições de hipóxia e isquemia e oaparecimento de NTA ou a necrose do próprio rimpor deficiência iônica estabilizadora para conservar oórgão. Acreditamos que desta forma a solução fisio-lógica quando usada para a perfusão do órgão, nasnossas condições experimentais, contribuiu para for-necer a característica histológica de intensa regene-ração celular. Porém, se basearmos o raciocínio ape-nas no aspecto histológico, a solução teria caracterís-ticas conservadoras, pois propicia a proliferação ce-lular. No entanto, estes rins com intensa proliferaçãocelular são os que apresentaram os piores índicesfuncionais, demonstrando que, de certa forma, em-bora as células estejam se regenerando como na re-generação pós-necrose tubular aguda, a função nãocorresponde aos achados histopatológicos. Estesachados poderiam de certa forma nos levar a racio-cinar que estes rins únicos poderiam perder maisnéfrons e, desta forma, estariam mais propícios aoenvelhecimento precoce por glomerulosclerose dosnéfrons funcionantes, provocado pelo aumento dof luxo plasmático renal e do ritmo de filtraçãoglomerular o que poderia levar a uma queda dareserva funcional renal. 30

Da mesma forma, observamos uma regeneraçãocelular intermediária quando utilizamos como soluçãoconservadora a solução de diálise, correlacionando-setambém com a função intermediária encontrada nestegrupo. Embora haja a diferença numérica, estatis-ticamente não há significância quando comparamoscom a solução de Collins, que seria um padrão denormalidade para este tipo de procedimento experi-mental e para a conservação por 01 (uma) hora utili-zada neste protocolo.

A solução de Collins, no entanto, foi a que apre-sentou um parênquima renal mais estável com rela-ção as suas células epiteliais. Este fato provavelmen-te se deve a propriedade conservadora da soluçãosobre as estruturas do parênquima, pois além depouca regeneração encontramos os melhores índicesfuncionais. Esta solução tem também, além do mag-nésio, capacidade tamponante, o que seria importan-te na hipóxia e na acidose, por exemplo, o radicalsulfato. 1, 2, 10, 6, 22 O magnésio colocado na solução deCollins em dose elevada teria por finalidade diminuira atividade da Na-K-ATpase, sendo que o magnésio,no caso o cloreto de magnésio, ao que parece podeestabilizar membrana e tem propriedade conservado-ra em outros tecidos quando util izado à frio. Noentanto, este conceito que se sustentou por certotempo nào corresponde à realidade pois a soluçãode Euro-Collins não tem magnésio e, ao que parece,funciona melhor que a solução de Collins para lon-gos períodos de conservação. 28

Baseado nestes achados, podemos inferir queuma solução terá características conservadoras quan-to menores forem os índices de atividade celular noparênquima renal, sendo este parâmetro o que me-lhor se correlaciona com os índices funcionais. As-sim como citado anteriormente, as soluções conser-vadoras de 3ª geração tipo Wisconsin (U.W.) incor-porando maiores conhecimentos da fisiologia celularcontém substâncias que diminuem a antigenicidade,agentes osmóticos não tóxicos, substratos ener-géticos e incorporadores de peróxidos, �scavengers�,que podem manter mais estável a membrana celularpor não ativarem as cadeias enzimáticas histolíticas28, 29 sendo por isso mais efetivas e passam a serutilizadas com mais freqüência. 2 Devido a estes fa-tores devemos considerar que, em termos práticos,independente da solução conservadora, a função re-nal suporta períodos de conservação de aproximada-mente 2 (duas) horas e, após este tempo, existe umasignificativa deterioração do órgão 23,24,25 o qual neste

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ponto dependeria da solução util izada, sendo queatualmente dados da literatura indicam que a melhorseria a solução de Wisconsin U.W. 2, 26, 28 Por outrolado, outros fatores podem estar implicados como aforma, como a solução se distribui pelo órgão, poisquanto melhor ela se distribuir pelo parênquima, eque depende de diversos fatores citados anterior-mente: como composição, pressão, tempo, contribui-ria para a viabilização de uma maior população denéfrons.31

Desta forma, podemos depreender que apenasos exames histológicos não seriam suficientes quan-do analisamos a conservação renal como um todo,pois durante a conservação podemos perder popula-ções de néfrons, sendo por isso necessárias provasfuncionais mais sofisticadas tipo �reserva renal� paracaracterizar melhor a conservação do órgão. Assim,não devemos confundir que a hipertrofia normal doórgão único, com uma população de néfrons nor-mais, a qual sabemos aumenta o funcionamento dosnéfrons remanescentes levando-os à �capacidademáxima� por hiperfiltração, e a produzir nefroescle-rose. 6, 8, 9 No entanto, se o número de néfrons forainda menor por dificuldade de conservação, umtrabalho extra será acrescentado neste sistemahiperfuncionante o que poderia ao mesmo tempoestar encaminhando o órgão transplantado por estemecanismo, ou por vários outros fatores associados(Ex.: rejeição crônica, doenças degenerativas crôni-cas, etc.) , ao envelhecimento mais acelerado do ór-gão, diminuindo ainda mais a vida média do trans-plante .

S u m m a r y

Funtional and histological studies and auto transplan-tation in the rat kidney

In this work, renal function was measured in kid-ney storage for 1 hour after perfusion with severaleletrolytes solutions like Collins, Dialysis and Saline.

After 10 days, glomerular filtration rate was mea-sured by inulin clearance and some histological stud-ies were done in this preparation.

In this condition GFR was compared and theCollins solution showed the best performance whichdecrease progressively with dialyse and Saline solu-tions.

The histological datas demonstrated the lowestcellular activity with Collins and increased progres-sively with dialysis and saline solutions.

Our data demonstrate that Collins solution exhibitpreservation properties for the glomerulus and tu-bules. This preparation could be an important tool tostudy the perfomance of preservation solutions usedfor Kidney transplantation.

R e f e r ê n c i a s

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R. Ferraboli et. al - Insuficiência renal aguda por rabdomiólise de causa infecciosa

Insuficiência renal aguda por rabdomiólise de causa infecciosa:relato de dois casos e revisão de literatura

Rosiani Fer raboli, Regina Célia Rodrigues de Moraes Abdulkader, Patrício Stavale Malheiro,Emmanuel Almeida Burdmann

muscular. Embora rara, a rabdomiólise deve ser lem-brada como possível causa de IRA quando existe qua-dro infeccioso associado.

R e l a t o d o s C a s o s

Caso 1 - Uma jovem de 16 anos, branca, previa-mente sadia, com história de uma semana de febrealta, mialgia em membros, dorso e região cervicalque nos dois dias prévios à internação tornou-se tãointensa que impedia a deambulação. Na véspera dainternação iniciou-se tosse com expectoração ama-relada com laivos de sangue e oligúria severa. Apaciente também relatou pequenas micções de coracastanhada, artralgias em joelhos, cotovelos e om-bros. O exame físico de admissão revelou pacientedesidratada, PA 130 x 90 mmHg, temperatura 37°C,dor intensa à palpação dos músculos dos membros eexame neurológico normal. Exames de entrada: Na125 mEq/L, K 8,0 mEq/L, Uréia 202 mg/dL, He-moglobina 13,5 g/dL, Hematócrito 41%, Leucócitos57.700/mL, sendo bastonetes14%, segmentados68%, linfócitos 14%, monócitos 4%, urina: pH 5,0,densidade 1035, pigmento heme presente semleucocitúria ou hematúria porém com numerosascélulas epiteliais, Creatinofosfoquinase (CPK) 2.567U/L, Cálcio 8,8 mg/dL, Fósforo 5,6 mg/dL, Ácido


Infecções virais e bacterianas podem causar rab-domiólise, algumas vezes levando à insuficiência re-nal aguda (IRA) severa.1,2 No presente artigo são rela-tados dois casos de IRA por rabdomiólise de origeminfecciosa. Em um a infecção aguda foi por vírussincicial respiratório e no outro por infecção pulmo-nar por Streptococcus viridans e Haemophilus influen-zae. Em ambos os casos realizaram-se biópsia renal e

A rabdomiólise é uma das possíveis causas de insuficiência renal aguda. Mais freqüentemente

a rabdomiólise é decorrente de esmagamento ou trauma de massas musculares. No entanto,

agentes infecciosos também podem causar rabdomiólise. São descritos dois casos de

rabdomiólise associada a processo infeccioso e que levaram a necrose tubular aguda compro-

vada por biópsia. No primeiro caso os agentes infecciosos foram Streptococcus viridans e

Haemophilus influenzae e no segundo, vírus sincicial respiratório. São discutidas a etiologia, a

fisiopatologia e a profilaxia da insuficiência renal aguda associada à rabdomiólise.

Serviço de Nefrologia, Departamento de Clínica Médica, Hospital dasClínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo,São Paulo, SP

Endereço para correspondência: Regina AbdulkaderFaculdade de Medicina da Universidade de São PauloLaboratório de Fisiopatologia RenalAv. Dr. Arnaldo, 455, 3º andar, sala 67CEP: 01246-903 - São Paulo SPFone: (011) 851-4011 ramal 464 ou 262FAX: (011) 883-1693

Insuficiência renal aguda, necrose tubular aguda, rabdomiólise,doenças infecciosas.acute renal failure, acute tubular necrosis, rhabdomyolysis,infectious diseases.

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Úrico 12,5 mg/dL, Transaminase glutâmico-oxálica(TGO) 162 U/L (normal até 18 U/L), Transaminaseglutâmico-pirúvica (TGP) 191 U/L (normal até 18 U/L), Raio X de tórax: pneumonia lobar direita. Oultrassom abdominal mostrou rins de tamanho nor-mal e ecotextura aumentada. A paciente foi hi-dratada e iniciou-se antibioticoterapia endovenosacom penicilina cristalina e oxacilina. Como permane-cesse oligúrica e em IRA foram realizadas duas ses-sões de diálise peritoneal intermitente e 7 sessões dehemodiálise. Realizou-se biópsia renal percutânea no9º dia de internação que mostrou necrose tubularaguda com células tubulares fortemente positivaspara mioglobina (imunoperoxidase). A partir do 17ºdia de internacão houve recuperação progressiva dadiurese chegando à poliúria. A CPK manteve-se ele-vada (2.500 U/L) até o 5º dia de internação, caindopara 600U/L no 15º dia, normalizando a seguir. Aleucocitose chegou a um máximo de 66.500 leu-cócitos/mL no 4º dia de internação, caindo lenta-mente até 12.000 leucócitos/mL no 20º dia deinternação. Nas culturas de escarro houve crescimen-to de Streptococcus viridans e Haemophilus in-f luenzae . As hemoculturas foram negativas, bem co-mo sorologias para: Legionella, Mycoplasma , vírusentéricos, respiratórios e HIV. A biópsia de músculofeita no 9º dia de internação mostrou necrose mus-cular ativa com fibras em regeneração. Quatro mesesapós o quadro, a paciente apresentava Creatinina 0,9mg/dL, Uréia 20 mg/dL, Urina: pH 5,0, densidade1020, proteinúria < 0,05 g/L, hemácias 0/campo,leucócitos 2/campo.

Caso 2: Jovem de 20 anos, amarelo, com históriade uma semana de febre alta, cefaléia, vômitos, fra-queza muscular progressiva, parestesias de extremi-dades, diminuição do volume de diurese e escureci-mento da urina. Fez duas consultas em pronto-socor-ro, sendo na primeira vez medicado com dose únicade metoclopramida. Na segunda consulta foi feitodiagnóstico de IRA pela oligúria e aumento de uréiae creatinina. Não tinha antecedentes mórbidos e ne-gava uso de drogas. Ao exame físico de admissãoestava hidratado, afebril, com fraqueza muscular pro-ximal com diminuição de ref lexos patelares. Examesde entrada: Na 130 mEq/L, K 8,0 mEq/L, Cálcio 7,2mg/dL, Fósforo 12,0 mg/dL, Ácido úrico 19,2 mg/dL,Uréia 228 mg/dL, Creatinina 6,6 mg/dL, Urina: pH5,0, proteinúria 5 g/L, hemácias >1 milhão /mL,leucócitos 3.000/mL, ortotoluidina +++, Gasometria:pH 7,26, bicarbonato 16 mEq/L, Hemoglobina 18,2

g/dL, Hematócrito 56%, Leucócitos 12.800/mL, sen-do 6% bastonetes, 64% segmentados, TGO 340 U/L,TGP 210 U/L, CPK 112.000 U/L, Desidrogenaseláctica 5.700 U/L, sorologia positiva (IgM) para vírussincicial respiratório com elevação do título inicialde 1/24 para 1/320. Necessitou 7 sessões de diáliseperitoneal intermitente, passando a apresentar recu-peração da função renal a partir do 16º dia de inter-nação. No 7º dia a CPK era de 2.800U/L, e a seguirnormalizou. A biópsia renal realizada no 3º dia deinternação revelou necrose tubular aguda intensacom obstrução da luz tubular por pigmento identifi-cado como mioglobina (imunoperoxidase). Biópsiade músculo realizada no 3º dia de internação mos-trou necrose focal de múltiplas fibras e na rebiópsiarealizada no 60º dia somente pequenos focos deatrofia. Um mês após o início do quadro o pacienteapresentava Uréia 27 mg/dL e depuração de creati-nina de 80 mL/min.

Di s cu s s ão

A rabdomiólise é a injúria do tecido muscularesquelético que permite o escape do conteúdo intra-celular para o meio extracelular. Pode ser diagnos-ticada pela elevação de enzimas musculares no sorocomo: TGO, TGP, aldolase, e a mais específica, CPK.Em decorrência da lesão muscular ocorre aumento noplasma de eletrólitos (K e fósforo), aumento docatabolismo das purinas (que se reflete no aumentode ácido úrico plasmático), e a mioglobina se tornapresente no plasma e urina. Pode ocorrer influxo sig-nificativo de cálcio para as células musculares causan-do hipocalcemia.1,2,3,4

O diagnóstico de rabdomiólise é estabelecidoquando a CPK aumenta de cinco ou mais vezes emrelação ao normal, com quadro clínico sugestivo derabdomiólise, na ausência de lesão cardíaca e/oucerebral, quando ocorrerá aumento de frações especí-ficas da CPK. O diagnóstico pode também ser confir-mado com mapeamento com gálio ou ressonânciamagnética nuclear, na presença do quadro clínicocaracterístico.2,3,5

As causas mais comuns de rabdomiólise estãorelacionadas: 1) ao uso de álcool e outras drogas, 2)à compressão muscular contra uma superfície duraaonde o peso do corpo é suficiente para obstruir ofluxo sanguíneo para o músculo que fica edemaciado,isquêmico e com consequente aumento de pressãointracompartimental, 3) a traumas ou esmagamen-

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aumento das enzimas no soro, particularmente quan-do não há hematúria ou sinais de hemólise.4

A mioglobina isoladamente não parece ser nefro-tóxica �in vivo�.34 Para haver lesão renal devem haveroutros fatores agressores concomitantes como hipo-volemia, levando à concentração da urina e/ou aci-dose metabólica causando baixo pH urinário.35 Presu-me-se que o radical heme seja transportado pela cé-lula tubular renal interferindo no metabolismo ener-gético da célula causando lesão tubular.36 A rab-domiólise em si, causa edema muscular importantecom grande sequestro de volume o que pode levar àhipotensão grave, diminuição e redistribuição do flu-xo sangüíneo renal, obstrução tubular por precipita-ção de cilindros de mioglobina e liberação deproteases e cininas vasoativas do músculo lesadocausando lesão renal.1,2,36 A hematina liberada damioglobina é tóxica para o rim, bem como para osistema reticuloendotelial e vascular. Também ahematina e o ácido úrico podem precipitar em urinaácida e concentrada e levar à obstrução tubular.3 Oferro liberado do radical heme estimula a produçãode radicais livres com peroxidação de lípides e danoà membrana do túbulo proximal.37 No modelo de IRApor rabdomiólise induzida pela injeção intramuscularde glicerol ocorrem importante vasoconstrição e dimi-nuição do fluxo sangüíneo renal, mediadas por: au-mento da atividade simpática, aumento da atividadedo sistema renina-angiotensina, diminuição da sínteseintrarrenal de prostaglandinas vasodilatadoras, au-mento do nível circulante de vasopressina e micro-trombos glomerulares.38

A medida profilática mais efetiva para a prevençãoda IRA causada por rabdmiólise é a expansão dovolume extracelular através da infusão de fluidos. 36,39

O uso de manitol ou furosemida pode impedir aobstrução intratubular através de aumento do fluxo.Além disso, o manitol é capaz de remover radicaislivres.40 A administração de bicarbonato de sódioaumenta a solubilidade da mioglobina por aumentodo pH urinário, embora em grandes quantidades pos-sa agravar a hipocalcemia e produzir hipernatre-mia.4,35,39

Em conclusão, quando existir quadro infecciosoprecedendo um episódio de IRA, a rabdomiólise devesempre ser lembrada como causa possível emborarara de necrose tubular aguda, como ocorreu nos doiscasos descritos. Embora grave, estas lesões são poten-cialmente reversíveis desde que o diagnóstico sejaprecoce permitindo tratamento adequado.

tos.1,2,3 Causas metabólicas de rabdomiólise comocoma hiperosmolar diabético,2 hipocalemia,6 hipona-tremia,7 hipofosfatemia,8 hipotermia,9 anormalidadesgenéticas no metabolismo dos carboidratos e lipídiostambém são descritas,10,11,12 assim como causas infec-ciosas. Entre os agentes infecciosos associados arabdomiólise citam-se os vírus: influenza A,13,14

citomegalovírus,15 coxsackie,16 herpes simples,17 HIV,18

echovirus,18 Epstein-Barr,20 e as bactérias tais como:Staphilococcus aur eus,21 Legionella,22 Clostridiumtetani,23 Salmonella tiphi e enteritidis,24,25 Str epto-coccus pneumoniae,26,27 Haemophilus influenzae, 28

Escherichia coli,29 Lepstospira30,31 e Francisella tula-rensis32 e protozoários como o plasmódio. 33 Não te-mos conhecimento de relato anterior de IRA decor-rente de rabdomiólise causada por vírus sincicial res-piratório como ocorreu no segundo caso.

A rabdomiólise não traumática é causa de 5 a 7%das IRAs �sensu latu�.1,34 O mecanismo exato da lesãomuscular induzida por agentes infecciosos é poucoconhecido. A lesão tem sido atribuída à invasão diretado músculo pelo agente infeccioso ou à liberação detoxinas que impediriam a utilização de energia pelacélula muscular.34

A mioglobina é um pigmento respiratório ver-melho encontrado no músculo esquelético que com-preende 1 a 4% do peso seco do músculo.4 Tem afunção de ligar o oxigênio e liberá-lo para o metabo-lismo oxidativo na célula muscular. Quando livre noplasma liga-se fracamente a uma 2 globulina.34 Emcontraste com outra hemoproteína, a hemoglobina(PM 68.000 daltons), a mioglobina pesa apenas17.000 daltons e sua depuração renal é 75% da de-puração da creatinina, portanto na ocasião do diag-nóstico da IRA por rabdomiólise a presença damioglobina no plasma e/ou mioglobinúria podem ounão existir devido à sua rápida depuração renal.4 Amioglobina aparece na urina quando sua concentra-ção é maior que 1,5 mg/dL, e se torna visível naurina quando maior que 100 mg/dL.4 A depuração daCPK é bem mais lenta, com decaimento aproximadode 40% ao dia, com meia vida de 1,5 dias, sendo porisso o meio mais importante para o diagnóstico derabdomiól ise. 1

Os testes por fita para a detecção de pigmento naurina não diferenciam entre hemoglobina e mio-globina pois apenas detectam a presença do radicalheme pela ortotoluidina. No entanto consistem emmétodos simples, sensíveis e satisfatórios para o diag-nóstico de mioglobinúria quando há suspeita clínica e

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S u m m a r y

Acute renal failure may be associated withrhabdomyolysis, of which the most common etiologyis crush syndrome. Infections have also beenimplicated in rhabdomyolysis-induced acute renalfailure. Two cases of rhabdomyolysis acute renalfailure associated with infection are described. In thefirst case, the infeccious agents were Streptococcusviridans and Haemophilus influenzae and in thesecond, respiratory syncytial virus. The etiology,pathophysiology and prophylaxis of rhabdomyolysis-induced acute failure are reviewed.

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Edição Atual Vol. 17 Nº 2 - Abr/Mai/Jun / 1995Emmanuel de Almeida Burdmann. Edição Atual Vol....

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