ESTUDIO DE LAS ULTIMAS DIN AMICAS DE ALGUNOS MODELOS …

INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

CENTRO DE INVESTIGACION Y DESARROLLO DE

TECNOLOGIA DIGITAL

ESTUDIO DE LAS ULTIMAS DINAMICAS DE

ALGUNOS MODELOS BIOFISICOS PARA LAS

INTERACCIONES CANCER-SISTEMA INMUNE

BAJO TERAPIAS

TESIS

QUE PARA OBTENER EL GRADO DE

MAESTRIA EN CIENCIAS EN SISTEMAS DIGITALES

PRESENTA:

LIC. ZYANYA ANAYA SOTO

BAJO LA DIRECCION DE:

DR. KONSTANTIN STARKOV

TIJUANA, B.C., MEXICO JUNIO 2019

CARTA CESIÓN DE DERECHOS

En la Ciudad de Tijuana, Baja California. el día 31 del mes mayo del años 2019, el que

suscribe Zyanya Anaya Soto, alumna del Programa de MAESTRÍA EN CIENCIAS EN

SISTEMAS DIGITALES, con número de registro B170651, adscrita al CENTRO DE

INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO DE TECNOLOGÍA DIGITAL, manifiesta que es la

autora intelectual del presente trabajo de Tesis bajo la dirección de Dr. Konstantin Starkov

y cede los derechos del trabajo titulado Estudios de las últimas dinámicas de algunos

modelos biofísicos para las interacciones cáncer-sistema inmune bajo terapias, al

Instituto Politécnico Nacional para su difusión, con fines académicos y de investigación.

Los usuarios de la información no deben reproducir el contenido textual, gráficas o datos del

trabajo sin el permiso expreso de la autora y/o director del trabajo. Este puede ser obtenido

escribiendo a las siguientes direcciones Av. Instituto Politécnico Nacional No. 1310 Col

Nueva Tijuana, Tijuana, Baja California, México, correo electrónico de contacto:

[email protected]. Si el permiso se otorga, el usuario deberá dar el agradecimiento

correspondiente y citar la fuente del mismo.

Zyanya Anaya Soto

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

SECRETARÍA DE INVESTIGACIÓN Y POSGRADO

A Dios por bendecirme con salud y permitirme concluir una meta mas en mi vida.

A mi madre por su apoyo y paciencia a lo largo del posgrado.

A mi abuelita que siempre estara en mi mente y mi corazon.

A mi tıa Sofia, mi tıo Jesus y mi tıo Edmundo, por ser un ejemplo a seguir.

A Erick, Jorge y Alex por apoyarme en todo momento, dedicarme tiempo, explicarme con

paciencia y hacer este proceso un poco mas sencillo.

“No hay rama de la matematica, por abstracta que sea, que no pueda aplicarse algun dıa a los

fenomenos del mundo real.”

-Nikolai Lobachevski

Agradecimientos

Gracias a Dios por poner en mi camino a las personas correctas para iniciar y concluir mi

posgrado.

A mi madre, por ensenarme el gusto por el estudio y las matematicas, sobre todo a superarme.

Al Dr. Konstantin Starkov y a CITEDI por su apoyo antes y durante mi proceso de admision,

a pesar de mi formacion academica, y durante mi trayectoria en el posgrado. A mi comite

tutorial, Dr. Tupak, Dr. Nunez, Dr. Ross y M. en C. Teodoro, por su apoyo en el proceso de la

tesis. A los profesores por responder mis preguntas y ser considerados ante mi situacion.

A Sara y Miguel, por alentarme a ingresar al posgrado y brindarme apoyo moral. A Tania,

por ser una gran amiga y estar a mi lado en todo momento. Ası como a las companeras de

danza de la companıa Maktub, por sus consejos y animos.

A mis companeros de CITEDI por apoyarme, tenerme paciencia y permitirme ser parte de

sus vidas, por que ahora ustedes son parte de la mıa. Por esas risas y partidos de futbol, pero

sobre todo por el tiempo dedicado a mi aprendizaje academico. Por que todos, sin excepcion,

me brindaron su apoyo.

Al Instituto Politecnico Nacional (IPN) y al Consejo Nacional de Ciencias y Tecnologıa

(CONACyT), por su apoyo econommico.

Indice general

Resumen VIII

Abstract X

Lista de sımbolos XII

1. Introduccion 1

1.1. Justificacion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2. Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.3. Hipotesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.4. Marco teorico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.5. Metodologıa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.6. Estructura de la tesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2. Preliminares matematicos y notaciones 7

2.1. Funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.1.1. Funciones continuas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.1.2. Funcion continuamente diferenciable . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.2. Sistemas dinamicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2.3. Tipos de conjuntos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.3.1. Conjunto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.3.2. Norma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.3.3. Vecindad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3.4. Conjunto abierto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ii

2.3.5. Conjunto cerrado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3.6. Conjunto acotado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3.7. Conjunto compacto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3.8. Frontera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

2.3.9. Cerradura de conjunto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.3.10. Conjunto invariante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.3.11. Conjunto ω-lımite y α-lımite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.4. Conjunto compacto invariante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.1. Punto de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.2. Orbitas periodicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.3. Ciclo lımite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.4. Orbita homoclınica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2.4.5. Orbita heteroclınica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.4.6. Atractores caoticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.5. Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.5.1. Funcion localizadora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.5.2. Derivada de Lie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.5.3. Localizacion de conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . . . . . 14

2.6. Estabilidad en el sentido de Lyapunov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.6.1. Matriz Jacobiana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.6.2. Metodo indirecto de Lyapunov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

2.6.3. Principio de invarianza de LaSalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3. Modelo simple biofısico sobre evasion tumoral de un sistema inmune contro-

lado 20

3.1. Modelo matematico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.2. Localizacion de conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.3. Cota mejorada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

3.4. Analisis de puntos de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.5. Simulaciones numericas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

iii

3.6. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4. Obesidad-cancer 32

4.1. Primer modelo matematico para mostrar la relacion entre la obesidad y el cancer 33

4.1.1. Localizacion de conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . . . . 34

4.1.2. Punto de Equilibrio Libre de Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.1.3. Simulaciones numericas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

4.2. Segundo modelo matematico para la interaccion entre las celulas adiposas y

las celulas cancerosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.2.1. Localizacion de conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . . . . 42

4.2.2. Condicion de atraccion para el conjunto ω−lımite . . . . . . . . . . . . . 44

4.2.3. Punto de equilibrio libre de tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

4.2.4. Linealizacion del sistema con respecto al PELT . . . . . . . . . . . . . . 47


4.3. Tercer modelo matematico para la interaccion entre las celulas adiposas y la

respuesta del sistema inmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4.3.1. Localizacion de los conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . . 52

4.3.2. Analisis para la atraccion al conjunto ω−lımite . . . . . . . . . . . . . . 54

4.3.3. Punto de equilibrio libre de tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

4.3.4. Linealizacion del sistema con respecto al PELT . . . . . . . . . . . . . . 57


4.4. Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

5. Conclusiones 62

Bibliografıa 64

iv

Indice de cuadros

3.1. Parametros para la simulacion de un modelo simple biofısico. . . . . . . . . . . . 29

4.1. Parametros utilizados para las simulaciones del primer modelo matematico de

obesidad-cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

4.2. Parametros utilizados para las simulaciones del segundo modelo obesidad-cancer. 48

4.3. Parametros utilizados para las simulaciones del tercer modelo obesidad-cancer. . 58

v

Indice de figuras

3.1. Atractor caotico y puntos de equilibrio dentro del politopo. . . . . . . . . . . . . 29

3.2. Plano de fase de las diferentes celulas formando el atractor caotico. En estos

planos no se considera el politopo solamente la dinamica de las celulas. . . . . . 30

4.1. Trayectoria de las poblaciones celulares del primer modelo obesidad-cancer con

respecto al tiempo y el PELT representado con una lınea punteada de color rojo. 39

4.2. Dinamica del primer modelo obesidad-cancer considerando las diferentes condi-

ciones iniciales y el PELT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

4.3. Trayectoria de las poblaciones celulares del segundo modelo obesidad-cancer con


4.4. Dinamica del segundo modelo obesidad-cancer considerando las diferentes condi-

ciones iniciales y el PELT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

4.5. Trayectoria de las poblaciones celulares del tercer modelo obesidad-cancer con


4.6. Dinamica del tercer modelo obesidad-cancer considerando las diferentes condi-

ciones iniciales y el PELT.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

vi

Resumen

En esta tesis se utiliza el metodo de Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes para

definir el dominio en el ortante no negativo que contiene todos los conjuntos compactos inva-

riantes aplicada en los modelos estudiados: d’Onofrio y Ciancio 2011 y tres modelos descritos

por Ku-Carrillo et al. en 2016. Se presentan condiciones de estabilidad utilizando el teorema

de estabilidad de Lyapunov y el principio de invarianza de LaSalle. El primer modelo describe

la interaccion entre las celulas tumorales, CTL y complejas CTL-tumorales, y se establecen

condiciones para la erradicacion y la disminucion de celulas tumorales. En el segundo, tercer y

cuarto modelo se describe la interaccion de las celulas inmune, cancerosas, normales y adiposas,

se establecen condiciones para la erradicacion de las celulas cancerosas y para la atraccion al

conjunto ω-lımite. Todos los resultados se ilustran por medio de simulaciones numericas.

Palabras clave: Estabilidad, LaSalle, Localizacion de conjuntos compactos invariantes,

Lyapunov.

viii

Abstract

In this work we use the method of Localization of Compact Invariant Sets to define the

domain in the non negative orthant, which contains all compact invariant sets, applied in the

models studied: d’Onofrio and Ciancio 2011 and three models described by Ku-Carrillo et al. in

2016. Stability conditions are presented using the Lyapunov stability theorem and the LaSalle

invariance principle. The first model describes the interaction between tumor cells, CTL and

CTL-tumor complexes, and conditions are established for the eradication and reduction of tumor

cells. In the second, third and fourth models the interaction between the immune, cancerous,

normal and fat cells is described, conditions are established for the eradication of cancer cells

and for the attraction to the set ω-limit. Numerical simulations illustrate all the results.

Key words: Estability, LaSalle, Localization of compact invariant sets, Lyapunov.

x

Lista de sımbolos

:= Se define como

∀ Para todo

∈ Pertenece a

∂ Derivada parcial

⊂ Subconjunto

∪ Union

∩ Interseccion

∂S Frontera del conjunto S

⇒ Implica que

→ Tiende a

|α| El valor absoluto del escalar α

‖x‖ Norma Euclidiana de x

sup Valor supremo

ınf Valor ınfimo

R Conjunto de numeros reales

Rn Espacio n-dimensional de numeros reales

Rn+,0 Conjunto de numeros reales en el ortante no negativo

f : S1 → S2 La funcion f mapea el conjunto S1 al conjunto S2

h(x) Notacion empleada para una funcion localizadora

Lfh(x) Derivada de Lie de la funcion h(x) a lo largo de f(x)

S(x) Conjunto x ∈ Rn|Lfh(x) = 0

C∞ Campo vectorial infinitamente diferenciable

Indica el final de una demostracion

xii

Capıtulo 1

Introduccion

Para el estudio de las celulas cancerosas se consideran dos tipos de investigacion: la practica y

la teorica. El metodo practico requiere de un laboratorio, instrumentos y maquinaria especıfica,

un alto presupuesto y un lapso grande de tiempo para realizar los experimentos y observaciones

pertinentes. Sin embargo, el metodo teorico, visto desde una perspectiva matematica, permite la

manipulacion de ciertos parametros y simulaciones controladas para obtener el comportamiento

deseado del sistema estudiado a largo plazo.

Estas manipulaciones y simulaciones son posibles realizarlas haciendo uso del modelado

matematico en sistemas evolutivos en el tiempo, es decir, sistemas dinamicos que permiten un

analisis de estabilidad a largo plazo ası como conocer el comportamiento del sistema y si es o

no sensible a las condiciones inciales.

Se pretende que en los sistemas analizados se aplique el metodo de Localizacion de Conjuntos

Compactos Invariantes obteniendo las cotas ınfimas y supremas que delimitan los conjuntos

compactos invariantes que se presenten en el sistema analizado.

1.1. Justificacion

El cancer es una enfermedad antigua, existen pruebas de aproximadamente setencientos mil

anos [1]. Afecta a toda la poblacion mundial y cada vez se presenta con mayor frecuencia, ademas,

1

es una de las principales causantes de muerte a nivel mundial. De acuerdo a las estadısticas de

GLOBOCAN [2], en el ano 2018 se reportaron los casos de 18.1 millones de personas afectadas

y los casos de 9.6 millones de defunciones. Sin embargo, en Mexico es considerado la tercer

causa de mortalidad. Los principales tipos de cancer en Mexico son: cancer de pulmon, cancer

hepatico, cancer colorrectal, cancer gastrico y cancer de mama [3].

De acuerdo a la OMS [4] algunos de los factores de riesgo que provocan cancer son el tabaco, el

alcohol, una alimentacion inadecuada y una vida sedentaria. Estos ultimos dos factores conllevan

a diferentes padecimientos, entre ellos al sobrepeso y a la obesidad afectando al 72,5 % de la

poblacion adulta en Mexico, con base en las estadısticas de ENSANUT en 2016 [5]. La obesidad

puede causar o facilitar otras enfermedades de gran seriedad e incluso mortales, tales como

la diabetes tipo II, hipertension, problemas cardiovasculares, diferentes tipos de cancer, entre

otros [6, 7]. Sin embargo, la relacion que existe entre la obesidad y el cancer no recibe la misma

atencion que recibe la relacion entre la obesidad y los padecimientos cardiovasculares [9].

La relacion que existe entre la obesidad y el cancer se ha registrado en la literatura medica

desde multiples decadas atras [10]. En los anos 70 se realizaron estudios que arrojaron como

resultado la existencia de una relacion en las celulas adiposas y un incremento en los incidentes

y/o muertes provocadas por diferentes tipos de cancer [8]. Es decir, que algunos tipos de cancer

son mas sensibles a las celulas adiposas, como lo son el cancer de colon, cancer de mama, cancer

endometrico, cancer de rinon, entre otros. Toda la informacion referente a la obesidad y el cancer

fue recolectada en el ano 2004.

Las personas que sufren de obesidad desarrollan con mayor facilidad cancer. Se ha registrado

que una persona con obesidad que sufre de cancer tiene una mayor tasa de mortalidad a la de

una persona que solo padece de cancer [11]. Por esta razon es de gran interes e importancia

el estudio sobre el comportamiento y la relacion que existe entre las celulas cancerosas, celulas

adiposas y otras poblaciones celulares del sistema inmune.

2

1.2. Objetivos

Objetivo general

Analizar la dinamica global de algunos sistemas que modelan las interacciones entre las

celulas cancerosas, linfocitos T citotoxicos y del sistema inmune humano.

Objetivos especıficos

Encontrar la ubicacion de los conjuntos compactos invariantes para los sistemas que des-

criban la relacion entre las diferentes poblaciones celulares.

Analizar los modelos matematicos y determinar el dominio en el ortante no negativo,

donde se localicen los conjuntos compactos invariantes de los sistemas estudiados.

1.3. Hipotesis

El metodo de Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes permite establecer las cotas

que delimitan a todos los conjuntos compactos invariantes y junto con la teorıa de estabilidad

de Lyapunov y el principio de invarianza de LaSalle es posible establecer las condiciones para

la estabilidad en los modelos biofısicos estudiados.

3

1.4. Marco teorico

En los trabajos [12–15] se permite ver el estudio de la dinamica existente entre las celulas

cancerosas y otras poblaciones celulares. Gracias a los modelos matematicos es posible estudiar y

predecir el comportamiento del sistema analizado, obtener puntos fijos y establecer condiciones

segun los resultados deseados.

Por ello es importante conocer la dinamica a largo plazo del sistema analizado y su dominio

en Rn donde se encuentran los conjuntos compactos invariantes; estos conjuntos compactos

invariantes se representan como puntos de equilibrio, ciclos lımite, orbitas periodicas, orbitas

heteroclınicas, orbitas homoclınicas y atractores caoticos. Este analisis es posible haciendo uso

del metodo de Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes (LCCI):

En 1995 Krishchenko obtiene los primeros resultados de localizacion de orbitas periodicas

basados en condiciones de extrema.[16]

En 1997 Krishchenko introduce el termino de conjuntos compactos invariantes dentro de

la estimacion de ciclos lımites en los sistemas de Lorenz y Rossler. [17]

En 2005 Krishchenko aplica la teorıa de localizacion de conjuntos compactos invariantes

al sistema de Lorenz [18]

En el ano 2006 se realiza una optimizacion del metodo por Krischenko y Starkov [19],

el metodo de LCCI se utiliza en el sistema de Lorenz. Se utilizan diferentes funciones

localizadoras y se establece el dominio de los conjuntos compactos invariantes presentes

en el sistema.

En 2013 Starkov y Pogromsky [20], examinan la dinamica global y demuestran la existencia

de un politopo invariante positivo. Y en [21] Starkov y Coria analizan la dinamica global

del modelo Kirschner-Panetta donde se describe la inmunoterapia del tumor. A las cotas

ınfimas y supremas se denota un significado biologico sobre la densidad de las celulas.

En el 2014 se realizan estudios sobre el comportamiento global del sistema analizado [22],

se trabajo con sistemas que describen el comportamiento del cancer de vegija [23], sobre

4

el crecimiento de un tumor bajo inmunoterapia [24], relacion entre el cancer y el SIDA

[25] y la interaccion de diferentes poblaciones celulares [26].

En el 2016 se investiga la dinamica global de los sistemas analizados, se hace uso de la teorıa

de estabilidad, se analiza la dinamica de diferentes poblaciones celulares y tratamiento de

quimioterapia y tambien terapia para el cancer de vejiga. Ver las referencias [27], [28], [29]

y [30].

En el ano 2017, Korobeinikov, Starkov y Valle trabajaron con un modelo que describe la

interaccion entre los subtipos de celulas tumorales y sus correspondientes genotipos es-

pecıfico de la respuesta inmune [31], Starkov y Jimenez trabajaron con el estudio global de

un modelo de melanoma que describe la interaccion de las celulas tumorales y citotoxicas

[32]. Y Starkov y Krishchenko consideran la ultima dinamica de un modelo que estudia la

respuesta inmune sobre tumores bajo ciertos tipos de inmunoterapia en [33].

En el 2018 Starkov estudia la dinamica ultima del crecimiento de un tumor cancerıgeno

en fase de angiogenesis, ver [34]. En [35], Krishchenko y Starkov continuan con el estudio

de las ultimas dinamicas de un modelo que describe la interaccion entre celulas inmune,

interluquimıa-2 y transformcion del crecimiento factor-β.

En el 2019 se ha examinado la convergencia de la dinamica de un virus-tumor-inmune por

Starkov y Garfias, ver [36].

Los trabajos anteriores se han publicado en revistas como Physics Letters A, Communica-

tions in Nonlinear Science and Numerical Simulation, Mathematical Bioscience and Enginee-

ring, International Journal of Bifurcation and Chaos, entre otras.

1.5. Metodologıa

La relacion que existe entre las celulas cancerosas y otras poblaciones celulares es no lineal.

Por la complejidad que conllevan los sistemas analizados se utiliza el metodo de Localizacion de

5

Conjuntos Compactos Invariantes, haciendo uso de funciones localizadoras y la derivada de Lie

se encuentran las cotas de los conjuntos compactos invariantes. Estas cotas definidas ınfimas y

supremas generan un politopo en el ortante no negativo. Para realizar un analisis de estabilidad

local o global se utiliza la teoria de Lyapunov y el principio de invarianza de La Salle. Para

comprender mejor los resultados obtenidos se realizan simulaciones numericas por medio del

software Matlab.

1.6. Estructura de la tesis

Este trabajo se organiza de la siguiente manera:

En el capıtulo 2 se presentan las definiciones y teoremas matematicos necesarios para la

comprension del contenido de este trabajo de investigacion.

El capıtulo 3 se proporciona el analisis de un modelo biofısico simple por medio del metodo

de Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes y se establecen las condiciones para la

estabilidad local en sentido de Lyapunov.

El capıtulo 4 se cosideran tres modelos matematicos donde se relaciona la obesidad y el

cancer, se aplica el metodo de Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes y se establecen

las condiciones donde se erradiquen las celulas cancerosas.

En el capıtulo 5 se presentan las conclusiones generales de los modelos matematicos estu-

diados.

6

Capıtulo 2

Preliminares matematicos y notaciones

Con el obejtivo de una mejor comprension del trabajo realizado se presentan las siguientes

definiciones obtenidas de [37, 46].

2.1. Funciones

2.1.1. Funciones continuas

Una funcion f que mapea de un conjunto S1 a otro conjunto S2 es denotado f : S1 → S2.

Una funcion f : Rn → Rm se dice que es continua en un punto x si f(xk)→ f(x) siempre que

xk → x [37].

2.1.2. Funcion continuamente diferenciable

Una funcion f : R→ R se dice que es diferenciable si en x existe el lımite de

f ′(x) = lımh→0

f(x+ h)− f(x)

h.

Si f(x) es Cr (r ≥ 1), la funcion sera r veces diferenciable y cada derivada continua; si r = 0

entonces la funcion es meramente diferenciable [38].

7

2.2. Sistemas dinamicos

Los sistemas dinamicos son sistemas evolutivos en el tiempo y es posible modelizarlos por

medio de ecuaciones diferenciales ordinarias. Un modelo matematico se encuentra definido por

un conjunto n-dimensional de ecuaciones que representan de manera precisa o muy proximas a

un sistema, es decir por el espacio de estados

x1 = f1 (x1, x2, . . . , xn)

x2 = f2 (x1, x2, . . . , xn) (2.1)

...

xn = fn (x1, x2, . . . , xn).

Donde x hace referencia a la derivada dxdt

. Las variables de estado describen el comportamiento

del sistema dinamico y se representa por las variables x1, x2. . . . , xn. Las funciones f1, f2, . . . , fn

se encuentran definidas por el problema a analizar. Tambien es posible representar las ecuaciones

de estado de manera vectorial como

x =

x1

x2

...

xn

, f(x) =

f1(x)

f2(x)...

f3(x)

.

Se hace referencia al espacio de variables dependientes, en el plano n-dimensional, como

espacio de fase de x; un plano bidimensional recibe el nombre de plano de fase. La representacion

de estos dependera de las variables de estado y el objetivo es comprender de manera geometrica

la solucion de las curvas. [39]

Las ecuaciones diferenciales ordinarias dependientes del tiempo se representan de la siguiente

manera

x = f(x, t) (2.2)

y hacen referencia a los sistemas no autonomos o variantes en el tiempo. Y aquellos sistemas

8

que no dependen explıcitamente del tiempo se representan como

x = f(x) (2.3)

y hacen referencia a los sistemas autonomos o invariantes en el tiempo. [38]

2.3. Tipos de conjuntos

Se presentan a continuacion las definiciones pertinentes para comprender los conjuntos com-

pactos invariantes. [37]

2.3.1. Conjunto

Un conjunto es una agrupacion o coleccion de elementos. Si x es elemento de A entonces se

denomina que x ∈ A. Si todos los elementos del conjunto B pertenecen al conjunto A se dice

que B es subconjunto de A y se define como B ⊂ A.

2.3.2. Norma

La norma de un vector x, denotada ‖x‖ es una funcion de valor real que satisface las pro-

piedades:

‖x‖ ≥ 0, ∀ x ∈ Rn, con ‖x‖ = 0 si y solo si x = 0.

‖x+ y‖ ≤ ‖x‖+ ‖y‖, ∀ x, y ∈ Rn

‖ax‖ = |α|‖x‖, ∀ α ∈ R y x ∈ Rn

9

2.3.3. Vecindad

Sea Rn el conjunto de vectores de n dimensiones con elementos reales. Sea M ⊂ Rn donde

la vecindad ε de un vector x ∈M se define como

N(x, ε) = x ∈ Rn|‖z − x‖ < ε

tal que N(x, ε) ⊂M .

2.3.4. Conjunto abierto

Un conjunto M ⊂ Rn es abierto si para cada vector x ∈ M se encuentre una vecindad en

N(x, t) ⊂ S.

2.3.5. Conjunto cerrado

Un conjunto M es cerrado, si y solo si, su complemento en Rn es abierto. Equivalentemente

M es cerrado, si y solo si, cada secuencia convergente xn con elementos en M convergen a un

punto en M .

2.3.6. Conjunto acotado

Un conjunto M es acotado si existe r > 0 tal que

‖x‖ ≤ r, ∀x ∈M.

2.3.7. Conjunto compacto

Un conjunto M ⊂ Rn es compacto si es cerrado y acotado.

2.3.8. Frontera

Un punto p es un punto lımite del conjunto M si toda vecindad de p contiene por lo menos

un punto de M y otro que no pertenece a M . El conjunto de todos los puntos lımite de M se

10

denota como ∂M y es llamado la cota o frontera de M .

2.3.9. Cerradura de conjunto

La cerradura de un conjunto M , se denota como M , es la union de M y su frontera. Una

cerradura, es igual al conjunto cerrado.

2.3.10. Conjunto invariante

Un conjunto M ⊂ Rn es invariante con respecto al sistema dinamico (2.3) si cumple con la

siguiente propiedad

x(0) ∈M ⇒ x(t) ∈M, ∀t ∈ R.

Es decir, si para cada instante de tiempo, pertenece a M pertenece para todo tiempo, futuro o

pasado.

Un conjunto M sera invariante positivo con respecto al sistema dinamico (2.3) si

x(0) ∈M ⇒ x(t) ∈M, ∀t ≥ 0.

2.3.11. Conjunto ω-lımite y α-lımite

Sea x(t) una solucion de (2.3). Un punto p es un punto lımite positivo, tambien llamado

punto ω-lımite, de x(t) si existe una secuencia tn, con tn →∞ cuando n→∞, tal que x(tn)→ p

cuando n→∞. El conjunto de los puntos ω-lımite es llamado conjunto ω-lımite. Por el contrario

si un punto q es un punto lımite negativo, tambien llamado punto α-lımite, de x(t) si existe una

secuencia tn, con tn → −∞ cuando n→∞, tal que x(tn)→ q cuando n→∞. El conjunto de

los puntos α-lımite es llamado conjunto α-lımite.

11

2.4. Conjunto compacto invariante

Un conjunto S ⊂ Rn es compacto e invariante con respecto al sistema dinamico (2.3) si es

cerrado, acotado e invariante en el tiempo.

2.4.1. Punto de equilibrio

Dado un punto x = x∗ en el espacio de estados se dice que ser un punto de equilibrio del

sistema dinamico (2.3) si cumple con la propiedad de que cualquiera que sea el estado y el

sistema comience en x∗, permanecera ahı para todo tiempo futuro [37]. Dada la definicion, los

puntos de equilibrio de un sistema autonomo (2.3) son las raıces reales de la siguiente ecuacion:

x = f(x∗) = 0.

2.4.2. Orbitas periodicas

La orbita periodica es cualquier curva de solucion cerrada de (2.3), no es un punto de

equilibrio. Una orbita periodica Γ es llamada estable si para cada ε > 0 existe una vecidad U

de Γ tal que para toda x ∈ U , d(φ(t, x),Γ) < ε. [40]

2.4.3. Ciclo lımite

Un ciclo lımite es una curva cerrada Γ donde Γ ⊂ ω(x) o Γ ⊂ α(x) para alguna x /∈ Γ. En

el primer caso se llama ciclo ω-lımite; en el segundo caso, ciclo α-lımite. [41]

2.4.4. Orbita homoclınica

Una orbita homoclınica es un conjunto ω-lımite [41], no corresponde a una solucion periodica,

su trayectoria comienza y termina en el mismo punto de equilibrio x∗. Es decir, que dada una

trayectoria φ(x, t), que comienza en el punto de equilibrio x∗ converge a x∗ para t→ ±∞. Son

comunes en sistemas conservativos. [42]

12

2.4.5. Orbita heteroclınica

Una orbita heteroclınica no es una solucion periodica, es comun en sistemas conservativos y

a diferencia de la orbita homoclınica contiene mas de un punto de equilibrio [42]. Su conjunto

α-lımite esta dado por un punto de equilibrio x∗1 y su conjunto ω-lımite corresponde a otro punto

de equilibrio x∗2 [40].

2.4.6. Atractores caoticos

Un sistema no lineal puede tener un comportamiento en el estado estacionario que no es con-

siderado equilibrio, oscilaciones periodicas u oscilaciones cuasiperiodicas. Tal comportamiento

hace referencia al caos. Los sistemas caoticos presentan sensibilidad a las condiciones iniciales.

Algunos de los movimientos caoticos expresan aleatoriedad, a pesar de la naturaleza determina-

da del sistema [37]. El atractor caotico es un conjunto de trayectorias proximas en una region

acotada, donde dado un punto inicial la trayectoria nunca se sobrepondra cuando t→∞.

2.5. Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes

El metodo de Localizacion de Conjuntos Compactos Invariantes (LCCI) se utiliza para definir

un dominio en el espacio de estados mediante funciones continuamente diferenciables. En este

espacio se definen las cotas ınfimas y supremas que definen la region que contiene todos los

conjuntos compactos invariantes de un sistema especıfico bajo ciertas condiciones; la region es

cerrada, acotada e invariante en el tiempo.

El metodo de LCCI permite conocer la dinamica a largo plazo del sistema estudiado, es un

metodo analıtico que hace uso del metodo de condiciones de extrema, ver [43–45]. Tambien se

apoya de algunas teorıas de estabilidad como lo son: el teorema de Lyapunov y el principio

de invarianza de LaSalle. Tiene como ventaja la resolucion de problemas mediante operaciones

algebraicas.

13

2.5.1. Funcion localizadora

Sea h(x) ∈ C∞ una funcion tal que h no es la primera integral del sistema (2.3), lo que

implica que no es un punto de equilibrio. La funcion h se utiliza en la solucion de problemas de

localizacion de conjuntos compactos invariantes, contiene las variables del sistema dinamico y

es llamada funcion localizadora.

2.5.2. Derivada de Lie

Dada una funcion f : M → Rn y una funcion h definida en el dominio M ∈ Rn, La derivada

de Lie de h con respecto a f(x) se denota como Lfh(x). Descrita por la notacion

Lfh(x) =n∑i=1

∂h

∂xixi =

[∂h∂x1, ∂h∂x2, . . . , ∂h

∂xn

]f1(x)

f2(x)...

fn(x)

(2.4)

Si la derivada de h con respecto a las trayectorias del sistema (2.3) es tal que Lfh(x) = 0

entonces h es la primera integral.

2.5.3. Localizacion de conjuntos compactos invariantes

Considerando un sistema no lineal como:

x = f(x), (2.5)

donde x ∈ Rn, es un conjunto de vectores n-dimensional representado como

f(x) = (f1(x), . . . , fn(x))T .

Sea h(x) ∈ C∞(Rn) una funcion localizadora, tal que h no es la primera integral del sistema. La

funcion h se utiliza en la solucion para el problema de localizacion de los conjuntos compactos

invariantes (CCI) y es llamada funcion localizadora. Con h|U denotamos la restriccion de h en

el conjunto de U ⊂ Rn. Por lo que S(h) es el conjunto x ∈ Rn | Lfh(x) = 0, y Lfh(x) es la

14

derivada de Lie de la funcion h(x) a lo largo de x = f(x). Suponiendo que el conjunto U es el

de nuestro interes, para la LCCI se utilizaran las siguientes indicaciones de manera general.

hınf(U) := ınfh(x) | x ∈ U ∩ S(h);

hsup(U) := suph(x) | x ∈ U ∩ S(h).

Asercion Para toda h(x) ∈ C∞(Rn) todos los conjuntos compactos invariantes del sistema,

localizados en U estan contenidos en el conjunto K(U ;h) definido por la siguiente formula.

x ∈ U | hınf(U) ≤ h(x) ≤ hsup(U).

El teorema iterativo esta definido como

Teorema 2.5.1 Sea hm , m = 0, 1, . . . , una secuencia de funciones de clase infinitamente

diferenciables. Los conjuntos

K0 = K(h0), Km = Km−1 ∩Km−1,m,m > 0; (2.6)

Km−1,m = x : hm,ınf ≤ hm(m) ≤ hm,sup ,

hm,sup = supS(hm)∩Km−1

hm(x),

hm,ınf = ınfS(hm)∩Km−1

hm(x),

entonces cualquier conjunto compacto invariante del sistema (2.5) y

K0 k K1 k · · · k Km k . . . .

15

2.6. Estabilidad en el sentido de Lyapunov

La teorıa de estabilidad juega un rol central en teorıa de sistemas e ingenierıa. La estabilidad

de puntos de equiibrio generalmente se caracteriza en el sentido de Lyapunov. Un punto de equi-

librio se dice estable si todas las soluciones que se inicien en las cercanıas del punto de equilibrio

permanecen en las cercanıas del punto de equilibrio; de otro modo el punto de equilibrio es

inestable. Un punto de equilibrio se dice ser asintoticamente estable si todas las soluciones que

inicien en las cercanıas del punto de equilibrio no solo permanecen en las cercanıas del punto

de equilibrio, sino que ademas tienden hacia el equilibrio a medida que el tiempo se aproxima

a infinito [37, 46].

Considerese el sistema autonomo (2.5) donde f : D → Rn es un mapa localmente Lipschitz

desde un dominio D ⊂ Rn en Rn. Suponiendo que x ∈ D es un Punto de Equilibrio (PE)

de (2.5), es decir que f(x) = 0. El objetivo es estudiar y caracterizar la estabilidad de x. Por

conveniencia, se asume que x = 0, de lo contrario el PE se translada al origen por medio de un

cambio de variable. Entonces si x 6= 0 se define y = x− x y se trabaja con la ecuacion y = g(y),

donde g(y) , f(y + x). Con la nueva variable y el sistema tiene su punto de equilibrio en el

origen.

Definicion 2.6.1 El punto de equilibrio x = 0 de la ecuacion (2.5) es

(a) estable, si para cada ε > 0, existe una δ = δ(ε) tal que

‖x(0)‖ < δ ⇒ ‖x(t)‖ < ε, ∀ ≥ 0

(b) inestable si no es estable.

(c) asintoticamente estable (AE) si es estable y δ puede elegirse tal que

‖x(0)‖ < δ ⇒ lımt→∞

x(t) = 0

Lyapunov mostro que algunas otras funciones, no solo la energıa, pueden usarse para deter-

minar la estabilidad de un PE. Sea V : D → Rn una funcion continuamente diferenciable en un

16

dominio D ⊂ Rn que contiene el origen. La derivada de V a lo largo de las trayectorias (2.5)

esta dada por

V (x) =n∑i=1

.∂V

∂xxi =

n∑i=1

∂V

∂xifj(x) =

[∂V∂x1

∂V∂x2

. . . ∂V∂xn

]f1(x)

f2(x)...

fn(x)

=∂V

∂xf(x)

Teorema 2.6.1 (Lyapunov) Sea el origen x=0 un PE de (2.5) y sea D ⊂ Rn un dominio que

contiene el origen. Sea V : D → R una funcion continuamente diferenciable tal que

V (0) = 0 y V (x) > 0 en D − 0 (2.7)

V (x) ≤ 0 en D. (2.8)

Entonces x = 0 es estable. Mas aun, si

V < 0 en D − 0 (2.9)

entonces x = 0 es asintoticamente estable.

Definicion 2.6.2 El origen x = 0 ∈ Rn es un equilibrio asintoticamente estable de forma global

de la ecuacion (2.5) si

(a) el origen es estable

(b) el origen es atractivo globalmente, es decir

‖x(t)‖ → 0 cuando t→∞, ∀x(t) ∈ Rn (2.10)

Una funcion V (x) que satisface (2.5) se dice definida positiva. Si satisface la condicion mas debil

V (x) ≥ 0 para x 6= 0, se dice semidefinida positiva. Una funcion se dice definida negativa o

semidefinida negativa si −V (x) es definida positiva o semidefinida positiva, respectivamente. Si

V (x) no tiene signo definido con respecto a alguno de estos cuatro casos se dice indefinida. Por

17

lo tanto, es posible enunciar que: el origen es estable si existe una funcion definida positiva y

continuamente diferenciable tal que V (x) es semidefinida negativa, y es AE si V (x) es definida

negativa.

2.6.1. Matriz Jacobiana

La matriz Jacobiana es utilizada para la linealizacion alrededor de un punto de equilibrio es-

tablecido como global asintoticamente estable. La cual esta dada por una funcion continuamente

diferenciable f(x) : Rn → Rm y sus derivadas parciales, como se muestra

J =

∂f1(x)∂x1

. . . ∂f1(x)∂xn

.... . .

...

∂fm(x)∂x1

. . . ∂fm(x)∂xn

Sea A ∈ Rnxn y λ ∈ R un eigenvalor de A si y solo si hay un vector v ∈ Rn×1 diferente de

cero.

2.6.2. Metodo indirecto de Lyapunov

El metodo indirecto de Lyapunov brinda condiciones para determinar la estabilidad del

origen del sistema no lineal, a traves del estudio de la estabilidad del sistema linealizado

Teorema 2.6.2 (Metodo indirecto de Lyapunov) Sea x = 0 un PE del sistema no lineal

(2.5) donde f : D → Rn es una funcion continuamente diferenciable y D ⊂ Rn es un entorno

del origen. Sea

J =∂f

∂x(x)x∗=0

Entonces

1. El origen es AE si todos los eigenvalores de J tienen parte real negativa.

2. El origen es inestable si uno o mas eigenvalor de J tiene parte real positiva.

18

2.6.3. Principio de invarianza de LaSalle

El principio de invarianza de LaSalle es un criterio que permite establecer estabilidad asintoti-

ca global en sistemas dinamicos invariantes cuando con el teorema de Lyapunov no se puede con-

cluir estabilidad, ya que la derivada de V (x) resulta semidefinida negativa, es decir, V (x) ≤ 0.

Por lo tanto, si se logra demostrar que ninguna trayectoria puede permanecer en los puntos

donde V (x) = 0, excepto x = 0, entonces el origen es asintoticamente estable [37].

Teorema 2.6.3 (LaSalle) Sea Ω ⊂ D un conjunto compacto que es invariante positivo con

respecto a x = f(x). Sea V : D → R una funcion continuamente diferenciable tal que V (x) ≤ 0

en Ω. Sea E el conjunto de todos los puntos en Ω tal que V (x) = 0. Sea M el mayor conjunto

invariante en E. Entonces, cada solucion que empiece en Ω tiende a M cuando t→∞.

19

Capıtulo 3

Modelo simple biofısico sobre evasion

tumoral de un sistema inmune

controlado

Para comprender la dinamica de un sistema biologico es importante conocer el comporta-

miento natural de las poblaciones celulares involucradas en el modelo matematico. La dinami-

ca de las celulas cancerosas, las celulas linfocitos T citotoxicas (CTL) y sus complejos CTL-

tumorales pueden llegar a estudiarse mediante modelos matematicos [12, 13]. Gracias al modelo

matematico se puede estudiar y predecir el comportamiento del sistema analizado, ası como

tambien obtener sus puntos de equilibro.

Normalmente la reproduccion celular tiene como objetivo reparar algun dano en el sistema y

cuando se envıa la senal de ser suficientes celulas se detiene la division celular. Sin embargo, las

celulas cancerosas sufren de mutaciones causadas por radiacion, el humo del tabaco, radiacion

ultravioleta y otros cancerıgenos provocando que continuen con su multiplicacion celular de

manera descontrolada, formandose una agrupacion celular [1].

En el sistema inmune, los antıgenos tienen la capacidad de desencadenar una reaccion en el

cuerpo, esta reaccion permite detectar a agentes peligrosos por medio de las celulas CTL. Estas

celulas tienen la funcion de destruir a las celulas infectadas aunque algunas veces no se cumple

el objetivo, ya que las celulas infectadas pueden llegar a desactivar a las CTL [47]. Se asume

que los linfocitos deben viajar hasta donde se encuentre el tumor solido, el cual se encuentra

20

en crecimiento, e interactuar con las celulas cancerosas de tal manera que se formen las celulas

complejas CTL-tumorales. Estas celulas complejas se forman ya sea de las celulas cancerosas

muertas o de la inactivacion de los linfocitos ası como tambıen de celulas linfaticas muertas [48].

El neoplasma, mejor conocido como tumor solido, es un tejido anormal donde su crecimiento

excede el tamano del tejido normal y persiste de manera excesiva aun despues de no haber

estımulo que provoque un cambio [48]. Los tumores que se desarrollan de manera espontanea

tienden a crecer lentamente y pueden existir por un lapso grande de tiempo con un tamano de

estado latente estable a pesar de que las celulas tumorales presentan oncogenes activados.

Por lo general el tumor que se encuentra en estado latente es descubierto como un hallazgo

en alguna muestra del tejido. Tambien es posible encontrar cancer en estado latente en pacientes

despues de haber tenido cancer, el cancer puede estar latente por unos cuantos meses o incluso

por muchos anos. Sin embargo, cuando la proliferacion de celulas tumorales se reanuda, estas

celulas tienen la habilidad de formar segundos tejidos cancerosos en el mismo lugar donde fue

descubierto el tumor primario o puede que suceda metastasis y formen tejidos cancerosos en

otras zonas.

El estado latente define a las celulas cancerosas que se mantienen vivas en un tejido, por

periodos relativamente largos, sin evidencia de multiplicarse durante este tiempo. Estas celulas

mantienen su forma, su capacidad de multiplicarse y las caracterısticas del tipo de cancer pri-

mario [49]. Las celulas tumorales en estado latente persisten bajo la restriccion del componente

lisis. Entonces el rango neto del crecimiento de las celulas tumorales sera cero o un numero muy

cercano a cero [50]. Esta restriccion en el crecimiento de celulas cancerosas diferencia entre los

tumores durmientes de aquellos tumores que tienen un crecimiento lento en cuanto a la division

celular tumoral.

3.1. Modelo matematico

El sistema de ecuaciones diferenciales obtenido de [47] y descrito detalladamente en [48], se

examina la interaccion global de un tumor solido cancerıgeno, dado por las ecuaciones diferen-

ciales:

21

x = rx

(1− x

γ

)− kxy + a1z, (3.1)

y =a2z

x+ a0

− µy − kxy + a3z + σ, (3.2)

z = kxy − a4z. (3.3)

En el sistema (3.1)-(3.3) se utilizan las siguientes notaciones obtenidas de [47]:

En x es el crecimiento de un tumor segun su relacion al espacio y tiempo, x(t); la notacion

rx(1− xγ) representa el crecimiento logıstico y la cinetica local del crecimiento esta representada

por −kxy + a1z, donde se define a1 = k−1 + k2(1− p). Las variables r, k, k−1 y k2 son definidas

positivas.

En y se representa la proliferacion de los CTL en el tiempo y(t); la reaccion en contra

de las celulas tumorales esta dada por (a2z)/(x + a0), la cinetica local por −kxy + a3z, el

aminoramiento de CTL es µy y el suministro de medicamento se representa por σ. Donde se

define a3 = k−1 + k2p, las variables a2, a0, µ y p son definidas positivas.

En z se denota las celulas complejas CTL-tumorales en el tiempo z(t), se representan con

la cinetica local como kxy − a4z, donde a4 = δ + k−1 + k2. Con la condicion que a4 − a3 > 0 y

a4 − a1 > 0 .

3.2. Localizacion de conjuntos compactos invariantes

Proposicion 1 El sistema (3.1)-(3.3) posee cotas para un conjunto compacto invariante.

Demostracion. Dada la funcion h1 = θx+ y + θz y la condicion

θ >a2 + a3

a4 − a1

. (3.4)

22

Entonces

Lfh1 ≤θrγ

4− θr

γ

(x− γ

2

)2

+ z((a1 − a4)θ + a2 + a3)− µy + σ.

Para el conjunto

M1 =

(x, y, z)∣∣∣θrγ

(x− γ

2)2

+ µy + z((a4 − a1)θ − a2 − a3) ≤ θrγ

4+ σ

la desigualdad Lfh1 ≥ 0 es verdadera. Tal que M1 es un dominio acotado, se toma R como un

valor suficientemente grande para el dominio M2 := h1 < R que contiene M1. En las cotas

de M2 se satisface la desigualdad Lfh1 < 0. Por lo tanto M2 es acotada de manera positiva en

el dominio invariante, llegando a las conclusiones deseadas.

Proposicion 2 Todos los conjuntos compactos invariantes del sistema (3.1)-(3.3) estan conte-

nidos en el politopo.

Π :=

0 ≤ x, z ≤ xmax = zmax :=(r + a4 − a1)2γ

4r(a4 − a1); (3.5)

ymın :=σ

kzmax + µ≤ y∗,max :=

ρzmax + σ

µ

Demostracion. Aplicando la funcion h2 = x+ z y utilizando la expresion Lfh2, se obtiene

que

(a4 − a1)h2

∣∣S(h2)

=

−rx

2

γ+ (r + a4 − a1)x

∣∣∣S(h2)

≤ (r + a4 − a1)2γ

4r(a4 − a1).

Por lo tanto se concluye que la localizacion del conjunto K1 se define como

0 ≤ x ≤ xmax :=

(r + a4 − a1)2γ

4r(a4 − a1)

,

0 ≤ z ≤ zmax :=

(r + a4 − a1)2γ

4r(a4 − a1)

.

23

Posteriormente, se utiliza la funcion h3 = y. Si

ρ =a2 + a0a3

a0

, (3.6)

se obteniene la desigualdad (µ + kx)y ≤ ρz + σ. Esta desigualdad se satiface en el conjunto

S(h3)., entonces

µy ≤ ρzmax + σ

se satisface en el conjunto S(h2) ∩K1. Por lo que el conjunto K2∗ esta dado por

0 ≤ y∗,max :=ρzmax + σ

µ.

Utilizando las cotas (3.5) se puede originar el acotamiento conservativo para y. Para lograr

este objetivo se aplica la funcion h3 = y. De manera que el conjunto S(h2) ∩K1 este contenido

por el conjunto definido como y(kxmax + µ) ≥ σ, lo que permite encontrar el conjunto K3

definido por y ≥ ymın :=

σ

kzmax + µ

.

Entonces Π∗ = K1 ∩K2∗ ∩K3.

Proposicion 3 Suponiendo que

a4 > a3 +a2

a0

,

entonces todos los CCI se localizan en el conjunto

y ≤ ymax :=σ

µ.

Demostracion.Sea

m = mın

µ; a4 − a3 −

a2

a0

,

se aplica la funcion h4 = y + z. Entonces el conjunto S(h4) se define por la desigualdad

µy +

(a4 − a3 −

a2

x+ a0

)z = σ.

24

Entonces, S(h4) esta contenida en el conjunto definido por la desigualdad de

µy +

(a4 − a3 −

a2

a0

)z ≤ σ,

por lo tanto, se obtiene que el conjunto K2 que esta definido por la desigualdad

y ≤ ymax :=σ

m.

Y finalmente se obtiene la localizacion del politopo Π = K1 ∩K2 ∩K3.

3.3. Cota mejorada

Al aplicar h5 = x− y. Se obtiene que

Lfh5 = rx

(1− x

γ

)+ a1z −

a3z

x+ a0

+ µy − a3z − σ,

percatanse que S(h5) esta dado por la formula

µ(x− y) = (r + µ)x− rx2

γ+ a1z −

a3z

x+ a0

− a3z − σ,

la cual implica que

µh5

∣∣S(h5)

≤ (r + µ)2 γ

4r− σ + z

(a1 −

a3

x+ a0

− a3

),

Proposicion 4 Suponiendo que

a1 −a3

xmax + a0

− a3 < 0, (3.7)

25

todos los conjuntos compactos invariantes estan localizados en el conjuntox− y ≤ (r + µ)2 γ

4rµ− σ

µ

.

Corolario 3.3.1 Si se satisface (3.6) y la desigualdad

(r + µ)2 γ ≤ 4rσ (3.8)

todos los CCI se localizaran en el conjunto

K5 := x − y ≤ 0.

Teorema 3.3.1 Si las condiciones (3.6) y (3.8) se satisfacen entonces todos los CCI se localizan

en el conjunto y ≥ y∗ :=

−µ2k

+1

2k

√µ2 +

k(r + µ)2

rγ

.

Demostracion. Empleando h3, se tendra que en S(h3) ∩ K5 la siguiente desigualdad es

validada

σ ≤ σ + z

(a2

x+ a0

+ a3

)= y(µ+ kx) ≤ y(µ+ ky).

Entonces S(h3) ∩K5 esta contenida en el conjunto definido por

y ≥ y+ :=−µ+

√µ2 + 4kσ

2k(3.9)

Ademas, sustituyendo de (3.8) el valor mınimo para σ se convierte en (3.9).

3.4. Analisis de puntos de equilibrio

Para obtener el Punto de Equilibrio Libre de Tumor (PELT) se consideran las celulas tu-

morales igual a cero, por lo tanto, tampoco existen celulas complejas. Se obtiene entonces que

26

el PELT es E1 = [0, σµ−1, 0]T . Por medio del metodo indirecto de Lyapunov se analiza la esta-

bilidad local del PELT. Se obtiene la matriz Jacobiana evaluada en el punto de equilibrio E1

como

J(E1) =

r − kσµ−1 0 a1

−kσµ−1 −µ a2a−10 + a3

kσµ−1 0 −a4

Por consiguiente se hace un cambio de variable

b = r − kσ

µ

y se obtienen los eigenvalores de la matriz Jacobiana definidos por

λ1,2 =1

2

(b− a4 ±

√(a4 − b)2 + 4ba4 −

a1kσ

µ

), (3.10)

λ3 = −µ. (3.11)

La condicion para la estabilidad local asintotica de E1 en (3.10) esta dada por

σ >a4rµ

(a4 − a1)k.

En el sistema de ecuaciones (3.1)-(3.3) se considera la posibilidad de poseer otro punto de

equilibrio, el Punto de Equilibrio Tumor Persistente (PETP), es decir cuando x > 0. El PETP

se define como una raız positiva de la ecuacion

x3 +A2γ(a4 − a1)− A1r + rγ(a3 − a4)

r(a4 − a3)x2+

+xA1rγ + A2γ(a4 − a1)(a0 − γ) + σγ(a4 − a1)

r(a4 − a3)+ (3.12)

+σγ(a4 − a1)a0 − A2γ

2a0(a4 − a1)

r(a4 − a3)= 0,

27

dado que

A1 = a2 + a0(a3 − a4),

A2 =a4rµ

kγ(a4 − a1).

Entonces se hace un cambio de variable como

B1 =A2γ(a4 − a1)− A1r + rγ(a3 − a4)

r(a4 − a3),

B2 =A1rγ + A2γ(a4 − a1)(a0 − γ) + σγ(a4 − a1)

r(a4 − a3),

B3 =σγ(a4 − a1)a0 − A2γ

2a0(a4 − a1)

r(a4 − a3).

Suponiendo que la raız de (3.12) es menor a γ, que la discriminante se satisface

∆ = 18B1B2B3 − 4B31B3 +B2

1B22 − 4B3

2 − 27B23 < 0 (3.13)

y que A2γ > σ entonces se obtiene una solucion real para la coordenada en x. Y las coordenadas

para y y z estan definidas por las ecuaciones

y∗ =a4r(γ − x∗)γ(a4 − a1)k

; (3.14)

z∗ =kx∗y∗a4

. (3.15)

3.5. Simulaciones numericas

Para comprender mejor los resultados se realizaron simulaciones en Matlab mostrando el

poliedro obtenido y los puntos de equilibrio PELT y PETP. Los parametros utilizados en [48]

de forma normalizada estan descritos en la Tabla 3.1.

28

Tabla 3.1: Parametros para la simulacion de un modelo simple biofısico.

k ∈ (0,1, 0,4) dıa −1 µ = 0,0412 dıa −1

r = 0,18 dıa −1 a2 = 29,88 dıa −1

a0 = 20,19 γ = 500

σ = 0,0136 dıa −1 k−1 = 24,0 dıa −1

k2 = 7,2 dıa −1 δ = 0dıa −1

En la Fig. 3.1, el atractor caotico se localiza dentro del politopo formado por las cotas

mencionadas (3.5), localizadas en el ortante no negativo. Ya que el atractor es muy pequeno a

comparacion del politopo se muestra el plano de fase en la Fig. 3.2. Observando que el PETP

es mas potente que el PELT, implica que el tumor no desaparece sino que permanece en estado

durmiente. Es decir, que las celulas cancerosas no se erradican en su totalidad.

60005000

4000

Células tumorales

30002000

100000

1

Células CTL

23

4

×106

4000

6000

2000

05

Cé

lula

s co

mp

leja

s

2010

00

0

0.2

0.4

5

(x,y,z)PELTPETP

Figura 3.1: Atractor caotico y puntos de equilibrio dentro del politopo.

29

Células tumorales0 10 20

Cé

lula

s C

TL

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

Células complejas0 0.2 0.4

Cé

lula

s tu

mo

rale

s

0

5

10

15

Células CTL0 2 4 6

Cé

lula

s co

mp

leja

s

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

Figura 3.2: Plano de fase de las diferentes celulas formando el atractor caotico. En estos planosno se considera el politopo solamente la dinamica de las celulas.

30

3.6. Conclusion

Las proposiciones realizadas fueron demostradas, por lo tanto fue posible encontrar las cotas

para el sistema de ecuaciones (3.1)-(3.3) en el ortante positivo mediante el metodo de LCCI,

estas cotas se definen como un politopo. Ası mismo, se demuestra en las Proposiciones 2 y 3 que

el politopo contiene a todos los conjuntos compactos del sistema (3.1)-(3.3) dada la condicion

de (3.6).

Se demuestra en la Proposicion 4 un mejoramiento en la cota para las celulas CTL, se obtiene

el Corolario 3.3.1 y el Teorema 3.3.1 dada la condicion para el valor del tratamiento en (3.9).

Se generan las condiciones para la existencia de dos posibles puntos de equilibro: el PELT y el

PETP.

En la Fig. 3.1 es posible demostrar que dentro del politopo se encuentra la dinamica del

sistema: el atractor caotico, el PELT y el PETP. Se observa que la dinamica tiende al PETP,

es decir, que el tumor sobrevive en estado latente. Esto puede implicar que el tumor se ha

adaptado y que puede sobrevivir en un ambiente hostıl a pesar de que la respuesta inmune

antitumoral este activada. Por este motivo podrıa presentarse el equilibrio, sin embargo, es

psobile que existan situaciones o eventos inesperados que desencadenen la activacion de este

tumor y la proliferacion de celulas tumorales se reactive.

31

Capıtulo 4

Obesidad-cancer

Las enfermedades patologicas tales como la obesidad y los padecimientos metabolicos aso-

ciadas son las enfermedades metabolicas mas comunes y perjudiciales, por lo general son con-

secuencia de una vida sedentaria y de desnutricion [6]. La obesidad tiene como consecuencia el

deterioro de la inmunidad anticancer, por esta razon el sistema inmune puede verse afectado

en mayor grado ante ciertos tipos de cancer. Es importante mencionar que las personas obesas

que padecen cancer tienen una tasa mayor de mortalidad que aquellas personas que sufren de

cancer y que no son obesas [51].

Estudios realizados con cultivos tisulares determinaron que la insulina, el factor de creci-

miento epidermico y la glucosa generan el ambiente perfecto para la proliferacion de celulas

tumorales [10]. Ası mismo, se ha descubierto la existencia de una dependencia entre las celulas

cancerosas y la insulina, demostrando que si se desprende esta de la insulina no sobrevivira.

Ademas, las celulas tumorales consumen glucosa a gran velocidad en comparacion con las celu-

las normales. Por esta razon las celulas tumorales consideran atractivo el metabolismo de una

persona obesa [6].

Se asocia la obesidad con una respuesta cronica inflamatoria y la produccion anormal de

citocina. En otras palabras, el efecto que produce la obesidad en un tumor creciente es provocar

inflamacion en el sistema inmune ante la presencia de adipocitos tambien llamadas celulas de

grasa. Las celulas adiposas y algunos tipos de celulas inmune como lo son las celulas T y los

macrofagos, tienen el rol de activacion complementaria y la produccion inflamatoria de citocina.

La proliferacion de las celulas inmune puede verse estimulada por la presencia del tumor

32

[52]. El sistema inmune tiene la capacidad de destruir a las celulas tumorales, sin embargo, la

proliferacion de las celulas tumorales puede ser demasiado rapida y el sistema inmune no logra

destruirlas completamente. Se determina que la relacion existente entre estas dos poblaciones

celulares es de tipo depredador-presa, las celulas inmune desempenan el rol de depredador y el

de presa es desempenado por las celulas tumorales [53].

Las celulas normales son importantes para el sistema de ecuaciones porque carecen de recep-

tor de insulina, por lo tanto no son sensibles ante ella o al menos no ante una cantidad pequena.

La relacion existente entre las poblaciones celulares normales y tumorales consiste en competir

por los recursos disponibles.

Las celulas adiposas se definen como celulas de almacenamiento de grasa. Por lo general

esta poblacion celular se mantiene constante en la adultez a menos que exista alguna ganancia

o perdida significativa de peso. La obesidad de una persona es directamente proporcional a la

capacidad de acarreamiento de grasa acumulada en el organismo.

Para representar la relacion entre las celulas inmune, normales, adiposas y tumorales se

utilizan los terminos de competencia. Estos terminos de competencia son generados por la

interaccion de celulas con diferentes perfiles geneticos. La celula perdedora no tiene la posibilidad

de sobrevivir ya que a su alrededor se encuentran perfiles geneticos mas fuertes [54].

4.1. Primer modelo matematico para mostrar la relacion

entre la obesidad y el cancer

A continuacion se presenta el modelo matematico que se enfoca en la interaccion entre la

obesidad y las celulas cancerosas.

I = s+

(ρIT

α + T

)− c1IT − d1I (4.1)

T = r1T (1− b1T )− c2IT − c3TN + c5TF (4.2)

N = r2N(1− b2N)− c4TN (4.3)

F = r3F (1− b3F ) (4.4)

33

Donde las celulas inmune con respecto al tiempo se representan como I(t); la notacion ρITα+T

representa la respuesta del sistema inmune hacia el cancer, d1 es el rango de muerte natural de

celulas inmune, s es el rango de origen de las celulas inmune, ρ es el rango de la respuesta del

sistema inmune y c1 es un coeficiente de competencia.

Las celulas cancerosas con respecto al tiempo es T (t); las notaciones r1 es el rango de

crecimiento de las celulas cancerosas, b1 es la inversa del acarreamiento de las celulas cancerosas

y c2,3,5 son coeficientes de competencia.

Las celulas normales con respecto al tiempo se representa como N(t); donde r2 es el rango

de crecimiento de las celulas normales, b2 es la inversa del acarreamiento de las normales y c4

es un coeficiente de competencia.

La densidad de grasa con respecto al tiempo se representa como F (t); donde las notaciones

r3 representa el rango de crecimiento de las celulas de grasa y b3 es la inversa de la capacidad de

acarreamiento de las celulas adiposas [51]. El parametro b3 puede variar entre los valores desde

[0, 2], cuando una persona sufre de obesidad entonces b3 ∈ (0, 1). Sin embargo, los valores que

tendra una persona saludable sera cuando b3 ∈ (1, 2).


Se localizan las conjuntos compactos invariantes comenzando con la funcion localizadora de

h1 = F (4.5)

y se define la derivada de Lie como

Lfh1 = r3F (1− b3F ).

Identificando que Finf = 0 y Fsup = 1b3

entonces, se establece el primer conjunto definido como

34

K1 =

0 ≤ F ≤ 1

b3

(4.6)

La segunda funcion localizadora es

h2 = T, (4.7)

se obtiene la derivada de Lie como

Lfh2 = r1T (1− b1T )− c2IT − c3TN + c5TF,

donde el conjunto de S(h2) se define por

S(h2) ∩K1 ⊂T ≤ 1

b2

+c5

r1b1b3

y se obtiene el conjunto

K2 =

0 ≤ T ≤ 1

b2

+c5

r1b1b3

. (4.8)

Se propone una tercera funcion localizadora y se obtiene su derivada de Lie

h3 = N (4.9)

Lfh3 = r2N(1− b2N)− c4TN

y se defiene el conjunto

K3 =

0 ≤ N ≤ 1

b2

. (4.10)

35

Se propone la funcion localizadora

h4 = I, (4.11)

se obtiene la derivada de Lie definida como

Lfh4 = s+

(ρIT

α + T

)− c1IT − d1I

y se determina que el conjunto K4 esta dado por

K4 =

s

d1 − ρ≤ I ≤ s

d1 + c1

(1b1

+ c5r1b1b3

) (4.12)

donde d1 > ρ es una condicion para la existencia de Imax. Entonces, las cotas para el politopo

son

Π1 = K1 ∩K2 ∩K3 ∩K4, (4.13)

K1 =

0 ≤ F ≤ 1

b3

,

K2 =

0 ≤ N ≤ 1

b2

,

K3 =

0 ≤ T ≤ 1

b1

+c5

r1b1b3

,

K4 =

s

d1 + c1

(1b1

+ c5r1b1b3

) ≤ I ≤ s

d1 − ρ

, ∀d1 > ρ.

36

4.1.2. Punto de Equilibrio Libre de Tumor

Utilizando las primeras derivadas se genera la matriz Jacobiana para analizar la estabilidad

local. La linealizacion del sistema de ecuaciones se realiza alrededor del Punto de Equilibrio

Libre de Tumor (PELT) [51] definido como

PELT = E1 =

sd1

0

1b2

1b3

, (4.14)

se hace el cambio de variables

B = −c3

b2

− r1

(b1s

d1

− 1

)− c2s

d1

,

b = −c1s

d1

− ρs

α2d1

.

y se obtiene la matriz

J(E1) =

ρα−1 − d1 b− (ρs)(α2d1)−1 0 0

0 B + c5b−13 0 0

0 −c4b−12 −r2 0

0 0 0 −r3

. (4.15)

Sus eigenvalores se definen por

λ1 = −r3 (4.16)

λ2 = −r2 (4.17)

λ3 = −d1 (4.18)

λ4 =c5

b3

+ r1 −c3

b2

− c2s

d1

(4.19)

37

Para la existencia de estabilidad local alrededor del PELT se debe de satisfacer la condicion con

respecto al eigenvalor(4.19)

c5

b3

+ r1 <c3

b2

+c2s

d1

. (4.20)

4.1.3. Simulaciones numericas

Se realizaron simulaciones en el sofware de Matlab el analisis de la dinamica del sistema de

ecuaciones alrededor del PELT. Las condiciones iniciales utilizadas para la simulacion de la Fig.

4.1 son I0 = 1,8, T0 = 0,0001, N0 = 1,45 y F0 = 0,89. Las unidades de los parametros estan

dados en celulas por cm3, todos los parametros son considerados positivos y se obtienen de [51],

el cual considera los valores mas proximos a la realidad.

Tabla 4.1: Parametros utilizados para las simulaciones del primer modelo matematico deobesidad-cancer.

α = 0,3 b1 = 1 b2 = 1

b3 = 1,2 c1 = 1 c2 = 0,1

c3 = 1 c4 = 1 d1 = 0,2

d2 = 1 r1 = 1,5 r2 = 1

r3 = 0,12 s = 1,25 ρ = 0,05

La dinamica de las celulas se analiza0 en la Fig. 4.1 considerando 200 dıas para la simula-

cion, se obtienen los dıas que tarda cada poblacion celular en aproximarse al valor del PELT.

Posteriormente se realiza una comparacion con el segundo y tercer modelo de obesidad-cancer y

ası determinar si existe algun cambio de comportamiento al agregar el termino de competencia

entre la celulas cancerosas y adiposas, y el termino µF en la ecuacion de las celulas inmune.

Para tener una mejor vision del comportamiento del sistema se utilizan cuatro diferentes

Condiciones Iniciales (C.I.). Estas trayectorias se dirigen hacia el PELT cuando (4.20) se sa-

tisface, ver la Fig. 4.2. Se realiza una comparacion de esta figura con las figuras generadas del

38

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

5

10Células inmune vs. Tiempo

t

x 1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

0.5

1x 10

−3 Células tumorales vs. Tiempo

t

x 2

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000.999

1

1.001Células normales vs. Tiempo

t

x 3

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

1

2Células adiposas vs. Tiempo

t

x 4

Figura 4.1: Trayectoria de las poblaciones celulares del primer modelo obesidad-cancer conrespecto al tiempo y el PELT representado con una lınea punteada de color rojo.

39

segundo y tercer modelo de obesidad-cancer. Las condiciones iniciales utilizadas son:

C.I.1 =[1,8 0,0001 1 1,8

],

C.I.2 =[1,5 0,0001 2 2

],

C.I.3 =[0,8 0,0001 0,5 0,8

],

C.I.4 =[2 0,002 2 1,2

].

86

Células inmune

42

001

Células tumorales

23

×10-3

1

1.5

2

0.54

Cé

lula

s a

dip

osa

s

PELTC.I. 1C.I. 2C.I. 3C.I. 4

Figura 4.2: Dinamica del primer modelo obesidad-cancer considerando las diferentes condicio-nes iniciales y el PELT.

40

4.2. Segundo modelo matematico para la interaccion

entre las celulas adiposas y las celulas cancerosas

A diferencia del primer modelo de obesidad-cancer, este modelo adquiere un termino nuevo

en la ecuacion representativa de las celulas adiposas. Obteniendo como resultado el siguiente

sistema de ecuaciones:

I = s+ρIT

α + T− c1IT − d1I; (4.21)

T = r1T (1− b1T )− c2IT − c3TN + c5TF ; (4.22)

N = r2N(1− b2N)− c4TN ; (4.23)

F = r3F (1− b3F )− c6TF. (4.24)

Donde las celulas inmune con respecto al tiempo se representan como I(t); la notacion

ρITα+T

representa la respuesta del sistema inmune, d1 es la tasa de mortalidad natural de celulas

inmune, s es la tasa del origen de las celulas inmune, ρ es la tasa de la respuesta del sistema

inmune y c1 es un coeficiente de competencia.

Las celulas cancerosas con respecto al tiempo es T (t); la notacion r1 es la tasa de crecimiento

de las celulas cancerosas, b1 es la inversa de la carga maxima de las celulas cancerosas y c2,3,5

son coeficientes de competencia.

Las celulas normales con respecto al tiempo se representa como N(t); donde r2 es la tasa de

crecimiento de las celulas normales, b2 es la inversa de la carga maxima y c4 es un coeficiente

de competencia.

La densidad de las celulas adiposas con respecto al tiempo se representa como F (t); donde

la notacion r3 representa la tasa de crecimiento de las celulas adiposas, b3 es la inversa de la

capacidad de carga maxima de las celulas adiposas y c6 es un coeficiente de competencia. [51].

41


Proposicion 1 Las cotas del sistema (4.21)-(4.24) son iguales a las cotas (3.5), esto implica

que Π2 = Π1.

Demostracion. Se propone la funcion localizadora de h1 = F y se obtiene la derivada de

Lie

Lfh1 = r3F (1− b3F )− c6TF.

Se obtiene el siguiente conjunto con el objetivo de establecer las cotas de la funcion h1

S(h1) = F = 0 ∪ r3(1− b3F )− c6T = 0,

S(h1) ∩ F > 0 = r3(1− b3F ) = 0.

Identificando Finf = 0 y Fsup = 1b3

se establece el primer conjunto

K1 =

0 ≤ F ≤ 1

b3

. (4.25)

La segunda funcion localizadora a utilizar para las celulas normales es h2 = N , se define su

derivada de Lie y se obtiene el conjunto S(h2)

Lfh2 = r2N(1− b2N)− c4TN,

S(h2) = N = 0 ∪ r2(1− b2F )− c4T = 0,

S(h2) ∩ N > 0 = r2(1− b2N) = 0.

Se determina el conjunto que define las cotas para las celulas normales como

K2 =

0 ≤ N ≤ 1

b2

. (4.26)

Para establecer las cotas del conjunto compacto invariante de las celulas cancerosas se utiliza

42

la funcion localizadora h3 = T , se define la derivada de Lie como

Lfh3 = r1T (1− b1T )− c2IT − c3TN + c5TF

y se denota el conjunto S(h3) como

S(h3) = T = 0 ∪ r1(1− b1T )− c2I − c3N + c5F = 0,

S(h3) ∩ T > 0 = r1(1− b1T ) + c5F = 0.

Donde

S(h3) ∩K1 ⊂T ≤ 1

b2

+c5

r1b1b3

define el conjunto

K3 =

0 ≤ T ≤ 1

b2

+c5

r1b1b3

. (4.27)

Para el conjunto que define las cotas de las celulas inmune se propone la funcion h4 = I y

se obtiene su derivada de Lie como

Lfh4 = s+ρIT

α + T− c1IT − d1I,

para la cota superior se obtiene el conjunto

S(h4) =

d1I = s+

ρIT

α + T− c1IT

,

S(h4) ∩ I > 0 =

d1I = s+

ρIT

α + T

⊂ I(d1 − ρ) = s,

s(h4) ∩ I > 0 ⊂I ≤ s

d1 − ρ

,

43

y para obtener la cota inferior se considera el conjunto

S(h4) =

s = d1I −

ρIT

α + T+ c1IT

,

S(h4) ∩ I > 0 = s = d1I + c1IT ,

S(h4) ∩ I > 0 ∩K3 ⊂I ≥ s

d1 + c1Tmax

.

Entonces se define el conjunto de las celulas inmune K4 como

K4 =

s

d1 + c1

(1b1

+ c5r1b1b3

) ≤ I ≤ s

d1 − ρ

, ∀d1 > ρ. (4.28)

Por lo tanto

Π2 :=K1 ∩K2 ∩K3 ∩K4, (4.29)

K1 =

0 ≤ F ≤ 1

b3

,

K2 =

0 ≤ N ≤ 1

b2

,

K3 =

0 ≤ T ≤ 1

b2

+c5

r1b1b3

,

K4 =

s

d1 + c1

(1b1

+ c5r1b1b3

) ≤ I ≤ s

d1 − ρ

, ∀d1 > ρ.

Obteniendo que Π1 = Π2.

4.2.2. Condicion de atraccion para el conjunto ω−lımite

Se establece el siguiente teorema:

Teorema 4.2.1 Si se satisface la condicion para el tratamiento

s >

(r1 +

c5

b3

)(d1

c2

+c2

c2b1

+c1c5

c2b1b3r1

). (4.30)

44

entonces para toda x ∈ R4+,0 su conjunto ω−lımite esta localizado en

ω((I, T,N, F )T ) ⊂ T = 0 ∪ F = 0.

Demostracion. Para analizar las trayectorias del sistema de ecuaciones (4.21)-(4.24), se

propone la funcion

h5 = I−ξTNηF ζ , (4.31)

considerando los exponentes ξ, η, ζ > 0 se obtiene su derivada de Lie como

Lfh5 = h5[−ξsI− ξρT

α + T + µF+ ξc1T + ξd1 + r1 − r1b1T − c2I − c3N + c5F

+ηr2 − ηr2b2N − ηc4T + ζr3 − ζr3b3F − ζc6T ].

Se aplica la desigualdad de la media geometrica y aritmetica definida por

−ξsI− c2I ≤ −2

√ξsc2,

y la denotacion de ξ = ξ2 → ξ2. Por lo tanto la derivada de Lie se reescribe como

Lfh5 = h5[− ξ2ρT

α + T + µF+ T (ξ2c1 + r1b1ηc4 − ζc6) +N(−c3 − ηr2b2) (4.32)

+F (c5 − ζr3b3) + ξ2d1 + r1 + ηr2 + ζr3 − 2ξ√sc2]

y se establecen las condiciones

ξ2c1 − r1b1 − ηc4 − ζc6 ≤ 0, (4.33)

−c3 − ηr2b2 < 0, (4.34)

c5 − ζr3b3 ≤ 0, (4.35)

ξ2d1 + r1 + ηr2 + ζr3 − 2ξ√sc2 < 0. (4.36)

De acuerdo con la desigualdad (4.34) se supone que η = 0 y segun la desigualdad (4.35) se

45

elige que ζ = c5r3b3

. Entonces en lugar de las desigualdades (4.33)- (4.36) se obtiene

ξ ≤√r1b1 + ζc6

c1

= ξ∗, (4.37)

η = 0 (4.38)

ζ =c5

r3b3

, (4.39)

ξ± =

√sc2

d1

±

√sc2

d21

− r1 + ζr3

d1

. (4.40)

Las desigualdades (4.37)-(4.40) son consistentes si ξ ∈ (ξ−, ξ∗). Ademas, debido a que ξ− < ξ∗ se

comprueba que la condicion para el tratamiento (4.30) se satisface en las desigualdades (4.37)-

(4.40). De modo que la derivada de Lie en (4.32) es Lfh5 ≤ 0, por lo tanto, es posible aplicar el

teorema de LaSalle en (4.32). Pero si T = 0 ∪ F = 0 entonces la derivada de Lie (4.32) es

Lfh5 = 0.

4.2.3. Punto de equilibrio libre de tumor

Para obtener el Punto de Equilibrio Libre de Tumor (PELT) se tiene en cuenta que algunos

parametros pueden ser modificados para satisfacer las condiciones de estabilidad del PELT.

Para obtener este PE se consideran I,N, F > 0 y T = 0, obteniendo las siguientes ecuaciones

T = 0 (4.41)

s− d1I = 0 (4.42)

r2 − r2b2N = 0 (4.43)

r3 − r3b3F = 0 (4.44)

resolviendo las ecuaciones (4.42)-(4.44) se determina que el PELT es

PELT = E2 =[sd1

0 1b2

1b3

]T(4.45)

46

4.2.4. Linealizacion del sistema con respecto al PELT

Utilizando las primeras derivadas se genera la matriz Jacobiana y se evalua en (4.45)

J(E2) =

ρα−1 − d1 −c1sd

−11 − (ρs)(α2d1)−1 0 0

0 −c3b−12 + r1 − c2sd

−11 + c5b

−13 0 0

0 −c4b−12 −r2 0

0 −c6b−13 0 −r3

. (4.46)


λ1 = −r3, (4.47)

λ2 = −r2, (4.48)

λ3 = −d1, (4.49)

λ4 =c5

b3

+ r1 −c3

b2

− c2s

d1

. (4.50)

Para la estabilidad local del sistema en (4.45) el eigenvalor (4.50) debe cumplir con la

condicion de

c5

b3

+ r1 <c3

b2

+c2s

d1

. (4.51)


Se realizaron simulaciones en el sofware de Matlab, para analizar este modelo matematico

con respecto al tiempo en la Fig. 4.3 se utilizan las mismas condiciones iniciales que el primer

modelo de obesidad-cancer. Es decir, I0 = 1,799, T0 = 0,0001, N0 = 1,45 y F0 = 0,89. Las

unidades de los parametros estan dados en 1011 celulas por cm3, los parametros de la Tabla 4.2

se consideran como positivos. Estos valores satisfacen la condicion (4.51).

47

Tabla 4.2: Parametros utilizados para las simulaciones del segundo modelo obesidad-cancer.

α = 0,3 b1 = 1 b2 = 1 b3 = 1,2

c1 = 1 c2 = 0,1 c3 = 1 c4 = 1

c5 = 0,15 c6 = 1,7705 d1 = 0,2 ρ = 0,05

r1 = 1,5 r2 = 1 r3 = 0,12 s = 1,25

Se observa como las celulas normales e inmunes comienzan a crecer conforme las cancerosas

decrecen en aproximadamente el mismo tiempo que el primer modelo de obesidad-cancer. Ası

mismo, las celulas adiposas se encuentran en un rango normal para una persona sana (F = 0,8).

Las condiciones iniciales utilizadas para la Fig. 4.4 son:

C.I.1 =[1,8 0,0001 1 1,8

],

C.I.2 =[1,5 0,0001 2 2

],

C.I.3 =[0,8 0,0001 0,5 0,8

],

C.I.4 =[2 0,002 2 1,2

].

En la Fig. 4.4 se observa el comportamiento de las diferentes condiciones iniciales. Las trayec-

torias tienden al PELT ya que satisface la condicion (4.30). La dinamica de estas trayectorias

es muy similar a la que se presenta en el primer modelo de obesidad-cancer, la diferencia es

mınima.

48

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

5


t

x 1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

0.5

1x 10


t

x 2

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000.999

1

1.001Células normales vs. Tiempo

t

x 3

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

1


t

x 4

Figura 4.3: Trayectoria de las poblaciones celulares del segundo modelo obesidad-cancer conrespecto al tiempo y el PELT representado con una lınea punteada de color rojo.

49

86

Células inmune

42

00

2

Células tumorales

4×10-3

2

1.5

1

0.56

Cé

lula

s a

dip

osa

s PELTC.I. 1C.I. 2C.I. 3C.I. 4

Figura 4.4: Dinamica del segundo modelo obesidad-cancer considerando las diferentes condi-ciones iniciales y el PELT.

50

4.3. Tercer modelo matematico para la interaccion

entre las celulas adiposas y la respuesta del sistema

inmune

Para el tercer modelo de obesidad-cancer se considera la interaccion de las celulas adiposas

con respecto a la respuesta del sistema inmune, por ello se agrega el termino µF obteniendo el

siguiente sistema de ecuaciones:

I = s+ρIT

α + T + µF− c1IT − d1I (4.52)

T = r1T (1− b1T )− c2IT − c3TN + c5TF (4.53)

N = r2N(1− b2N)− c4TN (4.54)

F = r3F (1− b3F )− c6TF (4.55)

La densidad de las celulas inmune con respecto al tiempo se representan como I(t); la

notacion ρITα+T+µF

es la respuesta del sistema inmune, d1 es la tasa de mortalidad natural de

celulas inmune, s es la tasa del origen de las celulas inmune, ρ es la tasa de la respuesta del

sistema inmune y c1 es un coeficiente de competencia.

La densidad de las celulas cancerosas con respecto al tiempo es T (t); la notacion r1 es la

tasa de crecimiento de las celulas cancerosas, b1 es la inversa de la carga maxima de las celulas

cancerosas y c2,3,5 son coeficientes de competencia.

La densidad de las celulas normales con respecto al tiempo se representa como N(t); donde

r2 es la tasa de crecimiento de las celulas normales, b2 es la inversa de la carga maxima y c4 es

un coeficiente de competencia.

La densidad de grasa con respecto al tiempo se representa como F (t); donde la notacion

r3 representa la tasa de crecimiento de las celulas adiposas, b3 es la inversa de la capacidad de

carga maxima de las celulas adiposas y c6 es un coeficiente de competencia. Obtenido de [51].

51

4.3.1. Localizacion de los conjuntos compactos invariantes

Proposicion 2 Las cotas (3.5) y (4.29) son las mismas para el sistema de euaciones (4.52)-

(4.55), lo que implica que Π1 = Π2 = Π3.

Demostracion. Se propone la funcion localizadora de h1 = F , se obtiene su derivada de

Lie

Lfh1 = r3F (1− b3F )− c6TF, (4.56)

y posteriormente se obtiene el conjunto S(h1) dado por

S(h1) = F = 0 ∪ r3(1− b3F )− c6T = 0,

S(h1) ⊂ F = 0 ∪ r3b3F − r3 ≥ 0.

Entonces se establece que la localizacion del primer conjunto esta dado por

K1 =

0 ≤ F ≤ 1

b3

. (4.57)

La siguiente funcion localizadora a utilizar es h2 = N , cuya derivada de Lie se define como

Lfh2 = r2N(1− b2N)− c4TN, (4.58)

se establece el conjunto S(h2) como

S(h2) = N = 0 ∪ r2(1− b2F )− c4T = 0,

S(h2) ⊂ x3 = 0 ∪ r2b2N − r2 ≥ 0

y se define el conjunto

K2 =

0 ≤ N ≤ 1

b2

. (4.59)

Para encontrar las cotas de las celulas cancerosas se propone la funcion localizadora h3 = T

52

y se calcula su derivada de Lie como

Lfh3 = r1T (1− b1T )− c2IT − c3TN + c5TF. (4.60)

Se define el conjunto

S(h3) = T = 0 ∪ r1(1− b1T )− c2I − c3N + c5F = 0,

S(h3) = T = 0 ∪ r1b1T = r1 + c5F,

que permite definir el conjunto

K3 =

0 ≤ T ≤ 1

b2

+c5

r1b1b3

. (4.61)

Para la localizacion de las cotas de las celulas inmune se propone la funcion localizadora

h4 = I donde su derivada de Lie se establece como

Lfh4 = s+ρIT

α + T− c1IT − d1I, (4.62)

para la localizacion de la cota maxima se establece el conjunto

S(h4) =

d1I = s+

ρIT

α + T− c1IT

,

S(h4) ∩ I > 0 ⊂d1I ≤ s+

ρIT

α + T

⊂ I(d1 − ρ) ≤ s,

s(h4) ∩ I > 0 ⊂I ≤ s

d1 − ρ

,

con la condicion d1 > ρ. Para obtener la cota mınima se considera el conjunto

S(h4) =

s = d1I −

ρIT

α + T+ c1IT

,

S(h4) ∩ I > 0 ⊂ s ≤ d1I + c1IT ,

S(h4) ∩ I > 0 ∩K3 ⊂I ≥ s

d1 + c1Tmax

.

53

Se define el conjunto K4 como

K4 =

s

d1 + c1

(1b1

+ c5r1b1b3

) ≤ I ≤ s

d1 − ρ

. (4.63)

Si d1 > ρ se cumple entonces todos los conjuntos compactos invariantes estaran localizados

dentro del dominio acotado

Π3 := K1 ∩K2 ∩K3 ∩K4, (4.64)

K1 =

0 ≤ F ≤ 1

b3

,

K2 =

0 ≤ N ≤ 1

b2

,

K3 =

0 ≤ T ≤ 1

b1|+

c5

r1b1b3

,

K4 =

s

d1 + c1

(1b1

+ c5r1b1b3

) ≤ I ≤ s

d1 − ρ

, ∀d1 > ρ.

Entonces se demuestra que Π1 = Π2 = Π3.

4.3.2. Analisis para la atraccion al conjunto ω−lımite

Se establece el siguiente teorema:

Teorema 4.3.1 Si se satisface la condicion para el tratamiento

s >1

c2

(r1 + c5

b3

)2

c1

4(r1b1 + c6c5

r3b3

) + d1r1 +d1c5

b3

, (4.65)

entonces para toda x ∈ R4+,0 su conjunto ω−lımite esta localizado en

ω((I, T,N, F )T ) ⊂ T = 0 ∪ F = 0.

54

Demostracion.

Para analizar las trayectorias del sistema de ecuaciones (4.52)-(4.55), se propone la funcion

h5 = I−ξTNηF ζ , (4.66)

considerando los exponentes ξ, η, ζ > 0 se obtiene su derivada de Lie como

Lfh5 = h[−ξsI− ξρT

α + T + µF+ ξc1T + ξd1 + r1 − r1b1T − c2I − c3N + c5F

+ηr2 − ηr2b2N − ηc4T + ζr3 − ζr3b3F − ζc6T ].

Se aplica la desigualdad entre la media geometrica y aritmetica definida por

−ξsI− c2I ≤ −2

√ξsc2,

y la denotacion de ξ = ξ2 → ξ2. Por lo tanto la derivada de Lie se reescribe como

Lfh5 = h[− ξ2ρT

α + T + µF+ T (ξ2c1 + r1b1ηc4 − ζc6) +N(−c3 − ηr2b2) (4.67)

+F (c5 − ζr3b3) + ξ2d1 + r1 + ηr2 + ζr3 − 2ξ√sc2]

y se establecen las condiciones

ξ2c1 − r1b1 − ηc4 − ζc6 ≤ 0, (4.68)

−c3 − ηr2b2 < 0, (4.69)

c5 − ζr3b3 ≤ 0, (4.70)

ξ2d1 + r1 + ηr2 + ζr3 − 2ξ√sc2 < 0. (4.71)

De acuerdo con la desigualdad (4.69) se supone que η = 0 y segun la desigualdad (4.70) se

55

elige que ζ = c5r3b3

. Entonces en lugar de las desigualdades (4.68)- (4.71) se obtienen

ξ ≤√r1b1 + ζc6

c1

= ξ∗, (4.72)

η = 0 (4.73)

ζ =c5

r3b3

, (4.74)

ξ± =

√sc2

d1

±

√sc2

d21

− r1 + ζr3

d1

. (4.75)

Las desigualdades (4.72)-(4.75) son consistentes si ξ ∈ (ξ−, ξ∗). Ademas, debido a que ξ− < ξ∗ se

comprueba que la condicion para el tratamiento (4.65) se satisface en las desigualdades (4.72)-

(4.75). Entonces la derivada de Lie en (4.67) es semi definida negativa. Por lo tanto, es posible

aplicar el teorema de LaSalle en (4.67). Si T = 0∪F = 0 entonces la derivada de Lie (4.67)

es Lfh5 = 0.

4.3.3. Punto de equilibrio libre de tumor

Para obtener el Punto de Equilibrio Libre de Tumor (PELT) se tiene en cuenta que algunos

parametros pueden ser modificados para satisfacer las condiciones de estabilidad del PELT.

Para obtener este PE se consideran I,N, F > 0 y T = 0 obteniendo las siguientes ecuaciones

T = 0 (4.76)

s− d1I = 0 (4.77)

r2 − r2b2N = 0 (4.78)

r3 − r3b3F = 0 (4.79)

resolviendo las ecuaciones (4.77)-(4.79) se determina que el PELT es

E3 =[sd1

0 1b2

1b3

]T(4.80)

56

4.3.4. Linealizacion del sistema con respecto al PELT

Para conocer si existe estabilidad local alrededor de este PELT del sistema de ecuaciones

(4.52)-(4.55) se consideran las primeras derivadas y se obtiene la matriz Jacobiana definida por

J(E3) =

−d1 −c1sd

−11 − (ρs)(αd1 + d1µb

−13 )−1 0 0

0 −c3b−12 + r1 − c2sd

−11 + c5b

−13 0 0

0 −c4b−12 −r2 0

0 −c6b−13 0 −r3

. (4.81)


λ1 = −r3 (4.82)

λ2 = −r2 (4.83)

λ3 = −d1 (4.84)

λ4 =c5

b3

+ r1 −c3

b2

− c2s

d1

(4.85)

Para la estabilidad local del sistema en (4.80) la condicion en el eigenvalor (4.85) es

c5

b3

+ r1 <c3

b2

+c2s

d1

. (4.86)


Se realizan simulaciones en el sofware de Matlab y se analiza la dinamica con respecto PELT

de acuerdo a las condiciones iniciales I0 = 1,8, T0 = 0,0001, N0 = 1,45 y F0 = 0,89. Las unidades

de los parametros estan dados en 1011 celulas por cm3, todos son considerados positivos y son

obtenidos de [51]. Los valores de la Tabla 4.3 se consideran proximos a la realidad.

57

Tabla 4.3: Parametros utilizados para las simulaciones del tercer modelo obesidad-cancer.

α = 0,3 b1 = 1 b2 = 1

b3 = 1,2 c1 = 1 c2 = 0,1

c3 = 1 c4 = 1 c5 = 0,15

c6 = 1,7705 d1 = 0,2 ρ = 0,05

r1 = 1,5 r2 = 1 r3 = 0,12

s = 1,25 µ = 0,1

Con el fin de comparar los tres modelos de obesidad-cancer se han realizados las mismas

simulaciones para los tres modelos de obesidad-cancer y se ha utilizado la misma cantidad de

tiempo, es decir, 200 dıas. Los valores utilizados satisface la condicion (4.86).

A diferencia de los modelos de obesidad-cancer anteriores, este sistema de ecuaciones (4.52)-

(4.55) presenta un mayor cambio en las trayectas ante el nuevo termino µF . El tiempo de

estabilidad es menor que en los modelos anteriores de obesidad-cancer, siendo mas notorio en

las celulas cancerosas y normales. Como se puede observar en la Fig. 4.5.

En la Fig 4.6 se cumple con la condicion (4.65) y las trayectorias tienden al PELT. Se utilizan

cuatro C.I. definidas como

C.I.1 =[1,8 0,0001 1 1,8

],

C.I.2 =[1,5 0,0001 2 2

],

C.I.3 =[0,8 0,0001 0,5 0,8

],

C.I.4 =[2 0,002 2 1,2

].

En la Fig. 4.6 las trayectorias tienden al plano T=0 .

58

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

5


t

x 1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

5x 10


t

x 2

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000.9996

0.9998

1Células normales vs. Tiempo

t

x 3

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2000

1


t

x 4

Figura 4.5: Trayectoria de las poblaciones celulares del tercer modelo obesidad-cancer conrespecto al tiempo y el PELT representado con una lınea punteada de color rojo.

59

86

Células inmune

42

001

Células tumorales

23

×10-3

1

1.5

2

0.54

Cé

lula

s a

dip

osa

s

PELTC.I. 1C.I. 2C.I. 3C.I. 4

Figura 4.6: Dinamica del tercer modelo obesidad-cancer considerando las diferentes condicionesiniciales y el PELT..

4.4. Conclusion

Los tres modelos matematicos analizados en este capıtulo varian matematicamente muy

poco. Sin embargo, se logra distinguir un cambio en las trayectorias de los diferentes modelos

y el tiempo para aproximarse al PELT tambien es diferente. A pesar de esto, se mantienen los

resultados para las cotas ınfimas y supremas en los tres modelos obesidad-cancer, tambien se

concluye que los diferentes terminos agregados en las ecuaciones no modifican al valor del punto

de equilibrio libre de tumor [51].

En el segundo modelo de obesidad-cancer es posible establecer una condicion referente al

tratamiento para que la poblacion de celulas tumorales o adiposas tiendan a cero. Si las celulas

cancerosas se erradican entonces el paciente sobrevive pero si las celulas adiposas se erradican

entonces el paciente muere. Se demuestra que es posible hacer uso del teorema de LaSalle. En

60

la Fig. 4.4 se concluye la erradicacion de las celulas tumorales.

El tercer modelo de obesidad-cancer tiene mayor complejidad que los modelos anteriores,

se establece la condicion para que las trayectorias tiendan al conjunto ω-lımite y se aplica el

teorema de LaSalle. En la Fig 4.6 se muestra que las trayectorias tienden al plano T = 0,

entonces el paciente sobrevive al tratamiento.

Es posible que existan otros puntos de equilibrio, el punto de equilibrio interno donde las

todas las poblaciones celulares son mayores a cero, este punto de equilibrio podrıa ser de interes

ya que el paciente tambien sobrevive. En este caso, para que el paciente sobreviva el valor de

las celulas tumorales debe ser muy pequeno y el numero de celulas normales debe ser proximo

a uno, de lo contrario el paciente no sobrevirıa. Otros puntos de equilibrio implican que el

paciente ha fallecido, como lo son los casos cuando las celulas normales, las celulas adiposas y/o

las celulas inmunitarias tienden a cero.

El objetivo final del analisis en los modelos de obesidad-cancer es disminuir la poblacion

celular tumoral, mientras que se mantengan las celulas normales en un valor determinado de-

pendiente del tratamiento.

61

Capıtulo 5

Conclusiones

El objetivo principal de este trabajo de tesis sera poder aplicar el metodo de LCCI en los

sistemas analizados: el sistema simple biofısico y los tres modelos de obesidad-cancer. Se deter-

minaron conjuntos con cotas ınfimas y supremas de todos los sistemas analizados por medio de

la LCCI, acotando los conjuntos compactos invariantes obtenidos, como los puntos de equilibrio

y un conjunto atractor. Tambien fue posible aplicar el teorema de Lyapunov y el principio de

invarianza de LaSalle para el analisis de las dinamicas de los sistemas y establecimiento de

estabilidad.

Se establece una relacion entre las celulas inmune, tumorales y sus complejos. Para este

modelo no fue posible la erradicacion de las celulas tumorales pero si su disminucion a tal

grado que permite a un paciente sobrevivir. Los resultados arrojados en las simulaciones se

interpretan como un tumor durmiente. Se especıfica que un tumor durmiente puede mantenerse

latente incluso por anos.

Se estudian algunas conexiones entre la obesidad y el sobrepeso con respecto a la enfermedad

del cancer, algunos efectos de la obesidad sobre el tejido adiposo y como el metabolismo de una

persona obesa puede propiciar la proliferacion de las celulas cancerosas. Sin embargo, es posible

erradicar el tumor estableciendo algunas condiciones dependientes del tratamiento. Se hace la

aclaracion que esta erradicacion es teorica ya que influyen varios factores como la respuesta del

sistema inmune, cuanto es el sobrepeso que tiene el paciente y si la cantidad de tratamiento

establecida en las condiciones es adecuada o perjudicial para el paciente.

Como resulrado de este trabajo de investigacion fue posible presentar en el IV Congreso

62

Internacional de Investigacion en Tijuana (CI2T), en marzo de 2018 en las instalaciones de la

Universidad Autonoma de Baja California, el artıculo “Analisis sobre la dinamica de un sistema

inmune-tumoral”. Ası mismo este artıculo fue publicado en la revista [55].

Se pretende aportar a la investigacion teorica el analisis local y/o global de sistemas biologi-

cos, con el objetivo de erradicar las celulas cancerosas. Y en un futuro aplicar la metodologia

en diferentes modelos matematicos de sistemas biofısicos.

63

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