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Origens desenvolvimentistas da saúde e doença (DoHAD): definições, conceitos e

perspectivas em pediatria

Fabíola Isabel Suano de Souza

Nutrição, desenvolvimento e saúde no longo prazo: foco no início da vida

INTRODUÇÃO E CONCEITO

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O que é o DOHaD ?

“Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD)” – Origens Desenvolvimentistas da Saúde e da Doença.

“Sociedade Internacional”

Hanson M. J Dev Orig Health Dis. 2015 Oct;6(5):434-7.

Missão do DOHaD

• Conhecer as bases fisiológicas e fisiopatológicas de como o ambiente, em fases precoces da vida, influencia no desenvolvimento humano e no risco para doenças crônicas não transmissíveis – ORIGENS DA SAÚDE E DA DOENÇA.

• Estimular e promover pesquisas sobre as origens fetais e desenvolvimentistas das doenças, envolvendo cientistas de diversas áreas e países.

Hanson M. J Dev Orig Health Dis. 2015 Oct;6(5):434-7.

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• Sociedade Internacional (DOHaD) com 594 membros (Newsletter, junho de 2016)

O que é o DOHaD ?

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O que é o DOHaD ?

Assembléia Geral da ONU 2011 (setembro, 2011): “... Saúde materna e da criança está intrinsicamente relacionada com doenças crônicas não transmissíveis e seus fatores de risco ...”

Hanson M. J Dev Orig Health Dis. 2015 Oct;6(5):434-7.

DOHaD: a concepção do conceito

• Hipócrates (460 a 360 a.C): “A vida antes do nascimento tem um profundo impacto sobre a saúde mais tarde”. Tratado 27 sobre a natureza da criança.

• Kermarch, 1930: associação entre mortalidade precoce em populações que vivem em situação de miséria.

• Forsdahl, 1977: associação entre doença cardiovascular mais frequente em indivíduos de menor nível sócio-econômico.

• Dörner, 1978: “programação” – termo menos adequado

• Barker, 1986: peso ao nascer e doença coronariana Hanson M. J Dev Orig Health Dis. 2015 Oct;6(5):434-7.

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Hipótese de Barker

David Barker e Clive Osmond (Lancet, 1989) mostraram associação entre mortalidade infantil, nutrição em fases precoces e doença coronariana na vida adulta.

Achados epidemiológicos que não tinham explicação dos mecanismos.

Hanson M. J Dev Orig Health Dis. 2015 Oct;6(5):434-7.

DOHaD: a concepção do conceito

• Década de 90: ampliação dos estudos experimentais e modificação visão centralizada “genética” no desenvolvimento de doenças

• Origem fetal das doenças do adulto (FOAD): reunião em Mumbai, fevereiro de 2001.

• Origens Desenvolvimentistas da Saúde e da Doença (DOHaD): sociedade com cerca de 550 membros, em 57 países.

*** Programação: não é o mais adequado (determinismo)

Hanson M. J Dev Orig Health Dis. 2015 Oct;6(5):434-7.

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Investimento na saúde e nutrição de gestantes e crianças até os 2 anos de idade (1000 dias) tem poderoso impacto na prevenção de doenças em curto e longo prazo.

Programa lançado pela Organização das Nações Unidas em 2010: apoio governos,

sociedade civil e setor privado

1. Redução em 40% do número de crianças menores de 5 anos que têm desnutrição crônica (comprometimento estatural)

2. Redução de 50% da anemia em mulheres em idade reprodutiva

3. Redução de 30% no baixo peso ao nascer

4. Impedir o aumento de crianças com sobrepeso

5. Aumentar em 50% os índices de aleitamento materno exclusivo até 6 meses

6. Reduzir ou manter a desnutrição aguda no máximo em 5%

• Estudos sobre crescimento, alimentação e desenvolvimento

• Geração de conhecimento:

– Estudos epidemiológicos, experimentais (animais, células e moleculares), ensaios clínicos e de “custo-benefício”

• Impacto na saúde em curto e longo prazo

– Prevenção e tratamento de doenças

• Conhecimento integrado e aplicado (prática)

DOHaD e evidências científicas

Dijane HB, et al.Br J Nutr. 2010; 104(suppl): 1S-25S.

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MECANISMOS

Mecanismos

• Mudança permanente das estruturas:

– Leptina → cérebro (neutrotransmissores)

– Desnutrição intrauterina → pâncreas (fibrose e alt.vascular)

– CIUR → rim (↓ nº de néfrons)

• Expressão gênica (epigenética): PPARα, PDX-1 e HNF4α

– Metilação do DNA

– Modificação de histonas

• Aceleração envelhecimento celular: p53-p21-pRb/p16

– Hipóxia fetal (CIUR) → estresse oxidativo e alt. mitocondrial

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Mudança estrutural: rins

RNBP = Encurtamento de telômero: ciclo de replicação

Metilação do DNA

Acetilação de histonas

Metilação do DNA e acetilação das histonas

Mudanças hereditárias na expressão gênica que independem de alterações na

sequência primária do DNA

Expressão gênica: epigenética

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Waterland RA. Faseb J 2007;21:3380.

Mecanismos: epigenética

Envelhecimento: placenta

• Nitrotirosina (resíduos) • Superóxido dismutase

• Manganês – MgSOD • Cobre – CuSOD • Extracelular - ECSOD

Lean Overweight Obesity Não marcado

• MgSOD

• Nitro

• ECSOD

• CuSOD

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Aspectos importantes

• Reversibilidade do fenótipo: questão complexa e ainda não esclarecida (Srinivasan et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013; 304:E486-94)

• Efeitoaindividualizado: marcadoresaepigenéticos mostram que a a interferência não é uniforme (Evasion Study

Group. Moleres et al. Faseb J. 2013; 27: 2504-12)

• Transgeracional: estudos em animais de experimentação e humanos mostrando que a exposição precoce a fatores de risco pode influenciar a ocorrência de diabetes e DCV em gerações subsequentes (Patti ME. Cell Mol Life Sci. 2013; 70:1597-608)

ESTUDOS

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de Rooij SR, Roseboom TJ. BMJ Open. 2013 Jun 20;3(6).

Desnutrição: gestante (Fome da Holanda)

Amsterdã: 2414 indivíduos Indivíduos: 68 anos (F1) Filhos: 37 anos (F2)

400 – 800 kcal/dia

BMJ Open. 2013 Jun 20;3(6). BJOG. 2013 Apr;120(5):548-53.

F1 (68 anos) ↑ LDL-c ↑ Ca mama ↓ Cognição

F2 (37 anos) Filhos de pais expostos à fome ↑ IMC (+1,6 kg/m²)

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Desnutrição gestante: Cerco de Leningrado

Rotar O, et al. J Hypertens. 2015 Sep;33(9):1772-9.

900 dias

Desnutrição na gestante

• Resultados:

–↓ Parâmetros antropométricos (peso e estatura)

–↑ HDL-c

–↑ Hipertensão arterial sistêmica

–Ø Doenças cardiovasculares e tumores

Rotar O, et al. J Hypertens. 2015 Sep;33(9):1772-9.

Fome na Holanda ≠ Cerco de Leningrado

• Período pós-natal

• Holanda: recuperação nutricional mais rápida

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• Objetivo: efeito de intervenção nutricionais e estilo de vida no período antenatal em gestantes obesas

• Método: ensaio clínico randômico multicêntrico com 2212 mulheres entre 10 e 20 semanas de gestação de 3 maternidades públicas na Austrália

– 1108 mulheres receberam orientação para hábitos alimentares e estilo de vida adequados (dieta balanceada com consumo limitado de CH simples e gorduras saturadas)

– 1104 pré-natal padrão sem essas orientações.

Estudos de intervenção gestante: LIMIT Trial

Dodd et al. BMJ. 2014 Feb 10;348:g1285.

Estudos de intervenção randômicos: LIMIT Trial

Desfecho Grupo intervenção

(n=1075)

Grupo controle

(n=1067)

Não ajustado Ajustado

GIG 203 (19) 224 (21) 0,90 (0,6-1,07), 0,23 0,90 (0,77-1,07), 0,24

PN > 4000 g 164 (15) 201 (19) 0,81 (0,67-0,98), 0,03 0,82 (0,68-0,99), 0,04

Efeito do tratamento (95%IC), p valor

Dodd et al. BMJ. 2014 Feb 10;348:g1285.

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Obesidade e Peso ao Nascer

• Estudo coorte (USA 1998-99, n = 7738) avaliou fatores de risco e evolução da obesidade em crianças do nascimento até 14 anos

Peso ao nascer ≥ 4000 gramas

RR 5,11 (2,92 – 8,94) Sobrepeso e Obesidade

Cunningham SA, Kramer MR, Narayan KM. N Engl J Med. 2014 Apr 24;370(17):1660-1.

Aleitamento materno e perfil lipídico

• Revisão sistemática: avaliar o impacto da alimentação do lactente (<1 ano) no perfil lipídico de adolescentes/adultos jovens (média idade 15,1 anos)

• 37 estudos (n = 1532)Alimentação: aleitamento materno ou fórmulas infantis

Owen CG, Whincup PH, Odoki K, Gilg JA, Cook DG. Pediatrics. 2002 Sep;110(3):597-608.

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Aleitamento materno e perfil lipídico

• Resultados:

–Aleitamento materno: [colesterol total e LDL-c] ↑ lactentes e ↓ na vida adulta

Owen CG, Whincup PH, Odoki K, Gilg JA, Cook DG. Pediatrics. 2002 Sep;110(3):597-608.

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Considerações finais

• DOHAD: conceito “antigo” que vem sendo defendido por

sociedades científicas (situação atual DCNT)

• Promoção da saúde: período crítico e plasticidade

• Trajetória que pode ser modificada

• Pediatra / Profissional de saúde

– Crescimento / Desenvolvimento

– Alimentação

– Ambiente saudável