1

ANSIOLÍTICOS

Drogas utilizadas no tratamento dos distúrbios de ansiedade e da insônia.

ANSIEDADE Estado emocional presente no indivíduo normal

em resposta ao estresse, em pacientes psiquiátricos ou em casos de doenças somáticas.

Prof. Marcos R. Ferraz, PhD

.

Transtornos de Ansiedade

Medo

Inato Aprendido

Característico decada espécie

2

Ansiedade

Ameaça externaExpectativa deum concurso

Expectativa de uma prova

etc.

Ameaça InternaTaquicardia

Angina

Hipoglicemia

etc.

Bases Biológicas dos transtornos de ansiedade

Predisposição genética

EstimuloaversivoEstressor

Raízes em eventosestressantes da vida

Medo Respostade estresse

Uma pessoa sadia regula a resposta ao estresseatravés do aprendizado

3

Estado Ansioso - Ocorre em determinado momento; é passageiro.

Emoção relacionada com o medo

Sinaliza perigo eminente.

Tem caráter adaptativo

Caráter Ansioso - Tendência habitual para instalação da ansiedade.

Conjunto de reações sensoriais,

comportamentais,endócrinas e neurais

ANSIEDADE

.

FORMAÇÃO DO DISTÚRBIO DE ANSIEDADE

ESTÍMULO (ESTRESSE) Organismo

REAÇÕES PSICONEUROENDOCRINOLÓGICAS

DOMÍNIO DO ESTRESSE REAÇÃO AO ESTRESSE

DISTÚRBIOS ORGÂNICOS

DISTÚRBIOS PSICOSSOCIAIS

SÍNDROME PATOLÓGICA

DISTÚRBIOS PSICOSSOMÁTICOSRESOLUÇÃO

DO CONFLITO TERAPIA

RESOLUÇÃO

DO CONFLITO

4

Fármacos Ansiolíticos

⇒ ETANOL.⇒ BROMETOS.⇒ AGONISTAS 5-HT1A.⇒ ANTAGONISTAS β. ⇒ BARBITÚRICOS.⇒ BENZODIAZEPÍNICOS.⇒ANTAGONISTAS H1. QUERO COMER UM

CUZINHO

Ansiedade - Sintomas periféricos

Elevação do tônus muscular.Palpitação.Aumento da Pressão Arterial.Hiperventilação.Sudorese, Tremores, Piloereção.Exoftalmia.Micção e Defecação.Hipersecreção Gástrica

.

5

Ansiedade - Sintomas Centrais

Cefaléa, Náuseas.

Hipervigilância

Dificuldade de concentração.

Insônia.

Apreensão e “antecipação de infortúnios”.

XOXOTA

Sintomas da Ansiedade –Comportamentais

Unicofagia

Inibição Comportamental

• Balançar as pernas;

• Levar objetos à boca - cabelos, canetas

Comportamentos Estereotipados:

.

POR ACASO

ALGUÉM SE IDENTIFICOU COM ALGUM DOS

SINTOMAS

?

6

Distúrbios de Ansiedade - DSM IV

Desordens Fóbicas:Agorafobia sem ataques de pânico.Sociofobia.Fobias simples.

Estados de Ansiedade.Desordem de ansiedade generalizada.Desordem obsessivo-compulsiva.Desordem de pânico.

Desordem de Estresse Pós-Traumático. Aguda. Crônica.

Desordem de Ansiedade Atípica.

BOQUETE

2% da população, > mulheres Sentimentos repentinosde intenso terrorOcorrem sem qualqueraviso (Duração > 30 min)Medo extremo e terrorGeralmente associadoscom sentimento de morteiminenteSintomas: Palpitação, sudorese, tremor, falta de ar,dores no peito, náusea, tonturas, sensação de formigamento e “calorões”

Transtorno do pânico:

7

Agorafobia Do Grego “medo de locais abertos”5% da populaçãoAnsiedade ou evitaçãode lugares ou situaçõesde onde escapar podenão ser possível nocaso de um ataque depânicoFicar sozinho fora de casa,Em multidão, em um carroou avião, em uma ponte.

Transtornos de ansiedade Obsessivo-compulsivoCaracterizado pela obsessão, que pode causar marcada ansie-dade ou perturbação e/ou compulsão, que neutraliza a ansiedadeAnsiedade generalizadaMínimo de seis meses de ansiedade e apreensão persistente e excessiva

8

Ansiedade associada a outros problemas psiquiátricosDepressão

Ansiedade associada a problemas orgânicosFarmacológicosDoenças crônicas ou de mal prognósticoHipertireoidismoHipoglicemiaFeocromocitomaProlapso da válvula mitralDor torácicaAlcoolismo

Transtornos da ansiedade

Neurobiologia da Ansiedade

.

9

Ácido γ-Aminobutírico

Glicose

GABA

GABA

Glutamato

Cl-

Cl-

EC

IC

Gad

ap

Ca++

ipsp

NH2 COOH

HOOC

Receptores GABAérgicos

GABAA – Ionotrópico: Canais de Cloreto.

GABAC – Ionotrópico: Canais de Cloreto.

GABAB – Metabotrópico: ativa correntes de Potássio.

10

Curva Dose X Resposta dos Hipnosedativos

Coma/ÓbitoAnestesia geralHipnoseSedaçãoAnsiolíticoDesinibição

Dose crescente

Legenda: Etanol, Anestésicos gerais, solventesBenzodiazepínicos .

Efeito Teto dos BZDs

Benzodiazepínicos – Estrutura química

R1 = ClR2 = CH3R3 = R4 = H Diazepam

R2 = anel Triazol (Triazolam, Alprazolam)R2 = anel Imidazol (Midazolam)

11

Benzodiazepínicos disponíveis como ansiolíticos 1

Fármaco Nome (s) ApresentaçãoAlprazolan Tranquinol Cp 0,25 - 0,5 mg

FrontalBromazepan Bromazepan Cp 3 - 6 mg

BrozepaxDeptran, Lexotan, Lorax, Lorium, Mesmerin, Novazepan, Somalium, Neurilan, Relaxil.

Clobazan Urbanil Cp 10 - 20 mgClorazepato Tranxilene Cs 5, 10, 15 mg

Benzodiazepínicos disponíveis como ansiolíticos 2

Fármaco Nome (s) ApresentaçãoCloxazolan Clozal Cp 1 - 2 mg

Elum, OlcadilDiazepan Ansilive Cp 5 - 10 mg/ Ap 10 mg/2ml

Calmociiteno, Compaz, Diazepan,Dienpax, Kiatrium 10 (AC IV)Letansil, Noan, Somaplus, Valium.

Herazepan Max Pax Cp 1 - 2 mgLorazepan Calmogenol Cp 1 mg

12

Benzodiazepínicos disponíveis como Hipnóticos

Fármaco Nome (s) Apresentação DoseEstazolan Noctal Cp 2 mg 0,5 a 2 mgFlunitrazepan Rohipnol Cp 1 mg 0,5 a 2 mgFlurazepan Dalmadorm Cp 30 mg 15 a 30 mg

Midazolan Dormonid Cp 15 mg, 7,5 a 15 mgDormonid injet Ap 5, 15 e 50 mgDomire, Dormium.

Nitrazepan Nitrazepan Cp 5 e 10 mg 5 a 10 mgNitrazepol, Sonebon

.

Efeitos dos Benzodiazepínicos

Ansiolítico.Sedativo e Hipnótico.Redução do Tônus Muscular.

Redução da Coordenação Motora.Anticonvulsivante.

13

Mecanismo de ação dos BZDs

Ligação específica de BZD no SNC: córtex, sistema límbico, cerebelo e mesencéfalo.Aumento mútuo da ligação entre GABA e BZD a Receptores GABAA, aumentando a condutância do Cl- (interação alostérica).Não atuam em receptores GABAB, nem em GABAc.Não abrem canais de cloreto.

Efeito Teto (plateau)

GABA - Receptor GABAA

GABA GABA Cl -

HIPERPOLARIZAÇÃO

14

Receptor GABAA- Níveis de afinidade

GABA GABA

GABAGABACl- Cl-

Cl-

HIPERPOLARIZAÇÃO

.

Receptor GABAA- Benzodiazepínicos

GABA GABA

GABAGABACl- Cl-

Cl-

HIPERPOLARIZAÇÃO.

BZD

BZD

Cl-Cl-

HIPERPOLARIZAÇÃOHIPERPOLARIZAÇÃO

Agonista do sítio Ω (BZD)

Desvia a reação no sentido de aumentar a afinidade do GABA por GABA-A

.

15

Receptor GABAA- Flumazenil (Lanexat®)

GABAGABACl- Cl-

Cl-

HIPERPOLARIZAÇÃO

.

Flumazenil Flumazenil

Flumazenil FlumazenilFlumazenil FlumazenilGABA GABA

Flumazenil Flumazenil

O antagonista flumazenil não modifica o sentido da reação.

Desloca tanto o agonista como o agonista inverso

.

Farmacocinética dos BZDsAbsorção Oral:Diazepan: pico ≅ 1 hora.Oxazepan, Prazepan e Clonazepan: absorção lenta.Lorazepan: intramuscular.Diazepan: endovenoso (estado epiléptico).Distribuição:Ligação a proteínas plasmáticas: 85 a 95 %.Armazenamento em Tecido adiposo.

.

16

Biotransformação de BZDsDiazepan Temazepan

(32 h) (8 h)Clordiazepóxido

(12 h) Nordiazepan(60 h) Oxazepan

(8 h) Clorazepato

Lorazepan

(12 h) Glicuronato

.

Biotransformação: via P450

CYP3A4

Eritronicina, ClaritromicinaRitonavir, Itraconazol, CetoconazolNefazodana e suco de uva

Inibem

Bezodiazepínicos

17

Efeitos Colaterais dos BZDs

⇒ Toxidade Aguda (via oral): sono prolongado; confusão mental; amnésia.

⇒ Uso Terapêutico: sonolência, confusão, amnésiaanterógrada e incoordenação motora.

⇒ Tolerância Tecidual:a) Efeito hipnótico: pouca tolerância.b) Efeito euforizante: tolerância elevada.c) Efeito ansiolítico: dados controversos.

⇒ Dependência.⇒ Síndrome de Abstinência: ansiedade; tremores;

tonturas.

Depressão respiratória por via IV

Efeitos Colaterais dos BZDs - 2

⇒ Efeitos Cardiovasculares:Redução do débito cardíaco;Redução da resistência vascular periférica (?)Taquicardia reflexa.

⇒ Efeitos no Trato Respiratório:Relaxamento da musculatura lisa;Risco de vida na doença do ronco.

18

Benzodiazepínicos: Efeitos indesejadosOutros efeitos relativamente comuns•Fraqueza•Cefaléia•Turvação visual•Vertigem•Náuseas•Vômitos

•Desconforto epigástrico•Diarréia•Dores articulares•Dor torácica•incontinência

Algumas vezes os benzodiazepínicos anticonvulsivantesrealmente aumentam a freqüência das convulsões nospacientes com epilepsia

Reações de desinibição ou de descontrole

Benzodiazepínicos: Efeitos adversos

Sonolência e confusão

Ataxia ( altas doses)

Dificuldade cognitiva (diminuição da memóriadistante e da aquisição de novos conhecimentos)

19

Grandes doses ministradasantes ou durante o parto:

- Hipotonia- Hipotermia- Depressão respiratória

neonato

Abuso praticado pode resultar em síndrome deabstinência no neonato

Benzodiazepínicos

Interações MedicamentosasDrogas Depressoras do SNC: Álcool, Anti-H1, Barbitúricos, Neurolépticos.

Inibidores do metabolismo microsomal hepático: Cimetidina, Dissulfiran, Isoniazida, Omeprazol.

Indutores do metabolismo microsomal hepático: Rinfampina, Nicotina, Contraceptivos Hormonais.

20

Contra-indicações dos BZDs

Doença do Ronco (apnéia obstrutiva).

Crianças (*)

Gestante – primeiro trimestre.

Lactantes (*)

Cautela em glaucoma de ângulo fechado

Cautela em hepatopatia

BuspironaAgonista 5-HT1A.Latência do efeito Ansiolítico: dias/ semanas.Pouco efeito Sedativo. Incoordenação (?)Efeitos Colaterais: tonturas, cefaléia, náuseas, nervosismo, delírio, excitação e sudorese/pele viscosa, parassônias, disforia, nasocongestão.Preparações Comerciais Disponíveis: Buspar, Ansienon, Ansitec, Buspanil.Apresentação: Cp 5 - 10 mg.Posologia - DI 5 mg x 3; DM 15 a 30 mg/dia

Dmax 60 mg/dia; Duração min: 3 - 4 sem.

21

Mecanismo de ação da Buspirona

5-HT 1A 5-HT 1A

5-HT 2A5-HT 5-HT

5-HT 2C

ANSIEDADE5-HT 3

Mecanismo de ação da Buspirona

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT

5-HT1a5-HT1a

Buspirona

ANSIEDADE

5-HT2

5-HT3

5-HT4

ANSIEDADENa+

..

5-HT

22

Fármacos Hipnóticos

Benzodiazepínicos de ação curta.

Zolpidem, Zopiclona

Barbitúricos

Antihistamínicos de ação central

.

ZOLPIDEM - ZOPICLONA

Agonistas Receptores BZD 1.

Indicação: Tratamento da Insônia

(T1/2 2.4 h).

Eficácia e Efeitos Indesejáveis similares aos doTriazolan.

Preparações Disponíveis/dose:

Stilnox, Lioram (Zolpidem) - Cp 10 mg.

Imovane, Neurolil (Zopiclona) - Cp 7,5 mg

.

23

BarbitúricosPequena Janela Terapêutica.Maior incidência de Tolerância e Dependência que os BZD.Uso restrito como Anticonvulsivante e como Pré-Anestésico.Mecanismo de Ação:Potencializa o GABA: aumenta o tempo de abertura do canal de Cloreto.Ação Inespecífica sobre a condução nervosa ao nível da Membrana – Efeito GABAmimético em doses elevadas.Fármaco Disponível como Hipnótico: Pentobarbitol (Hypnol®) - Cs 100 mg, Ap 100 mg/2ml.

Ansiolíticos disponíveis - Extratos vegetais

Água de Melissa Aneurase CalmanCalmoxil Euritival MaracuginaPasalix Passicardil PassifloraPassiflorine Sedantol SerenusSominex Valmane ValerianeLaitan (Kava-kava)

Passiflora incarnataCrataegus oxyacantha

Salix albaAdonis vernalis

24

Outros Ansiolíticos

Propranolol, Atenolol – Beta-Bloqueadores.

Prometazina – Fenergan.Pimetixeno – Sonin, Muricalm.Clorfeniramina – Polaramine.

ANTIHISTAMÍNICOS DE AÇÃO CENTRAL

Transtorno Obsessivo CompulsivoObsessões Comuns Compulsões Comuns

Contaminação ChecagemAgressão Limpeza/LavagemReligião Contagem.(Escrupulosidade) RepetiçãoTemores Somáticos Ordenação/OrganizaçãoSegurança/prejuízo Estocagem/Coleção.Necessidade de Exatidão ou Simetria.

.Jogo de azarCompulsões Sexuais

25

Farmacoterapia do TOC

ISCS + BuspironaFenfluraminaTrazodona Nefazodona.

ISCS + Neuroléptico.ISCS + Benzodiazepínico.ISCS

Terapia Cognitiva e

Comportamental TCC

+

Sintomas do Ataque de PânicoPalpitação, Taquicardia, Sudorese, Tremores.Dispnéia ou Sensação de Sufocação. Sensação de Estrangulamento. Dor ou Desconforto Torácico.Náuseas ou incômodo abdominal.Sensação de Tontura, Desequilíbrio ou Desmaio.ParestesiasCalafrios ou Fogachos. Desrealização - Sentimento de Irrealidade.Despersonalização - Sensação de Deslocamento do EU.Medo de Perder o Controle ou Enlouquecer.

Medo de MORRER.

.

26

Tratamento do Transtorno de Pânico

CLONAZEPAN

(Rivotril®)

Ou

ALPRAZOLAN

(Frontal®)

ADT ou

ISCS ou

IMAO

(desuso)

Terapia

Cognitiva ou

Comportamental

ISCS +

Buspirona

Trazodona

Fenfluramina

Nefazodona