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Antipsicóticos e Estabilizadores do Humor

Dr. Gilda Ângela Neves

Rio de Janeiro, 2015.

PsicosePsicose

Estado no qual o indivíduo perde ou distorce seu senso de realidade

� alucinações� ilusões� delírios� transtornos do pensamento formal

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Fármacos capazes de reduzir sintomas psicóticos em uma ampla variedade de condições.

Esquizofrenia

Desordem esquizoafetiva

Distúrbio bipolar

Síndrome de Tourette

Doença de Alzheimer

Depressão psicótica

AntipsicóticosAntipsicóticos

Positivos

Delírios, alucinações, fala desorganizada, agitação motora

Sintomas da EsquizofreniaSintomas da Esquizofrenia

Negativos

Embotamento afetivo, falta de iniciativa, anedonia, isolamento social

Prejuízos Cognitivos

Déficit de atenção, problemas de memória, fluência

verbal comprometida

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5 years follow up

� Redução no número de interneurônios corticais;

� Redução no tamanho do corpo celular, do comprimento dos dendritos e da densidade de sinapses em neurônios piramidais

� Aumento do volume ventricular;

� Redução da quantidade de mielina e do número de oligondendrócitos no córtex e hipocampo

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Bases Neuropatológicas da Bases Neuropatológicas da EsquizofreniaEsquizofrenia

Resultado da desorganização do desenvolvimento cerebral

� Hipótese dopaminérgica

� Hipótese serotoninérgica

� Hipótese hipoglutamatérgica

Hipótese DopaminérgicaHipótese Dopaminérgica

DA

DA

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� Terapia com malária (Julius Wagnervon Jaregg, 1917): valor terapêutico da febre

� Coma insulínico (1935)

� Convulsões induzidas farmacologicamente (1937): cânfora epentilenotetrazol

� Eletroconvulsoterapia (1938)

Século XX Século XX

Terapias FísicasTerapias Físicas

Clorpromazina (1952)Clorpromazina (1952)

NS

N

Cl

N

N

CH3

CH3

S

Clorpromazina

Causa um marcado desinteresse pelo

ambiente

Controle da agitação e agressividade

Eficaz no controle de alucinações e

delírios

Rhône-Poulenc (França)

Pronunciados efeitos sedativos

Uso como pré-anestésicos

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AntipsicóticosAntipsicóticos

Primeira Geração(Típicos ou Neurolépticos)

Segunda Geração(Atípicos)

Fenotiazínicos (Clorpromazina)

Tioxantênicos (Tiotixeno)

Butirofenonas (Haloperidol)

Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Zotepina, Amissulpirida, Sertindol, Risperidona, Perospirona, Paliperidona, Ziprazidona, Aripiprazol

AntipsicóticosAntipsicóticos de Primeira Geraçãode Primeira Geração

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Antagonistas D2-like

Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração

Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração

D2

D2

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Embotamento afetivo

Pobreza de linguagem

Ideias delirantesAlucinações

Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração

D2

80% ocupação de receptores

DistoniaAcatisia

Parkinson farmacológicoDiscinesia tardia

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Antipsicóticos de Primeira GeraçãoAntipsicóticos de Primeira Geração

D2Galactorréia

Amenorréia

Ginecomastia

Perda de libido

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Antipsicóticos de 2ª GeraçãoAntipsicóticos de 2ª Geração

� Ausência de efeitos extrapiramidais em doses terapêuticas (menor ocupação de receptores estriatais)

� Manutenção da eficácia frente aos sintomas positivos

� Maior eficácia no tratamento dos sintomas negativos e cognitivos

� Não alteração dos níveis séricos de prolactina

� Mecanismo de ação: multirreceptor

Antipsicóticos de Segunda GeraçãoAntipsicóticos de Segunda Geração

D2-likeReceptores Serotonérgicos

5-HT2A5-HT2C5-HT1A

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Mecanismos Propostos para Menor Ocupação de Receptores Dopaminérgicos Estriatais

� Alta afinidade e antagonismo 5-HT2A

� Agonismo parcial D2 (aripiprazol)

Antipsicóticos de Segunda GeraçãoAntipsicóticos de Segunda Geração

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Saliência de

incentivo

Interação Dopamina x Interação Dopamina x SerotoninaSerotonina

Interação Dopamina x Interação Dopamina x SerotoninaSerotonina

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Antipsicóticos de 2ª GeraçãoAntipsicóticos de 2ª GeraçãoAntagonistas 5Antagonistas 5--HTHT2A2A

Antagonismo 5Antagonismo 5--HTHT2A2A

Via Mesocortical

Maior eficácia frente aos

sintomas negativos

Via Nigroestriatal

Menor incidência de efeitos

extrapiramidais

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AgonismoAgonismo Parcial DParcial D22

R. Mailman (2009 - cortesia)

AgonismoAgonismo Parcial DParcial D22

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AntipsicóticosAntipsicóticos AtípicosAtípicos

x x

SíndromeSíndrome MetabólicaMetabólicaAumentoAumentodo do apetiteapetite

GanhoGanho de de pesopeso

AumentoAumentotriglicerídeostriglicerídeos

ResistênciaResistênciainsulinainsulina

HiperHiper--insulinemiainsulinemia

PréPré--diabetesdiabetes

DiabetesDiabetes

EventosEventoscardiovascularescardiovasculares

MorteMorte prematuraprematura

SATIETY: 205 pacientes 4SATIETY: 205 pacientes 4--19 anos recém19 anos recém--iniciados no antipsicóticoiniciados no antipsicótico

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Outras Reações Adversas dos AntipsicóticosOutras Reações Adversas dos Antipsicóticos

Antimuscarínicos Visão borrada, boca seca, constipação, retenção urinária

Clozapina, Clorpromazina,

Tioridazina

Bloqueio α1Hipotensão ortostática, impotência

Clozapina, Clorpromazina,

Tioridazina

Bloqueio H1Sedação Clozapina,

Clorpromazina, Tioridazina

Síndrome Neuroléptica Maligna

Agranulocitose

Leucopenia

AP 1aG

Clozapina

Clorpromazina

Toxicidade

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� Absorção rápida e incompleta� Alta ligação às proteínas plasmáticas e fácil passagem pela BHE� Longo tempo de meia vida� Metabolismo hepático (CYP450 2D6, 1A2 e 3A4) e excreção por via renal

FarmacocinéticaFarmacocinética

Interações MedicamentosasInterações Medicamentosas

� Depressores do SNC – efeito sinérgico� Antidepressivos – potenciação de efeitos antimuscarínicos, inibição metabólica� Antiparkinsonianos – antagonismo de efeitos� Lítio – síndrome neuroléptica maligna� Indutores CYP4503A4� Antiácidos e cimetidina – diminuem a absorção

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� Seleção dos fármacos para o tratamento da esquizofrenia deve se basear:

- necessidade de evitar algum efeito adverso;- distúrbios clínicos ou psiquátricos concomitantes;- histórico do paciente.

� Estados Unidos – antipsicóticos de segunda geração como terapia de primeira escolha (risperidona, olanzapina).

� Brasil – RENAME 2010: clorpromazina haloperidol e risperidona– Diretrizes do Ministério da Saúde consideram antipsicóticos

de segunda geração como terapia para esquizofrenia refratária

� Clozapina – apenas pacientes que obtiveram falha terapêutica com dois ou três antipsicóticos nas máximas doses toleráveis

Tratamento da Esquizofrenia Tratamento da Esquizofrenia -- Seleção Seleção --

� Controle das manifestações agudas (7 dias): redução da agitação, hostilidade, ansiedade e agressão, normalização dos padrões de sono e alimentação.

- via intramuscular: pacientes agitados- via oral: titulação lenta da dose

� Terapia de Estabilização: melhorar a socialização, os hábitos e cuidados pessoais e o humor. Se falha em 8 a 12 semanas, alterar a estratégia de tratamento.

� Terapia de Manutenção: deve prosseguir por no mínimo 12 meses, porém o tratamento contínuo é necessário para a maioria dos pacientes.

- falta de adesão ao tratamento: depósito intramuscular de fármaco (risperidona 1 x 2 semana, decanoato de haloperidol 1 x mês, enantato de flufenazina).

- Retirada da medicação: gradual.

Tratamento da EsquizofreniaTratamento da Esquizofrenia

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• Comportamento de Violência Impulsiva

• Síndrome de La Tourette (pimozida)

• Doença de Alzheimer

• Doença de Huntington - bloqueio dos movimentos

involuntários

• Anti-eméticos

• Tratamento dos soluções incoercíveis (clorpromazina)

• Neuroleptoanalgesia (droperidol + fentanil)

•• Distúrbio BipolarDistúrbio Bipolar

Antipsicóticos Antipsicóticos –– Outros Usos ClínicosOutros Usos Clínicos

Manual Diagnóstico e Estatístico de Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 5ª edição Transtornos Mentais 5ª edição

(DSM(DSM--5, 2013)5, 2013)

Transtorno Ciclotímico

Transtorno Perturbador do Humor (< 18 anos)

Transtorno Depressivo Persistente

Transtorno Bipolar Tipo I

Tipo II

Transtorno Disfórico Prémenstrual

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Episódio ManíacoEpisódio Maníaco

� Humor persistentemente elevado, expansivo ouirritável;

� Excesso de auto-estima;� Prolixidade;� Fuga de idéias;� Menor necessidade de sono;� Dispersão;� Inconseqüência;� Leves sintomas psicóticos;

� Prevalência mundial 1 – 3%

� Pode ter início na infância, porém o diagnóstico ocorre

principalmente na fase adulta (30 – 40 anos)

� Alto risco de suicídio

� Etiologia e substrato neural ainda pouco elucidados

Transtorno Bipolar

Tratamento Farmacológico

Estabilizadores do Humor

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Carbonato de LítioCarbonato de Lítio

Indicações

�Tratamento da mania aguda e de episódioshipomaníacos;

� Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacosquanto depressivos);

� Lento início de ação – associação com antipsicóticos oubenzodiazepínicos

� Índice Terapêutico Pequeno!!!!

Monitoramento dos níveis séricos

Carbonato de LítioCarbonato de Lítio

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Carbonato de LítioCarbonato de Lítio

Carbonato de LítioCarbonato de Lítio

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Carbonato de LítioCarbonato de Lítio

Reações Adversas

�Náuseas, diarréias, mal-estar generalizado, tremor dasmãos;

� Sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupçõescutâneas (acne),

� Tratamento prolongado pode levar a falência renal ehipotireoidismo

� Sinais Precoces de Intoxicação: sonolência, vômito,secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular,letargia, tontura, fala dificultada

Carbonato de LítioCarbonato de Lítio

Sobredosagem

�Náusea e vômito persistentes, anorexia, sincinesiasfasciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos,falência circulatória aguda, coma

� Casos mais graves levam a convulsões generalizadas emorte

� Conduta na Sobredosagem: lavagem gástrica,hemodiálise

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Estabilizadores do HumorEstabilizadores do Humor

Antipsicóticos de Segunda Geração

Aripiprazol, quetiapina, olanzapinarisperidona e ziprazidona

� Aprovados para o tratamento de crises agudas demania;

� Faltam estudos que confirmem a eficácia destesfármacos na prevenção das crises

Estabilizadores do HumorEstabilizadores do Humor

Anticonvulsivantes

Carbamazepina, ValproatoLamotrigina

� Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudasde mania;

� Faltam estudos que confirmem a eficácia destesfármacos na prevenção das crises

� Mecanismo antimaníaco não completamente elucidado