ESTABILIZADORES DE HUMORSEMINÁRIO DE PSICOFARMACOLOGIA

Aula de internato médico de Psiquiatria da Infância e Adolescência

Hospital D. Estefânia

Sara Ticló; Sarah do Amaral

10 de Outubro de 2017

ÍNDICE

  Classificação

  Lítio

  Anticonvulsivantes  Valproato de Sódio  Carbamazepina  Oxcarbamazepina  Lamotrigina  Topiramato  Gabapentina & Pregabalina

  Anti-psicóticos

  Introdução

  Farmacodinâmica

  Farmacocinética

  Indicações

  Contra-indicações

  Posologia

  Precauções

  Efeitos adversos

  Toxicidade

CLASSIFICAÇÃO:

Classe química Agentes

Lítio Citrato de lítio; carbonato de lítio

Anticonvulsivantes Carbamazepina; Oxcarbamazepina; Valproato de Sódio; Lamotrigina; Gabapentina; Pregabalina; Topiramato

Antipsicóticos2º geração

3º geração

Asenapina; Clozapina; Iloperidona; Lurasidona; Olanzapina; Paliperidona; Quetiapina; Risperidona; ZiprasidonaAripriprazole

Anti-psicótico + anti-depressivo

Olanzapina + Fluoxetina (Symbyax)

LÍTIOSais de Lítio - Carbonato e Citrato

INTRODUÇÃO

  Primariamente utilizados na Perturbação Bipolar (PB), doença quepertence às Perturbações do Humor.

  PB é considerada pela OMS como das 10 condições médicas maisincapacitantes do mundo.

  Esta classe farmacológica abole ou diminui a intensidade das alterações dehumor associado à PB e diminui a instabilidade emocional durante osepisódios.

INDICAÇÃO

üAprovado pela FDA no tratamento de episódiosagudos de mania e profilaxia a longo prazo da PBem crianças com idade igual ou superior a 12anos;

USO OFF-LABEL

§Depressão na PB;§Pacientes com PB e abuso de substâncias;§Agressividade em pacientes com distúrbios neuropsiquiátricos e

comoorbilidades como Perturbação Hiperatividade e Défice de Atenção,Perturbação do Comportamento e Perturbação de Oposição-Desafiante;

§Episódio psicótico agudo com características do humor;§Depressão refratária;§Perturbação Obsessiva-compulsiva;§Risco/comportamento suicidário.

“GUIDELINES”

  Usado como agente de 1º linha no tratamento de episódios maníacos, naprofilaxia de PB e depressão na PB em adolescentes;

vNum episódio de mania agudo, o lítio é coadministrado com um anti-psicótico, porque demora 1-2 semanas a ter efeito;

vProteção da recorrência sintomática só depois de 6-12 meses;

EFICÁCIA

  Resposta até 80% em adolescentes com PB do tipo I;

  Estudos mostram que a monoterapia com o lítio tem baixa eficácia em pré-adolescentes e não tem efeito benéfico em crianças;

  Tem efeito benéfico em crianças com PB que estejam sob medicação deValproato de Sódio ou anti-psicóticos;

FARMACODINÂMICA

  Pouco definido;

  Evidências de que atua ao nível da bomba Na+ K+ ATPase : Li+ à canais deNa+ à diminuição da [K+] intracelular à alterações nas reservas,libertação, biotransformação e recaptação de neurotransmissores,nomeadamente dopamina, acetilcolina, GABA e particularmenteserotonina;

  Alterações na transmissão glutaminérgica, nas sinapses CA1 dohipocampo, pela promoção do transporte de microtúbulos no transporteaxonal;

  Modula vários sistemas de 2º mensageiros como o fosfato de inositol, cAMP,cGMP, glicogénio sintetase cinase 3β resultando:

- aumenta Brain–derived neurotrophic protein (BDNF)

- aumenta B cell lymphoma/leukemia (Bcl-2) à papel na [Ca²+]

- diminui a proteina cinase C, que altera a expressão genómica eneurotransmissão;

FARMACOCINÉTICA

  Totalmente absorvido pelo tracto GI;

  Atravessa a placenta e o leite materno;

  Não se liga a proteínas;

  Janela terapêutica muito estreita, próxima do nível tóxico;

  Pico de acção pode levar 5-14 dias;

  Semi vida: 18-30h;

  Eliminação renal : competição com o Na+ no túbulo proximal da ansa deHenle;

  Dose única: aumenta a compliance e diminui o volume urinário e atoxicidade renal

CONTRA-INDICAÇÕES

ABSOLUTAS:  Doença renal ( Clcr < 85 mL/min)  Hiponatrémia por depleção de

Na+  Doença cardiovascular grave  Insuficiência adrenal crónica  1º T de gravidez

RELATIVAS:  Doença renal  Doença cardiovascular  Psoríase  Hipotiroidismo  Cirugia com narcóticos  Dieta pobre em sal  2º e 3ºT gravidez

ANTES DE ADMINISTRAR…

  História Clínica: exploração de doenças médicas pessoais e familiares,medicação, contracepção

  Exame clínico: Pressão arterial, peso

  Análises laboratoriais: βHCG, clearence da creatinina, urina II, funçãotiroideia, hemograma, ionograma, glucose

  Exames imagiológicos: ECG, EEG

POSOLOGIA

  INICIALMENTE:  Dose teste com 300 mg  Aumento gradual de 150–300 mg dividido em 2–3 doses a cada 3-5 dias para minimizar

os efeitos adversos;

  Dose final é guiada pelo concentração plasmática de Lítio e a resposta clínica;

  Crianças: 15 -30 mg/kg em 3 -4 tomas diárias;

  Adolescentes: 600 -1800 mg em 2 -4 tomas diárias;

  Dose máxima é 60mg/Kg/dia;

  Monitorização da concentração plasmática do lítio deve ser a cada 3-5 dias apósajustamento da dose e 9 - 13h após a última toma;

  POSTERIORMENTE:  Dose tratamento agudo: 0.8-1.2mmol/L;  Dose tratamento profilática: 0.6-1mmol/L;  Dose tratamento para distúrbios de agressividade crónicos: 0.8-

1.2mmol/L;

à Necessária monitorização regular da clínica econcentração plasmática do lítio !

EFEITOS ADVERSOS

Comuns Menos comuns

• Sede• Poliúria• Intolerância GI (náusea, vómitos,

diarreia)• Enxaqueca• Lentificação cognitiva• Tremor• Aumento do peso • Acne

• Alterações na função renal• Hipotiroidismo• Anormalidades na condução

cardíaca• Leucocitose

TOXICIDADE

  A concentração plasmática > 3.0 mmol/L é frequentemente letal;

  Pode ocorrer toxicidade apartir de concentração de Lítio ≥1.5 mmol/L

Sintomas : diarreia, vómitos, fadiga muscular, lentificação motora,disartria, ataxia, confusão mental, delírios, convulsões.

Suspeita de intoxicação à Descontinuação do lítio imediata e cuidados intensivosmédicos: com principal monitorização dos electrólitos e água.

INTERAÇÕES

Aumento da [ Li+] Diminuição da [ Li+] Neurotoxicidade

Anti-psicóticosAnti-inflamatórios não esteróidesFenitoínaDieta pobre em salAntibióticosDiuréticos tiazídicos e da ansa de HenleIECAsMetildopa

TeofilinaManitolAcetazolamidaCafeínaBicarbonato de sódio

CarbamazepinaFenitoínaAntipsicóticosTCASSRIs – síndrome serotinergico ?? (RARO)

MONITORIZAÇÃO TERAPÊUTICA

  A cada introdução de um fármaco ou alteração da dosagem do lítio deve-se pedir 3-5 dias após a última toma: à concentração plasmática do lítio eclearence da creatinina;

  Até atingir a dose terapêutica efectiva à 1-2x/semana;

  1º mês de terapêutica: litémia semanalmente;

  Nos primeiros 6 meses: litémia mensal;

  > 6 meses:litémia trimestral;

  Em cada consulta: explorar possíveis reações adversas e/ou deintoxicação. Medir a pressão arterial, o peso e palpação tiroideia;

  No mímino anualmente: testes laboratoriais;

SÍNDROME DE DESCONTINUAÇÃO

  Associado a descontinuação abrupta do lítio;

  Sintomas: instabilidade e labilidade emocional, ansiedade ehipertiroidismo em alguns casos.

  Associado a risco aumentado de recorrência de episódio de mania edepressão;

àApenas em caso de toxicidade é suspenso de forma abrupta!

ANTICONVULSIVANTESValproato de Sódio; Lamotrigina; Carbamazepina; Oxcarbamazepina; Topiramato;

Gabapentina; Pregabalina

VALPROATO DE SÓDIO

VALPROATO DE SÓDIO

Aprovado pela FDA §Epilepsia se > 10 anos §Episódios maníacos ou

mistos associados PB em adultos

§Prevenção de enxaqueca em adultos

Aprovado pela EuropeanMedicines Agency (EMA): Episódio maníaco em adultos quando o lítio é contraindicado ou não tolerado

FARMACODINÂMICA

• Bloqueia canais de sódio dependentes

de voltagem

• Aumenta concentração de GABA

• Mecanismos desconhecidos

FARMACOCINÉTICA

• t max 3.3–4 h (cp de libertação imediata/ solução oral)

• t max 3.5 (libertação prolongada)

• t ½ - 9–16 h; ligação às proteínas do plasma

• Biodisponibilidade 10–18.5 %

• Metabolismo quase totalmente hepático

• Oxidação mitocondrial

ANTES DE ADMINISTRAR…

  Hemograma com plaquetas

  Função hepática

  Coagulação

  Monitorização metabólica (Glicose, colesterol, triglicéridos)

POSOLOGIA

Mania

• Dose inicial: 15 mg/kg/dia (1 ou 2 tomas diárias)

• Ir aumentando até dose máxima recomendada: 1000 mg/ dia ou 60 mg/Kg/dia

• Níveis plasmáticos: 85 -125 microgramas/mL

MONITORIZAÇÃO

  Monitorização da concentração plasmática do VS

  Hemograma, função hepática e glicémia de 6 em 6 meses

INTERAÇÕES

• Fármacos inibidores do metabolismo/ ligação proteica do VS:

Diazepam, lamotriginaetosuximide

• VS + topiramato à hipotermia/ hiperamonémia

Indutores das enzimas hepáticas diminuem [ ]

Inibidores das enzimas hepáticas aumentam[ ]

Fenitoina

Carbamazepina

Rifampicina

Fenobarbital

Teofilina

Felbamato,

Clorpromazina

Fluoxetina

Topiramato

Ibuprofeno

Sumo de uva

EFEITOS ADVERSOS

Comuns (>10%) Incomuns (1-10%) Frequência não

definida

• Náuseas

• Cefaleias

• Cefaleia

• Trombocitopénia

• Tremor

• Alopécia

• Astenia

• Sedação

• Vómitos

• Alterações gastrointestinais

• Ataxia

• Aumento de apetite

• Dor abdominal

• Rash

• Aumento de peso

• Parestesias

• Ansiedade

• Confusão

• Discinésia tardia

• Pancreatite

aguda

• Toxicidade

hepática

• S. Ovários

poliquisticos

• Toxicidade fetal

(defeitos do tubo

neural

CONTRA-INDICAÇÕES

  Hipersensibilidade

  Doença/ disfunção hepática

  Disfunção no ciclo da ureia

  Gravidez

FDA Black box warningsobre o risco de hepatotoxicidade fatal> Risco em crianças < 2 anos

CARBAMAZEPINA

• Bloqueia canais de sódio dependentesde voltagem (subunidade diferente dolocal de acção do valproato)

Aprovado por FDA e EMA: Epilepsia

Nevralgia do trigémioPB em adultos

POSOLOGIA P. BIPOLAR

• Dose inicial recomendada: 200mg, 2id

• Aumento semanal de 200mg, até obter a resposta ótima;

• Dose máxima:

1200 mg/ dia em adultos

1000 mg/ dia se <15anos

• Dose de manutenção: 800-1200 mg/ dia em adultos

• Evitar descontinuação abrupta para reduzir risco de crise epilética.

EFEITOS ADVERSOS

Mais comuns: tonturas, sonolência, náuseas, vómitos, ataxia, obstipação, prurido, boca seca, astenia, rash, visão turva, disartria

Reacções dermatológicas graves, possivelmente fatais: Necrose epidérmica tóxicaSindrome de Stevens-Johnson (>10x na população asiática)

Anemia aplástica, agranulocitose (Supressão medular)

Toxicidade fetal

INTERAÇÕES

• A carbamazepina pode reduzir efeito de contraceptivos

• Combinação de carbamazepina e outros anticonvulsivantes pode despoletaralterações tiroideias.

A carbamazepina é metabolizada e indutora do CYP3A4

Indutores da CYP3A4 diminuem [ ] Inibidores da CYP3A4 aumentam [ ]

Maioria dos antipsicóticos, Benzodiazepinas,

Alguns inibidores da colinesteraseMetadona

Tiroxina, teofilinaEstrogénio

Cimetidina,Diltiazen,

Verapamil, Eritromicina, Alguns SSRI

OXCARBAMAZEPINA

OXCARBAMAZEPINA

• Comparativamente à carbamazepina:

Menos sedativo

< supressão medular

< interação com CYP3A4 à > tolerância, monitorização mais fácil

Aprovado pela FDA e EMA para epilepsia

Off labelPrincipalmente na fase maníaca da PB

DOSAGEM RECOMENDADA

EFEITOS ADVERSOS

  <5 %: tonturas, sonolência, diplopia, fadiga

  Náuseas, vómitos, ataxia, alterações da visão, dor abdominal, tremor,dispepsia, alterações da marcha

  Infeções e infestações (< 4 anos)

INTERAÇÕES

• > efeito depressivo se co-medicado com outros depressores do SNC(álcool, iMAO, outros anticonvulsivantes)

• Indutores do CYP450 (fenitoina, carbamazepina) pode reduzir níveis dometabolito ativo – MHD

• Oxcarbazepina pode reduzir niveis de contraceptivos orais

• Dose > 1200 mg/ dia pode aumentar niveis plasmáticos de fenitoina

CONTRA-INDICAÇÕES

  Hipersensibilidade

  Uso de contraceptivos orais

LAMOTRIGINA

INDICAÇÕES

Aprovado pela FDA e na Europa:

Na Epilepsia

üTerapia adjuvante em pacientes com idade > 2 anos para crises parciais, crises generalizadas tónico-clónicas, Síndrome de Lennox –Gastaut;

üMonoterapia em crises parciais refratárias, em pacientes com idade > 16 anos;

Na Perturbação Bipolar:

üTratamento profilático da PB em adultos;

ü Episódios agudos na PB em adultos;

Não foi estabelecida a eficácia e segurança em pacientes com idade < 18 anos !!

USO OFF-LABEL

Em crianças e adolescentes:

  É um agente de 1º linha para depressão na PB.;

  Usado também na profilaxia da PB;

  Agente de 1º linha na depressão em doentes com história de episódiosmaníacos graves e refratários;

  Contra-indicação: se hipersensibilidade à substância;

FARMACODINÂMICA

  Mecanismo preciso é desconhecido.

  Diminui a frequência do potencial de acção, pelo aumento da inativação dos canais de Na+ e indirectamente aumenta a função GABAérgica. Adicionalmente bloqueia os canais de Ca2+ do tipo L.

  Aumenta a atividade do transporte de aminoácidos, levando ao aumento da clearance do glutamato.

FARMACOCINÉTICA

  Tmáx 1–5 h; (atraso com refeições)

  Tempo de semi-vida: 15–30h;

  55 % ligação às proteínas, biodisponibilidade 98 %;

  Metabolizado pelo conjugação do ácido glucorónico (UGT1A4), sem interação com os agentes metabolizadores CYP.

EFEITOS ADVERSOS

  Náusea, sedação, ataxia, diplopia, distúrbios menstruais;…

  Rash cutâneo grave (Síndroma de Stevens-johnson) com sintomassistémicos (febre, faringite, s.gripal)

EFEITOS ADVERSOS

  Náusea, sedação, ataxia, diplopia, distúrbios menstruais;..

  Rash cutâneo grave (Síndroma de Stevens-johnson) com sintomas sistémicos (febre, faringite, s.gripal)

FDA Black box warning sobre o risco aumentado de crianças com idade < 16

anos

EFEITOS ADVERSOS

  Náusea, sedação, ataxia, diplopia, distúrbios menstruais;..

  Rash cutâneo grave (Síndroma de Stevens-johnson) com sintomas sistémicos (febre, faringite, s.gripal)

  Prolongamento do intervalo PR no ECG;

  Meningite aséptica à febre, hipertonia cervical, vómitos

e náuseas, rash, sensibilidade à luz.

POSOLOGIA

Dose antidepressivo: 200 mg/dia em monoterapia!

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Aumenta [ ]

• Valproato• Sertralina

Diminui [ ]

• Carbamazepina• Topiramato• Fenitoína• Fenobarbital• Primidona• Contraceptivos orais

com estrogénio• Rifampicina

TOXICIDADE

  Sintomas geralmente aparecem 2-5horas após ingestão: ataxia, nistagmo, delírio, convulsões, atraso da condução elétrica intraventricular e coma.

  Tratamento: é sintomático. O carvão ativado ajuda se a última toma foi recente. Hemodiálise em caso de risco de vida.

TOPIRAMATO

INDICAÇÕES

Na Epilepsia

ü Monoterapia em crianças com idade > 2 anos com crises primáriasgeneralizadas ou parciais tónico-clónicas;

üTratamento adjunto em crianças entre os 2 -16 anos de idade com crises parciais ou generalizadas tónico-clónicas e em doentes com idade > 2 anos com crises associadas ao S. Lennox-Gastaut;

Na Enxaqueca

üTratamento profilátixo em adultos;

USO OFF-LABEL

o Adjunto no tratamento de episódios de mania da PB e na profilaxia de futuros episódios em doentes com Enxaqueca concomitante;

oTratamento de comportamentos agressivos ou impulsivos;

oTratameno de dependência alcoólica;

  CONTRA-INDICAÇÃO: Apenas se hipersensibilidade à substância!

FARMACODINÂNICA

• Mecanismo preciso desconhecido;

• Parece aumentar a função do GABA e diminui a função do glutamatointerferindo com os canais de Na+ e Ca2+;

• È um inibidor fraco da anidrase carbónica;

FARMACOCINÉTICA

  Tmáx 2-3h; (Atrasa com as refeições)

  Tempo de semi-vida de 21h;

  Demora cerca de 2 semanas a fazer efeito em monoterapia, mais cedo quando combinado com outros Estabilizadoresde Humor;

  15-17% ligam-se às proteínas;

  Eliminiação renal em 70%.

EFEITOS ADVERSOS

  Diminuição do apetite com consequente perda de peso;

  Lentificação psicomotora, dificuldades na concentração e memória;

  Parestesias;

  Tonturas;

  Sonolência;

  Cansaço;

  Diminuição da sudorese;

POSOLOGIA

  Em crianças com idade > 12 anos:   Inicia-se com 25-50 mg/dia, aumentando a dose com 25-50 mg/semana

até 400 mg/dia.

  Em crianças com idade < 12 anos:  1-3mg/Kg/dia (25 mg à dose máx/dia) e aumenta-se a dose/semana;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Valproato • Pode causar hiperamonémia ou hipotermia;

Fenitoína/Carbamazepina • Diminuem a concentração plasmática do Topiramato;

Inibidores da anidrase carbónica

• Risco de acidose metabólica ou de formação de cálculos renais;

Etinilestradiol • Pode diminuir a eficácia de contracepção;

GABAPENTINA & PREGABALINA

GABAPENTINA E PREGABALINA   Anti-convulsivantes com pouco ou nenhum efeito como EH

  Eficazes no tratamento da dor (neuropática a fibromialgia) e em perturbações deansiedade

Úteis como terapêutica adjuvante na PB

ANTI-PSICÓTICOSAsenapina, clozapina, iloperidona, lurasidona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, ziprasidona

Aripripazole

Olanzapine + Fluoxetina = Symbyax

ü APROVADO NOS EUA O ARIPRIPRAZOLE, OLANZAPINA, QUETIAPINA E RISPERIDONA EM EPISÓDIOS MANÍACOS AGUDOS EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES

Nos adultos:

  EPISODIO DEPRESSIVO  Fase agudo em monoterapia quetiapina no Canadá e EUA, Symbyax nos EUA

  MANUTENÇÃO  Monoterapia: olanzapina no Canadá, risperidona nos EUA  Adjuvante ao litio ou valproato de sódio – quetiapina, risperidona, ziprasidona nos EUA.

  EPISÓDIO MANIA:   Fase agudo em monoterapia: asenapina, olanzapine, quetiapina, risperiodona, ziprasidona

no Canadá e EUA

BIBLIOGRAFIA

• Clinical Handbook of Psychotropic Drugs for Children and Adolescents, D. Helbe, K.Bezchlibnyk-butler, 3thd edition, 2015.

• Stahl’s Essential Psychopharmacology, S. M. Stahl, 4th edition, 2013.

• Essential Psychopharmacology The Prescriber’s Guide, S. M. Stahl, 2005.

• Psychiatric Drugs in Children and Adolescents, M. Gerlach, A. W. L. Greenhill, 2014.

• Child and Adolescent Clinical Psychopgarmacology Made Simple, Preston J., O’NealJ., Talaga M., 3 edition, 2015.