UNIVERSIDADE DE BRASÍLIAINSTITUTO DE QUÍMICAQUÍMICA MEDICINAL

ESTUDO DIRIGIDO

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1. Cada um dos fármacos abaixo interage com um diferente alvo biológico e manifesta uma determinada resposta farmacológica. Para cada uma dessas três moléculas, identifique os tipos de interação (forças relevantes para o reconhecimento molecular: ligante/sítio receptor) responsáveis pela ação farmacológica do fármaco.

2. Uma mãe de uma criança de seis meses procura uma farmácia e apresenta uma prescrição médica para uma formulação farmacêutica em gotas (Donatussin Drops). A mãe queria saber se a medicação que está sendo administrada poderia ser a responsável pelo estado de vigilância da sua filha. [Composição de Donatussin: Phenylephrine (descongestionante), Chlorpheniramine (anti-histamínico), Guaifenesin (expectorante)]. Com base em seus conhecimentos químicos e farmacológicos responda as seguintes questões:

i. Identifique os fatos estruturais/grupos funcionais da fenilefrina e guaifenesina que contribuem para melhorar a solubilidade em água (formulação farmacêutica: gotas). Apresente os tipos de interação que esses grupos podem ter com a água.

ii. Avalie cada um dos componentes da formulação e determine se cada molécula contém algum grupo funcional que lhe permita atravessar a barreira hematoencefálica e manifestar o efeito de vigilância da filha. Baseado na sua avaliação, indique que componente da formulação poderia ser o maior responsável por esse possível efeito colateral. Que propriedade é necessária para que esses agentes possam cruzar esta membrana biológica.

iii. Identifique que interações efetivas a clorfeniramina e a guaifenecina, respectivamente, podem ter com seus alvos para manifestar ação farmacológica esperada.

3. Considerando o mecanismo de interação dos opiáceos com seus receptores, como p.e. a morfina com o seu receptor (figura abaixo), explique a afinidade demonstrada pelos análogos (1-3), considerando a afinidade da morfina = 1.

4. Os derivados bifenilimidazólicos (losartan e análogos) constituem uma abordagem recente e promissora no tratamento da hipertensão. O losartan foi desenvolvido a partir do S-8308, planejado racionalmente a partir do conhecimento estrutural da angiotensina II (AT2), principal peptídeo hipertensor endógeno. A Figura 1 mostra desenvolvimento do Losartan a partir do S-8308 e revela os principais pontos de similaridade entre o S-8308 e angiotensina II. A Figura 2 revela os principais pontos de interação do losartan com o receptor de angiotensina II e a estrutura de diversos análogos do losartan e um dos seus metabólitos e alguns análogos. Enquanto que a Tabela abaixo apresenta os principais parâmetros farmacocinéticos do losartan e de alguns de seus análogos apresentados na Figura 2.

Figura 1

Figura 2

Com base nos dados acima comente sobre:

i. A abordagem usada no planejamento racional do losartan a partir do S-8308.ii. A fundamentação do uso terapêutico dos derivados bifenilimidazólicos (losartan

e análogos) no tratamento da hipertensão. iii. Os parâmetros farmacocinéticos dos derivados bifenilimidalólicos apresentados

na tabela acima.iv. Os argumentos farmacodinâmicos e/ou farmacocinéticos que fundamentaram a

preparação dos análogos apresentados. v. As biotransformações envolvendo o losartan e o candesartan cilexetil e os

fatores estruturais que justificam a manutenção da atividade antihipertensiva dos respectivos metabólitos.

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