Farmacologia geral

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FARMACOLOGIA GERAL

A. Professor Luís Figueira

Alguns exercícios simples (em que mais do que uma hipótese poderá estar correcta).

1. Paciente de 73 anos, sexo feminino, com insuficiência cardíaca congestiva e

edemas, vai iniciar tratamento com um diurético (fármaco que promove a excreção renal de sódio e água). Os fármacos X e Y têm o mesmo mecanismo de acção diurética. O fármaco X na concentração de 1 nM produz a mesma magnitude de efeito diurético que 10 nM do fármaco Y. Tal sugere que:

A. O fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y. B. O fármaco X tem uma afinidade 10 vezes superior à do fármaco Y. C. O fármaco X possui maior toxicidade que o fármaco Y. D. O fármaco X é mais potente que o fármaco Y. E. O fármaco X tem um efeito agonístico máximo 10 vezes superior ao do fármaco

Y.

2. Esta questão surgiu numa das aulas da semana passada, e dou o seguinte exemplo para a ilustrar - considerem-se 2 fármacos, ambos agonistas, em que o fármaco A eleva a pressão arterial e o fármaco B baixa-a, como se designa este tipo de antagonismo? E se for adicionado um antagonista de A, o que acontecerá à pressão arterial como resultado final da interacção A + antagonista de A + B?

3. Num estudo funcional da contracção de músculo liso intestinal de rã em resposta a diversos fármacos, obtem-se determinado efeito com 0,1 nM de acetilcolina. De seguida, é adicionado um antagonista competitivo em equilíbrio dos receptores da acetilcolina numa concentração idêntica ao seu Kd. Que concentração de acetilcolina deverá agora ser utilizada para se obter o mesmo efeito?

1ª Proposta de soluções:

1. correctas: B, C, D

(A) Dizer que x é mais eficaz que y significa dizer que x tem maior capacidade de produzir o seu efeito diurético, após a fixação sobre os respectivos receptores. Penso que esta afirmação não esteja correcta, uma vez que y, após a ligação aos seus

receptores pode produzir efeitos em grau idêntico ao fármaco x e terem, assim, a mesma eficácia/ actividade intrínseca. Deste modo, a diferença entre x e y pode residir no facto de x e y terem simplesmente afinidades diferentes, isto é, x terá maior capacidade de se

ligar/fixar aos x tem maior afinidade que y, mas não significa◊seus receptores do que y necessariamente que seja mais eficaz.

(B) A afinidade “mede” a ocupação dos receptores pelos respectivos ligandos. Se 1nM (x) equivale a 10nM (y), então y necessita de uma concentração 10 vezes superior à de y para exercer um efeito idêntico a x. tal facto sugere que x tem uma afinidade 10 vezes superior à de y, o que significa que y tem uma dificuldade 10 vezes maior em ocupar o mesmo número de receptores do que x.

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(C) tendo em conta que a sobredosagem de qualquer medicamento pode transformá-

lo num tóxico e, tendo x uma afinidade maior, significa que para uma concentração excessiva e idêntica destes dois fármacos, os efeitos nocivos de x seriam mais

acentuados, devido à sua maior afinidade, que se traduziria numa maior toxicidade.

(D) potência e afinidade são sinónimos, na prática e por isso se x tem maior

afinidade que y, o mesmo é dizer que x é mais potente que y. 2. Agonistas inversos : A - eleva a PA B – reduz a PA

São dois fármacos agonistas, mas da acção de A resulta aumento da PA e da acção

de B resulta a diminuição da PA. Ou seja, da acção simultânea destes dois fármacos vai resultar um antagonismo: antagonismo não competitivo. É portanto um antagonismo

que resulta de agonismos no sentido contrário, um antagonismo funcional. O antagonista de A vai impedir que o agonista A se ligue e exerça a sua acção hipertensora. Assim, vai prevalecer a acção de B e a PA vai diminuir.

3. Se o agonista [acetilcolina] na concentração de= 0,1 nM produz, na ausência de

qualquer antagonista, uma determinada contracção y no musculo liso intestinal da rã e um efeito de contracção z na presença de um antagonista; e que esse mesmo agonista na concentração de 10x produz na presença de uma concentração 10y de antagonista o mesmo efeito z….. então:

Para além dos 0,1 nM que já lá estavam seria necessário utilizar uma concentração

de acetilcolina calculável pela equação de Child:

A’/A = 1 + (B/KdB)

e se é adicionado um antagonista competitivo em equilíbrio dos receptores da

acetilcolina numa concentração idêntica ao seu Kd

então B=Kd ,logo

B/KdB = 1 assim:

A’ = 2*A e se A = 0,1◊A’/ A = 2 nM Então a concentração de acetilcolina que deve ser utilizada para se obter o mesmo

efeito é:

0,2 nM (A’= 2*0,1= 0,2)

Rita Guedes


1. Citando o livro "Um fármaco tem maior potência que outro do que outro se produzir o mesmo efeito em doses mais pequenas" (pág. 44 última edição). Portanto, a opção D está correcta.

A opção A penso que não está correcta, porque a eficácia avalia-se pela amplitude da resposta máxima e, portanto, com os dados não sabemos.

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A opção B parece-me correcta, porque afinidade e potência são sinónimos e [B] =

10 x [A]. Na opção C tenho dúvidas, porque não sei se a concentração é o único parâmetro

para avaliar a toxicidade entre dois agonistas. Na opção D também tenho as minhas dúvidas pela mesma razão.

2. A e B são antagonistas (não competitivos) funcionais, porque há oposição da função.

Se considerarmos que o antagonista de A é competitivo, a pressão arterial baixa, uma vez que o seu antagonista vai impedir que A se ligue aos seus receptores e, portanto, não possa exercer a sua função (considerando que a concentração do antagonista que se adiciona é suficiente para interferir com a ligação de A aos receptores). Da interacção de A+ antagonista de A + B, manifesta-se a acção de B,

porque o antagonista de A não interfere com B (penso eu) e,portanto, este pode ligar-se aos seus receptores, provocando descida da pressão arterial.

3. Segundo a equação de Schild: A' / A = 1 + B / KB então, A' = ( 1 + KB/KB ) x 0,1 = 0,2 nM

Ana Afonso Comentários do Professor às duas primeiras propostas:

Na questão 1, pergunto à Rita se poderemos, na C, tirar conclusões seguras

relativamente à toxicidade. Neste ponto a Ana joga pelo seguro... O que se pretenderá transmitir na alínea E? Veremos na aula...

Na questão 2, pergunto: para que se verifique uma situação de antagonismo funcional é necessário que um dos fármacos seja agonista inverso?

Na questão 3, o resultado encontrado por ambas está correcto. Apenas por curiosidade, a pergunta está colocada de forma a corresponder à definição de uma grandeza farmacodinâmica para antagonistas, hoje substituída por K. Sabem de que grandeza se trata?

1ª Nova Proposta:

2. Segundo o livro, antagonismo funcional resulta de agonismos de sentido contrário. Portanto, penso que seja necessário que um dos fármacos seja agonista inverso.

3. K é a constante de dissociação em equilíbrio que mede a potência dos agonistas ou antagonistas e exprime-se pela concentração de fármaco necessária para ocupar metade dos receptores.

Ana Afonso

Novo comentário do professor:

Quando falamos de antagonismo funcional como agonismos de sentidos opostos, estamos geralmente a falar de dois agonistas de sistemas de receptores distintos (por exemplo, SN simpático e parassimpático sobre a frequência cardíaca).

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A grandeza de que falo na questão 3 é aquela que para os antagonistas ocupava o

lugar do K na antiga classificação.

2ª Nova Proposta:

1. B, D

2. Antagonismo Funcional. Se adicionarmos um antagonista de A, este deixa de exercer efeito logo apenas actuará o fármaco B o que leva a uma diminuição da Pressão Arterial.

3. Aplicando a equação de Schild, já que falamos de estudo funcional e nos

referimos a curva concentração-resposta, A'/A=1+B/Kb -> A'/0,1=1+1 -> A'=2x0,1 -> A'=0,2 nM

Ana Oliveira

1. Resolva a questão 7 do Teste Modelo (poderá encontrá-lo em "More Tools",

clicando depois em "Assessments").

2. Atente no ficheiro anexado a esta mensagem ("Doc1.doc"). Dos fármacos A, B, C e D indique:

a) o que tem maior afinidade; b) o menos eficaz; c) o com menor margem terapêutica; d) de entre os com maior actividade intrínseca, o mais potente;

2.1. Se A e C representarem curvas para um mesmo agonista na ausência (A) e presença (C) de um antagonista, de que tipo de antagonismo se trata?

2.2. Se para produzir a resposta máxima representada em D um agonista não

necessitar de ocupar todos os receptores, de que fenómeno se trata?

3. Reveja alguns conceitos: o que entende por dessensibilização, downregulation e

upregulation? E o que são reacções idiossincráticas?

Proposta de soluções:

1.a) O EC50 do carbanol duplicou na presença do antagonista. O pA2 é a concentração de antagonista que obriga a duplicar a concentração de agonista para se verificar o mesmo efeito, logo, pA2 = 1 nM. pA2 = pK = 1.

Logo o intervalo em que o pK da atropina está contido é 0,9 - 2,4.

1.b) k lidocaína = 10, logo, pK = 1. O intervalo é o mesmo que o anterior.

1.c) K isoprenalina = 100 nM , logo, pK isoprenalina = 2. O intervalo é o mesmo

que nas alíneas anteriores.

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2.a) O que tem maior afinidade é o B, porque a sua curva é a que está mais à

esquerda.

2.b) O que tem menor eficácia também é o B, porque a amplitude/ altura da curva é menor.

2.c) O que tem menor margem terapêutica é o D, porque a sua curva é a que tem maior inclinação.

2.d) A, C e D têm maior actividade intrínseca, porque têm maior amplitude das suas curvas (a mesma amplitude). A é mais potente, porque a sua curva está mais à esquerda.

2.1. Antagonismo competitivo em equilíbrio, porque na presença do antagonista

a curva é apenas deslocada para a direita, logo, perde potência.

2.2. Receptores poupados.

3. Dessensibilização – fenómeno que ocorre quando os receptores são submetidos a uma estimulação excessiva que pode ser nociva para a homeostase, sendo estes susceptíveis a alterações adaptativas que os torna menos sensíveis às superestimulações, de modo a que se restabeleça o equilíbrio entre a estimulação e resposta.

Downregulation e upregulation são tipos de dessensibilização. Downregulation caracteriza-se pela redução do número de receptores. Upregulation caracteriza-se pelo aumento do número de receptores. As reacções idiossincráticas são reacções de susceptibilidade particular, em geral

inata, que um indivíduo apresenta relativamente a certos factores físicos e químicos e se manifesta por alergia ou anafilaxia.

Ana Afonso Comentário do professor:

Para a questão 1, é importante notar que a unidade em que se expressa K é concentração molar (M). Assim sendo, 1 nM significa 10 elevado a -9 M. Os resultados precisam de ser revistos... Outro ponto: na 1.b) pede-se o pKa (constante de ionização, aquela da equação de Henderson-Hasselbalch) e não o pK.

Quantos aos conceitos da questão 3, não concordo com upregulation como forma de dessensibilização. Podemos ainda distinguir melhor downregulation de dessensibilização, visto que, sendo semelhantes, tendem contudo a resultar diferentemente de estimulação aguda ou crónica. Como esclarecer melhor a situação?


1. Em relação ao K respondi em nM, porque no texto de apoio refere nos exemplos KA = 1 nM, KB = 10 nM e KC = 100 nM. Embora na definição refira moles por litro (M), por isso, passo a corrigir:

1.1. O EC50 do carbanol duplicou na presença do antagonista. O pA2 é a concentração de antagonista que obriga a duplicar a concentração de agonista para se verificar o mesmo efeito, logo, pA2 = 9. pA2 = pK = 9 (uma vez que 1nM = 10 elevado a -9 M).

Logo, o intervalo em que o pK da atropina está contido é 8,5 - 9,7. 1.2. Ka = 10 nM = 10 elevado -8. Portanto, pKa = 8. O intervalo é 7,3 – 8,4. 1.3. K = 100 nM = 10 elevado -7. Portanto pK = 7. O intervalo é 6,9 – 7,2.

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3. Nesta questão, considerei upregulation como um tipo de dessensibilização por

resultar de uma hiperestimulação. Mas percebi que a dessensibilização pode ter duas formas : uma rápida (resulta de estimulação aguda) e a downregulation que resulta de

uma estimulação crónica. Ana Afonso


exercício 1: na alinea a) usei a equação de Schild A’/A = 1+ (B/Kb), para isso passei de nM para M. assim A´= 60*10^-9 ; A=30*10^-9 e B=1*10^-9 sendo que K(atropina)=1* 10^-9, logo pk da atropina é 9. intervalo 8,5-9,7; b)k lidocaína=10nM=1*10^-8 logo pka=8 intervalo 7,3-8,4; c)k isoprelina=100nM=1*10^- 7 logo pk=7 intervalo 6,9-7,2;

Jacinta Fonseca Comentário do professor:

A Ana procedeu a alguns ajustes... e bem conseguidos! Discordo num ponto na questão 3: a upregulation resulta de hiperestimulação? A questão 1.1 tem 2 formas de resolução, conforme já notado.

B. Professor Rui Veiga

1. Um agonista A é capaz de produzir uma resposta total num determinado sistema, com uma cocentração 0.1nM. Quando adicionamos a esse mesmo sistema 0.1nM de uma antagomista competitivo, em equilibrio torna-se necessário elevar a concentração do agonista A para 0.2nM. Calcule, com estes dados a Kb (constante de dissociação do antagonista B).

2. Defina Afinidade e Potência. Estes conceitos são sinónimos? Sim ou não? Justifique.

De facto, tal como falámos na aula... o pensamento logico será considerar que afinidade e potencia são coisas diferentes: uma relacionada com a capacidade de ligação aos receptores (afinidade) e outra com a capacidade de induzir resposta (potencia). No entanto devemos considera-los sinonimos.

O Kd define a afinidade e o EC50 a potencia. O Kd obtem-se de estudos "in vitro",

com radioligandos e o EC50 em estudos " in vivo". O EC50 (concentração livre de um agonista capaz de induzir 50% da resposta) é

uma medida de potencia relativa a varios farmacos agonistas para um determiado receptor.

Imagina dois farmacos capazes de induzir resposta total (agonistas totais): A e B. Se o farmaco A tiver uma potencia (EC50) de 1nM e o farmaco B uma potencia de 2nM qual será o mais potente? Será o farmaco A. No entanto são capazes de induzir a mesma resposta maxima, logo, mesmo mais potente, o farmaco A não é mais eficaz.

Para o A conseguir a resposta maxima com concentrações menores... tem de ter mais afinidade, não? Isso serve também para dizer que é mais potente...


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1. A´/A = 1+B/Kb 0,2/0,1= 1+0,1/Kb Kb = 0,1nM

2. Afinidade traduz-se como a capacidade de ligação e expressa-se pelo coeficiente

de dissociação KD ( KD - concentração de fármaco com o qual se obtem 50% da ligação máxima ao receptor). Potência define-se como capacidade de induzir uma resposta, sendo, por sua vez, expresso pelo EC50 (concentração de fármaco que produz 50% da resposta). De acordo com as normas do IUPHAR afinidade e potência são, na prática, sinónimos pois, nos casos em que o agonista total necessite de ocupar todos os receptores para provocar a resposta máxima teremos KD=EC50.

Filipe Martins

Comentário do professor:

Mesmo nos casos em que Kd difrente de EC50 (que são quase todos...) a afinidade também é sinonimo de potencia...

Um farmaco A, mais potente que B (com EC50 menor), pode produzir uma resposta menor que o B. Logo será menos eficaz... C. Professora Inês Sá

1. Explique o conceito de Volume de Distribuição (Vd). 2. Quando é que o valor do Volume de distribuição é muito elevado?


1. Volume de distribuição é a quantidade de líquido necessária para dissolver x de um fármaco, de maneira a atingir determinada concentração previamente destinada. Este facto prende-se com a ligação desse fármaco aos tecidos, o que o desvia a sua quantidade objectiva em relação ao alvo que será a corrente sanguínea (plasma). É expresso em litros e em termos muito práticos pode ser a razão entre a quantidade de fármaco no organismo e a quantidade de fármaco no plasma. Calcula-se também como a razão entre a Dose e a Concentração plasmática.

2. O Volume de distribuição é elevado quando é necessária grande quantidade de

líquido para diluir o fármaco e chegar à concentração pretendida. Poderemos partir do princípio que o fármaco não se liga muito aos tecidos, não se desviando do objectivo plasma, logo irá quase na sua totalidade directamente para a corrente sanguínea. Ou

então partimos do princípio que a concentração prentendida é muito reduzida. Mariana Moreira

Sabendo que o fármaco x obedece a uma cinética de eliminação de ordem 1 e que

tem uma semi-vida de 6horas, diga ao fim de quantas horas é que se observa uma eliminação de 90% do fármaco?

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Partindo do princípio que ao fim de 3,33 semi-vidas (falado na aula) ocorre a

eliminação de 90% do fármaco e, sendo a cinética de eliminação é linear (proporcional à quantidade de fármaco no organismo), eu diria que bastava multiplicar a semi-vida deste fármaco por 3,33 = 20h.

Mariana Moreira

Diga o que entende por agonista total, agonista parcial e antagonista.

Diga o que entende por agonista inverso. Explique porque é que este pode, até certo

ponto, ser considerado um “super antagonista”?

Proposta para soluções:

Diga o que entende por agonista total, agonista parcial e antagonista. Um agonista total é um fármaco que é capaz de produzir num órgão a resposta

máxima que esse órgão pode dar como consequência da activação de um determinado sistema de receptores. Ou seja, esse fármaco tem uma eficácia de 100%.

Quando um fármaco produz apenas um efeito submáximo no órgão (ou seja, a sua eficácia é superior a zero mas inferior a 100%) esse fármaco é um agonista parcial.

Um antagonista é um fármaco que apenas ocupa os receptores (apenas possui afinidade), não produzindo qualquer efeito no órgão, isto é, não o activando. A sua eficácia, é, portanto, zero. Estes fármacos, ao ocuparem os receptores, impedem que os agonistas actuem no órgão.

Diga o que entende por agonista inverso. Explique porque é que este pode, até certo

ponto, ser considerado um “super antagonista”? Um agonista inverso é um fármaco que, tal como os restantes agonistas, possui

afinidade e eficácia. No entanto, estes fármacos, como o Prof Daniel Moura referiu, "gostam mais que os receptores estejam na forma inactiva", ou seja, têm uma maior predisposição para tornarem os receptores inactivos.

Os agonistas inversos podem ser considerados superantagonistas visto que conseguem fazer com que a actividade do órgão diminua. Explicando melhor: um

antagonista simplesmente não aumenta a actividade e impede que os agonistas aumentem a actividade do órgão. Ora, o agonista inverso consegue diminuir o limiar basal da actividade do órgão. Desenhando um gráfico, veríamos que a linha correspondente à actividade do órgão quando submetido à acção de um agonista inverso estaria numa localização inferior (no eixo dos Y) à actividade do órgão na presença de um antagonista. E isto porquê? Os órgãos, mesmo na ausência de fármacos, têm a sua própria actividade, têm receptores activos mesmo sem nenhum fármaco ligado a eles. O agonista inverso vai inactivar esses receptores, o que vai diminuir a actividade do órgão.

Paula Sousa

Comentário da professora:

Os agonistas inversos ligam-se directamente aos receptores activos, tornando-os depois inactivos.

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Responda à seguinte questão (podem haver várias alíneas correctas):

Paciente de 73 anos, sexo feminino, com insuficiência cardíaca congestiva e edemas, vai iniciar tratamento com um diurético (fármaco que promove a excreção renal de sódio e água). Os fármacos X e Y têm o mesmo mecanismo de acção diurética. O fármaco X na concentração de 1 nM produz a mesma magnitude de efeito diurético que 10 nM do fármaco Y. Tal sugere que:

A. O fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y. B. O fármaco X tem uma afinidade 10 vezes superior à do fármaco Y. C. O fármaco X possui maior toxicidade que o fármaco Y. D. O fármaco X é mais potente que o fármaco Y. E. O fármaco X tem um efeito agonístico máximo 10 vezes superior ao do fármaco

Y.

Solução:

eu acho q é a B (porque de facto deve ter 10 vezes mais afinidade, já q é necessária menor quantidade química),... e em sequencia disso tb deve ser a D ( porque o fármaco é por isso mais potente)

Pedro Teixeira

D. Professora Ana Caló

O que é necessário para que determinado agonista atinja a resposta máxima?


Para que haja uma reposta máxima temos que saber que tipo de agonista é e qual a quantidade de receptores do tecido. Para um agonista total, muitas vezes a resposta

máxima é atingida com uma % apenas de receptores ocupados. Para um agonista parcial, a resposta depende da reserva de receptores que o tecido tem. Explicou-se isto com uma figura na qual se vêem as curvas conc-resposta de 2 agonistas beta, um que é agonista total e outro que é agonista parcial, em tecidos diferentes. O que nos apercebemos é que há medida que aumenta o número de receptores dos tecidos, mais o agonista parcial aproxima a sua curva da do total. O que significa isto? Num tecido com grande reserva de receptores o agonista parcial pode dar uma resposta máxima tal como o agonista total. Em todos os gráficos a resposta do total é semelhante porque aqui já não interessa os receptores livres.

Em primeiro lugar é necessário que o tecido no qual queremos que o agonista actue possua receptores para esse fármaco. Também é preciso que esses receptores estejam livres para que o agonista se ligue a eles e que o agonista seja administrado em concentrações suficientes. É também fundamental que nenhuma reacção da cascata de sinalização desencadeada pelo acoplamento do fármaco ao receptor esteja comprometida. Por fim, se o agonista for parcial, a célula necessita de ter receptores de reserva. Somente assim um agonista pode levar a uma resposta máxima.

Alexandre Pereira

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Fazendo uso dos conhecimentos que adquiriu nas primeiras aulas e da bibliografia aconselhada, explique como se calcula o intervalo das doses a administrar de um determinado fármaco.


Geralmente o tempo necessário para retirar o fármaco do organismo é de 3,5 semi- vidas, ou seja 3,5 vezes o tempo que o fármaco demora a ser reduzido para metade. Supondo que a semi-vida do fármaco seria de 2h, o intervalo entre as doses seria de 3,5 x 2, ou seja, 7 horas. O que eu não tenho a certeza é se só se administra nova dose depois de todo o fármaco ter sido excretado do organismo.

Ana Ferreira


Contudo, penso que é necessário ter em conta principalmente o tempo de semi-vida do fármaco e a sua janela terapêutica. Isto porque o tempo de semi-vida dá informação sobre a velocidade à qual se processa a diminuição da concentração do fármaco no organismo e a janela terapêutica relaciona essa concentração com a existência ou não do efeito terapêutico pretendido. Ou seja, se quisermos que um fármaco tenha uma actuação contínua poderá ser necessário administrar nova dose antes que a sua concentração plasmática seja nula.

Para além destes factores, que penso serem os de maior importância, temos de considerar se queremos um efeito contínuo, pulsátil ou cíclico. Por exemplo, enquanto que para um fármaco que combate a doença de Alzheimer pode ser interessante ter um efeito contínuo, na administração da pílula contraceptiva é necessário prever um esquema cíclico em que existe uma fase na qual se anula a administração do fármaco.

Por fim, temos de ter em conta as diferenças específicas entre os indivíduos,

sobretudo nos aspectos da metabolização e excreção dos fármacos pois estes podem alterar o tempo de semi-vida e o volume aparente de distribuição. Por exemplo, não é o mesmo administrar um barbitúrico (metabolizado no fígado) a um doente com cirrose

ou a um doente sem problemas hepáticos. Tanto o volume administrado como a frequência das administrações devem ser ponderadas caso a caso.

Alexandre Pereira

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