ERRORES INATOS DEL METABOLISMO.Alcaptonuria: primer error descrito, la orina se convertia en color obscure. Tenia un patron especifico de herencia autosomica recesiva hermanos afectadso papas sanos.

Mas de 2,000 enzimas, 500 errores inatos del metabolismo

Defecto enzimtico con 3 consecuencias, con alguno o todos.Con defecto en enzima acumulo sustrato que no se pudo metabolizar, Segunda tengo deficiencia de ese metabolitoEl sustrato busca via alterna para eliminarse.

En fenilcetonuria y galactosemia se acumula.Lisosomales: solamente por el acumulo.Algunas tienen de los tres o solo de uno.

La causa es por que la mama sea portadora, Disomia y de novo.

3 Grupos de errores inatos:

1. Grupo 1. Acumulacion de molculas complejas. Patologia dada por el acumulo, para que se acumulen necesitan tiempo. Son progresivas, adquiern todos los rasgos de manera crnica, pero no tienen picos agudos de la enfermedad. No asociado a alimentacin.Ejemplos: enfermedades lisosomales ( mucopolisacaridosis) y peroxisomales.

Sintomas permanentes, progresivos, independientes de eventos recurrentes, no relacionadaso con alimentacin.

2. Grupo II. Toxicidad de molculas pequeas: signos de intoxicacin agudos o crnicos que alternancon periodos asintomticos acompaados de desequlibrios sistmicos, trastornos de los aminocidos, acidemias organicas defectos del ciclo de la urea, intolerancias hereditarias a los azucares.

3. Grupo iii DEFECTOS EN LA PRODUCCION O UTILIZACION DE ENERGIA, AFECTAN HIGADO, MIOCARDIO, musculo estriado SNC, cursan con hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotona severa genarazlizada, mioopatia, cardiomiopata, detencin del crecimiento, muerte sbita.

Hibrido entre 1 y 3, pompe. Lisosomal por que hay acumulo pero el defecto esta en gluconeognesis.

En el periodo neonatal presentacin clnica aguda. No entra la .1

Datos clnicos inespecficos, dificultad respiratoria, hipotona, succion dbil, vomito, diarrea, deshidratacin, letargia y crisis convulsivas.

Intoxicacion metabolica: deterioro sbito en RN de temino letargia y coma. Primeras horas o das de vida, estudios de laboratorio normal.

Deficit energtico: presentacin diversa, cardiomiopata hipertrfica, deterioro neurolgico rpidamente progresivo, ocasionalment malformaciones congnitos.

DATOS DE ALARMA: Deterioro neurolgico en RN:Formas: Succion dbil y rechazo del alimento.Trastornos neurovegetativos: apnea, bradicardia, hipotermia , coma.Alteraciones en el ton: hipotona, hipertona.

Crisis convulsivas, tardas e inconsientes, no tienen patrn especifico por lo que se diferencian de las neurolgicas.

OLORES CARACTERISTICOS:

Fenil cetonuria- Raton mojado, humedad.Cetosis- Manzana.Enfermedad de orina de jarable de maple- la orina huela a jarable de maple.Trimetilaminuria pescado.

DATOS DE ALARME.

Manifestaciones hepticas. hepatomegalia con hipoglucemia y crisis convulsivas. Glucogenosis 1 y 3 depencos de gluconeogenisis o hiperinsulismo. Insuficiencia heptica, ictericia colesttica con deterioro del crecimiento.

Manifestaciones cardiacacs. Enfermadad de pompe, defectos de la oxidacin de acidos grasos, cardiomiopata hipertrfica asociada a hipotona.

Presentacion tardia.Depende del tipo de mutacion y la severidad.El tipo 1 requiere acumulo, como mucopolisacaridosis, los sntomas a los 6 meses.

Presentacion clnica.No dan al nacimiento

Malformaciones congnitas: galactosemia- cataratas congnitas.

Smith lemli opitz- dismorfias faciales, microcefalia, ptosis, narinas antevertidas, epicando, desequilibro electroltico. Deficiencia de deshidrogeneasa pirvica, principal diagnostico diferencial de trisoma 13, estos tienen reversionn sexual no virilizan son feminizados. Quistes renales, pacientes con defectos en via del colesterol.

Laboratorio.Proporcionar: Muestra: sangre, suero, orina congelada, papel filtro ( tomar previo a medidas teraputicas). Resumen clnico detallado. Determinar medicamentos y dieta que recibe al momento de la recoleccin.

Sangre en plasma: 2-10m, congelado, en tubo con heparina congelarla a -20 a -70.Orina: 5-20ml dos horas dspues de consumir protenas, frasco limpio sin preservativos ni aditivos, congelar la muestra a -20Papel filtro: recolectar 6 gotas de sangre en papel filtro.

mISMO PAPEL QUE SE UTILIZA PARA TAMIZ NEONATAL.

Tamiz: neonatal. Solo hipotiroidismo.Tamiz ampliado > 40 enfermedades. Fenilcetonuria, FQ, HSC, Galactoseamia.Tamiz metabolico, perfil metabolico, serie de pruebas que aplico en sospecha de error inato de metabolismo, ante sospechas metablicas.Analiza un monton de cosas.Bill labstics

Tamiz neonatal:Muy sensible, poco especifico.Requiere pruebas confirmatorias.Permite detectar la alteracin antes de que se manifieste.En Mxico por ley deber relizarse tamizaje bsico para hipotiroidismo.El tamiz ampliado incluye deteccin de EIM.

Tamiz metabolico ( pruebas cualitativas)1. Billabstics: glucosa, cuerpos cetonicos, bilis, protenas sangre.2. Cloruro frrico, sustancias aromticas.3. 2,4 dinitrofenilhidracina enfermedad de jarabe de maple.4. 4 NITOSONAFTOL FENOLES.5. Cianuro de nitropurisiato.6. Prueba de benedict galactosemia.7. CTAB mucopolisacaridos totales.

Cuantitativas: cromatografas.Miden picos todos los aminocidos

Pruebas especiales:Benedict: galactosemia, beutler reaccin enzimtica.Cuantificacion de acido lctico y pirvico.Determinacion de acido orotico, via de urea.Tinciones especiales para aminocidos azufrados: cistinosis.

cROMATOGRAFIA DE AMINOACIDOS EN SANGRE Y ORINA: FENILCETONURIA.

TRATAMIENTO DE ERRORES INATOS DEL METABOLISMO.

Tratamietno UrgenteGrupo 2 y 3. Ventilacin, circulacin. Hidratacion, correccin acido base acidosis metabolica- bicarbonato.Infeccioens sepsis concomitante, catabolismo presente y falla det erapeutica.Galactosemia- e coli.Colocacion de catter central.

Medidas especificas: nutricin supresin del catabolismo endgeno- nutricin hipercalorica.Exanguinotransfusion, dilisis.

TRATAMIENTO CRONICODieta modificada de por vida, eliminar oresgtringir al mximo nutrimentos dainos para cada patologa, galacotsemia y fenilcetonuria.

Reemplzao de enzima ausente difcil de producir, tiene vida media corta y dificulta para alcanzar el sitio especifico de accin. Tratamiento de rutina para enfermedad ed Gaucher: tipo 1. ceredasa le das la enzima que le falta, eliminacin de sustrato se puede dar para eliminarlo de manera artificial.

Terapia gnica: implica vector viral e insertar el gen de la enzima en el dna, haciendo al paciente capaz de hacerlo solo.

MUCOPOLISACARIDOSIS.

Hereditario. Deficiencia de enzimas lisosomales del grupo 1. Que degradan glucosaminoglicanos:AR. Dermatan sulfato Hogler. Heparan sulfato Keratan sulfato Condroitin sulfato

Dependiendo acumulan mas de uno o de otoro.

Es AR , EXCEPTO ENFERMEDAD DE HUNTER ligada al X.

MANIFESTACIONES CLINICAS.Tienen caractersticas en comn: Anormalidades esquelticas: disostosis multiple, talla baja. Pueden afectarse audicin visiion y funcin cardiovascular. Cabello poco usual, opacificaion corneal, hepatoesplenomegalia, hipoacusia, arterioesclerosis. Deterioro porogresivo que lleva a la muerte.

Diagnostico y tratamient.Debe confirmarse al demostrar defecto enzimtico en leucocitos aislados. Cultivo de fibroblastos.Antes se hacia transplante de MO.Terapia gnica.

Terapia de reemplazo enzimtico 1,2,6.

7 mucopolisacaridosis.

tipo 2 ligada al X. Espero en varones.

MPS 1. Hurler. -gargolaTiempo para que se acumule.Desarrollan despus de 6 meses.Cambios faciales, fascies toscas con labios prominentes, peunte nasal deprimido, narinas antevertidas, tendencia al hipertelorismo epicanto interno.Macrocefalia, escafocefalia.Hernias inguinal e umbiical, hepatoesplenomegalia.Motilidad de cadera disminuida.Respiracion ruidosa SAOS.Infecciones areas.Voz ronca, mano en garra, giba.En los siguientes 6 meses: RPM, opacidad cornal. Sobrevida 10-12 aos.Terapia reemplazo enzimtico al nacer.

Scheie: igual que hurler pero con menos manifestaciones.

MPS II, HUNTER.2- 4 aos de edad.Deterioro neurolgico importante.ViolentosNo desarrollan opacidad corneal.

Terapia de reemplazo: disminuye complicaciones y manifestacin de la enfermedad.

Esperanza de vida 12 aos.

Ligada al X. Mama portadoras. Todos los varones afectados.Toscos, base nariz ancha, labio prominente. Todo se infiltra hasta la lengua, hacen macroglosia, todo es por infiltracin, tocan la piel y todo esta duro e infiltrado.

MPS III. Sanfilipo. Mas frecuente y mas difcil de diagnosticar.Datos neurolgicos son los mas importantes pues esl o mas predominanteNo son toscos ni disostosis multiples.Mano en garraNo tienen defecto en corazn tan temprano.Lo neurolgico es lo mas fuerte.Crecimiento acelerado 1-3 aos.

MPS IV: Morquio.No tiene retraso mental aunque se parece a Hunter y Hurler.Crecimiento limitado.Inicia a los 1-3 aos.Glaucoma despus de los 5 aos.No hay retraso mental solo deterioro esqueltico.

Hipoacusia

MPS VI: Maroteaux- Lamy.Pueden o no tener retraso mental. Muchos en Brazil.Deficiencia de crecimiento, fascies toscas, nariz grande, labios gruesos.En ellos empez la terapia de reemplazo enzimtico.Las mismas caracteristicas

MPS VII: SLYSe parece a Hurler.Da Hidrops Fetal. Por lo que tiene manifestaciones prenatales.Esta patologa da hidrops.Embarazo con hidrops: Turner y dentro de esas SLY.Hernias inguinales muy prominentes.Ovitan por hidrops.

GALACTOSEMIA ERRORES INATOS DEL M ETABOLISMO, GRUPO 2, METABOLITOS DE MOLECULA PEQUEA Y TRASTORNOS POR CARBOHIDRATOS. AR. ACUMULACION DE GALACTOSA EN SANGRE Y ORINA2- 3 SEMANA aparece. Metabolismo via de Leloir.

Deficiencia de GALT, tipo 1 galactosemia clsica, mas frecuente. 9p13. Enzima disminuida en eritrocito, heterogeneidad alelia. Variantes: Duarte, indiana, rennes. Mex: q188a, n314d.

GALK: tipo 2, 17q24. Cataratas y edema cerebral, se acumula y toma vas aternas como galactitol.

GALE: tipo 3, 1p36. Sintomas dependen de la mutacion.

Caracteristicas clnicas de galactosemia:Agudas: manifestacioens hepticas, ictericia, cirrosis, ascitis, hiperbirrubinemia, hepatomegalia.GI: rechazo a la lactancia, vomito, diarrea.Ojos: cataratas.Rion: Fanconi, insuficienca renal.Otros: Hipoglucemia, sepsis. Glactosa en palsma, desnutricin,s angrado, hemolisis.

SNC: Retraso en habla y motor, covulsiones, tremor, ataxia, letargo.

RP: Falla ovrica prematura, criptrorquidia, volumen seminal.

METODOS DIAGNOSTICOS DE GALACTOSEMIA.Examen de orina: labstix, clinitests.Prueba de Benedict: azucares en orina.Beutler: GALT en eritrocito bajo.Espectometria de masas.

Analisis de mutacion mas frecuentes.Secuenciacion de gen.

Prenatal: amnioscentesis o prueba de vellosidades corionicas. RMN Cerebral.

MANEJO Y TRATAMIENTO.Principal es la restriccin de lactosa y galactosa.Formula libre de lactosa, suplementos de calcio y vitaminas.Tratamiento hormonal por disfuncin ovrica.Antibioticos.Ciruga de cataratas.Terapia de habla.Vigilar acumulacin de metabolitos toxicos por el riesgo de osteoporosis.

EVITAR: leche materna, formulas con lactosa, lcteos, con casena y suer de leche, legumbres, frutas.

TX. En los primeros 10 dias, el diagnostico no evita complicaciones. Puede desarrollar deterioro cognitivo, muerte. Falla ovaria no prevenible, cataratas de resolucionc on tratamiento, varia con mutacion y porcentaje de enzima.

ASESORAMIENTO GENETICO:AR. Transmisin a 25% de los hijos, evaluar a padres y hermanos.

FENILCETONURIA.

Primera enfermedad que se poda tratar con la alimentacin.

98% fenilalanina no puede seguir su via por que parece de enzima fenilalanina hidroxilasa. Carece de cofactor tetrahidrodopterina.

Autosomica recesiva. PAH 12q22- q24.Altos de Jalisco. Problemas psicolgicos y conductuales, autistas, agresivos, hiperreflexia, espasticidad, cristis convulsivas, todos tienen ECC anormal. Olor a humedad o raton mojado. Ojos claro

Tamiz ampliado y perfil ampliado. Restriccion de fenilalalina pero es escensial entonces no se anula solo disminuye al mximo.Tx. Kuvan.

GAUCHER: GRUPO 1 eventos crnicos y progresivos. Acumulo de glucocerebrosidos.Hepatoesplenomegalia, trastornos de acumulacin lisosomal primera con tratamiento enzimtico.Deficiencia de glucocerebrosidasa. Que rompe en glucosa y cerebrosidos para ser degradaddos.Almacenamiento de glucocerebrosidos en diversos rganos.Judios Ashkenazi.Herencia AR.

Busqueda de mutaciones para Judios Ashkenazi.

Tipo 1. No Neuropatica, LA MAS FRECUENTE, el tipo de mutacion no tienen afectacin neurolgica.Tipo 2: Neuropatica aguda. LA MAS SEVERA. Nacen con afectacin SNC hidrops fetal. Mueren a los 2 aosTipo 3. Forma neuropatica subaguda, sntomas neurolgicos aparecen mas tardamente no es tan severo como la dos pero si es neuropatica. SNC

La sintomatologa tiene que ver con el acumulo de los cerebrosidos en macrfagos del hgado, bazo, medula osea y otros rganos.

Las 3 a nivel de sistema patolgico.Hemorragias por trombocitopenia. tiene afeccion hematolgica por invasin de la medula osea teniendo pancitopenia. Disminucion de plaquetas-Leucopenia, propensos a infecciones.Esplenomegalia masiva: Abdomen protuyente. Aumenta la hemolisis de eritrocitos y empeora la anemia.Higado: esplenomegalia por las mimsas causas, disfuncin heptica, insuficiencia heptica y cirrosis.Hueso: invasin de medula osea. Deformidad de matraz Erlenmayer . Fracturas patolgicas, crisis oseas con dolo ( analgsicos e hidratacion).Pulmon_ insfuciciencia respiratoria. Gaucher.Otras_ Leucemias. SUSCEPTIBLES A TRASTORNOS LINFOPOYETICOS.

Bebe arlequn: puede ser por gaucher.

DIAGNOSTICO.Antes: frotis de sangre perifrica, seda arrugada clulas en gaucher, acumulo de glucocerebrosidos.

L444p = Fenotipo tipo 3.NS240= Moderada tipo 1.

Deteccion en mutaciones 1q.

TRATAEMIENTO:Tipo 1. Libres de sintamotologiaReemplazo enzimtico: Seredasa, dar la enzima. Puede ser reaccin adversa contra la enzima.Migustav: eliminacin de sustratos elimina glucocerebrosidos.

Para la tipo 2 no tiene sentido. No se revierte el dao en SNC.

Transpalnte de medula osea: mucho riesgo poco beneficio.

Esplenectomia y tratamiento de crisis osea: sintomatolgicos pero lo ideal es reemplazo enzimtico o eliminacin de sustrato.