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Arlindo Ugulino Netto FARMACOLOGIA MEDICINA P4 2009.1

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MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.FARMACOLOGIA

MEDICAMENTOS ANTIINFLAMATRIOS NO-ESTEROIDAIS(Professora Katy Lsias)

A classe dos medicamentos antiinflamatrios podem ser divididos em no-esteroidais e esteroidais. Embora ambas as classes sejam abordadas no nosso estudo da Farmacologia II, neste captulo sero abordados apenas aqueles classificados como no-esteroidais. Vale salientar, entretanto, que h uma diferena marcante entre esses dois tipos de medicamentos antiinflamatrios. Uma delas, que os AINEs agem interagindo com enzimas, j os esteroidais so esterides que agem semelhantes aos hormnios endgenos desta natureza, estando relacionados, portanto, com receptores intracelulares. Independente de serem esteroidais ou no-esteroidais as aes farmacolgicas de ambos so: antiiinflamatria, analgsica e antipirtica (antitrmica).

Os medicamentos antiinflamatrios no-esteroidais (MAINEs ou AINEs) so cidos orgnicos fracos (ou seja, que no se ionizam completamente ou com facilidade) usados para tratar sinais e sintomas da inflamao. Esses medicamentos so utilizados para tratar processos inflamatrios instalados. Apresentam como aes farmacolgicas: efeito antiinflamatrio, analgsico, antipirticos. O fato de os AINEs serem cidos fracos auxilia na sua absoro, visto que, se fossem cidos fortes, dependendo do pH do meio, apresentariam um alto grau de ionizao, interferindo na absoro e distribuio do frmaco e, por conseguinte, na sua atuao.

O intestino o local ideal de absoro de frmacos no geral. Entretanto, como os antiinflamatrios so frmacos cidos, sua absoro pode ser iniciada no estmago (de forma mnima, pois a superfcie de contato gstrica, quando comparada a do intestino, pequena).

Os salicilatos e outros frmacos semelhantes utilizados no tratamento da doena reumtica compartilham a capacidade de suprimir os sinais e sintomas da inflamao. Essas drogas tambm exercem efeitos antipirticos e analgsicos, porm as suas propriedades antiinflamatrias que as tornam de grande utilidade no tratamento de distrbios em que a dor est relacionada intensidade do processo inflamatrio.

Embora nem todos os AINEs sejam utilizados para toda gama de doenas reumticas, todos so provavelmente eficazes na artrite reumatide, nas espondiloartropatias soronegativas (Ex: artrite psoritica e artrite associada doena intestinal inflamatria), osteoartrite, sndromes musculoesquelticas localizadas (Ex: entorses e distenses, dor lombar) e gota ( exceo da tolmetina, que parece ser ineficaz nesta doena). Como a aspirina, que o AINE original, apresenta diversos efeitos adversos, foram desenvolvidos muitos outros AINEs na tentativa de melhorar a eficcia da mesma e diminuir a sua toxicidade.

BASES BIOQUMICAS DO PROCESSO INFLAMATRIOOs sinais do processo inflamatrio so: dor, calor, rubor e edema. Esses sinais so mediados por substncias

endgenas. O processo inflamatrio caracterizado por trs fases distintas: fase aguda, fase subaguda e fase proliferativa crnica. A via de transduo da fosfolipase A2 a via envolvida neste processo.

O processo inflamatrio uma resposta dos organismos vivos homeotrmicos, mediada por prostanides, a uma agresso sofrida. Entende-se como agresso qualquer processo capaz de causar leso celular ou tecidual. Esta resposta padro comum a vrios tipos de tecidos e mediada por diversas substncias produzidas pelas clulas danificadas e clulas do sistema imunitrio que se encontram eventualmente nas proximidades da leso.

Este processo se desenvolve nas seguintes fases:

1. Fase aguda: resposta inicial e transitria. Ocorre vasodilatao local e aumento da permeabilidade do vaso, em resposta a liberao de prostaglandinas (PGE2 e TXA2) e de citocinas (IL-1 e IL-6) pelo foco inflamatrio. A vasodilatao aumenta o fluxo sanguneo prximo ao foco inflamatrio para melhorar o acesso das clulas inflamatrias regio e tentar debelar a inflamao. Estes fenmenos geram rubor, edema e calor na regio inflamada. O vaso, alm de dilatar, ainda por meio da ao de citocinas, sofre modificaes em nvel molecular, aumentando as suas fenestraes e expressando um maior nmero de molculas de adeso, o que facilita o acesso das clulas inflamatrias para o foco. As clulas endoteliais, nesta fase, passam a sintetizar e liberar quantidades supra-basais de prostaglandinas E2 e prostaglandinas I2 (prostaciclinas), o que aumenta a vasodilatao e a permeabilidade dos vasos.

2. Fase subaguda tardia: resposta imune em que ocorre infiltrao de leuccitos e macrfagos (ainda por meio da liberao de PGE2 e TXA2). Essas clulas, por meio do mecanismo de quimiotaxia, migram em direo ao foco inflamatrio.

3. Fase proliferativa crnica: ocorre degenerao tecidual (necrose) e fibrose por incapacidade do organismo de reverter o quadro inflamatrio. Trata-se de uma fase indesejada, sendo necessrio, portanto, a interferncia deum medicamento antiinflamatrio no-esteroidal ainda na fase subaguda para evitar o desenvolvimento desta 3 fase.


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A inflamao, como bem sabemos, nada mais que um mecanismo de defesa do organismo, sendo, portanto, um fenmeno natural e benfico em que as clulas de defesa do sistema imune atacam agentes invasores. Portanto, a droga antiinflamatria no pode ser administrada em qualquer fase deste evento: para realizar um efeito benfico, o antiinflamatrio no deve agir nas fases de ativao e de ao das clulas de defesa; o processo inflamatrio, entretanto, se no for dosado e atenuado, desencadeia a sua terceira e ltima fase caracterizada por leso tecidual, sendo esta a fase ideal para sofrer interveno de um MAINE.

Em alguns casos, porm, os pacientes tomam medimentos antes da estaurao de processos infecciosos. Esta conduta no conveniente, pois alm de impedir a resposta imune, pode provocar o aparecimento de mecanismos de resistncias desenvolvidos por estes agentes infecciosos aos medicamentos administrados.

As fases aguda e subaguda so mediadas por substncias derivadas de uma cascata de eventos que ocorrem nas clulas do endotlio: so os mediadores pr-inflamatrios ou prostanides (prostaglandias, tromboxanos, prostaciclinas e leucotrienos).

A fase em que o antiinflamatrio deve ser administrado , portanto, durante a transio da fase 2 para a fase 3, no intuito de impedir a fase proliferativa crnica. Caso contrrio, o processo inflamatrio evolouir, trazendo consequencias como leses, degenerao e necrose tecidual.

CLASSIFICAO QUMICA DOS MAINESOs MAINEs, por serem includos em um grupo de medicamentos cuja receita mdica no necessria, so

extremamente conhecidos e largamente utilizados diariamente. Os AINEs mais conhecidos so: dipirona, dipirona sdica (EF: Anador, Dorflex), diclofenaco (EF: Cataflan), cido mefenmico (EF: Ponstan), nimesulida (EF: Nisoflan). O paracetamol (EF: Tylenol), embora no exera ao antiinflamatria, exerce o mesmo mecanismo de ao dos AINES para apresentar seu efeito antitrmico e analgsico (por esta razo, descrito neste grupo).

OBS1: Todo frmaco sem exceo apresenta efeitos colaterais. Por isso, aconselhvel avaliar o fator risco-benefcio antes de prescrever medicamentos a um paciente.OBS: Especialidade farmacutica (EF) = nome comercial (ou marca registrada - ).

Princpio ativo = nome cientfico do frmaco

CADEIA DA FOSFOLIPASE A2 E MECANISMO DE AO DOS AINESCabe, neste momento, estudar o mecanismo pelo qual os AINEs interferem na cadeia da inflamao, no intuito

de impedir a indesejada fase 3 do processo inflamatrio.Assim como qualquer frmaco, os AINEs, para realizar qualquer efeito molecular em nvel celular, deve se ligar a

um receptor farmacolgico especfico e desencadear sua atividade intrnseca. Ao ser ativado, o receptor inicia uma cascata de eventos que culmina em uma transduo de sinal.


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O objetivo inicial da via da fosfolipase (mais especificamente, a fosfolipase A2, que quebra, em especial, fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina), gerar os prostanides (PGE2 e PGI2), que serviro como metablitos que intensificam o processo inflamatrio, desencadeando as fases 1 e 2. Em outras palavras, as prostaglandinas e as prostaciclinas (geradas na cascata da fosfolipase A2) so mediadores pr-inflamatrios responsveis por desencadear a fase 1 (vasodilatao e aumento da permeabilidade celular); os tromboxanos e leucotrienos so substncias responsveis pela fase 2 (efeito quimiotxico para eosinfilos, neutrfilos e macrfagos).

Como vimos, a fosfolipase A2 quebra fosfolipdios especficos da membrana plasmtica das clulas endoteliais (fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina) formando, como resultado desta quebra, o cido araquidnico.

Primeiramente, acontece um estmulo determinante para desencadear a resposta inflamatria: este estmulo pode ser de natureza antignica (bactria, helminto, etc.) ou traumtica. Com a leso das membranas celulares da regio, cria-se um foco inflamatrio, regio em que a liberao de citocinas ser fundamental para estabelecer a resposta imune. Este evento estimula a quebra de fosfolipdios de membrana por meio da enzima fosfolipase A2, produzindo grandes concentraes de cido araquidnico. Uma vez degradados fosfolipdios de membrana pela ao da fosfolipase A2, ocorre a formao do cido araquidnico (que funciona, nesta via, como 2 mensageiro), o qual substrato para duas enzimas presentes no citoplasma: a lipoxigenase e a cicloxigenase.

Caso o cido araquidnico sofra a ao da lipoxigenase, sero formados leucotrienos que apresentam funes diretas no processo inflamatrio (agem, por exemplo, como substncias quimiotxicas que conseguem atrair clulas do sistema imune para o tecido inflamado) promovendo, alm disso, broncoconstrio e permeabilidade vascular. J se o cido araquidnico sofrer ao da cicloxigenase (COX), ocorrer a formao de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas.

As prostaglandinas e as prostaciclinas so substncias que iro promover um aumento da permeabilidade celular, vasodilatao (para que mais sangue chegue regio inflamada e, concomitantemente, mais clulas tenhamacesso a este tecido). Todo este mecanismo tem o intuito de iniciar o processo inflamatrio. Uma vez que a COX atua sobre o cido araquidnico, apenas por meio desta enzima que sero formados mediadores pr-inflamatrios para intensificar o processo inflamatrio.

OBS3: As clulas j apresentam no seu interior as enzimas lipoxigenase e cicloxigenase (enzimas intracelulares). medida que o estmulo chega clula, ele desencadeia um aumento intracelular das concentraes de cido araquidnico. Este estmulo ativa ainda a fosfolipase A2, que uma enzima de membrana ceular. Ela, uma vez ativada, degrada fosfolipdeos de membrana (mais especificamente, fosfolipdeos cclicos: fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina)formando, cada vez mais, cido araquidnico. Portanto, dessa forma que estmulos externos aumentam a concentrao do cido araquidnico dentro da clula. Este cido, uma vez em altas concentraes dentro da clula, pode sofrer ao das enzimas lipoxigenase e cicloxigenase presentes na clula.

O aumento da atividade da cicloxigenase, portanto, favorece o aumento das prostaglandinas pr-inflamatrias, que medeiam o mecanismo do processo inflamatrio. Todos os AINEs se ligam e inibem a enzima cicloxigenase (COX), presente nas clulas endoteliais. deste modo que esses medicamentos interferem no processo inflamatrio.

OBS4: Alimentos considerados carregados (como os crustceos e carne de porco) interferem, de fato, no processo inflamatrio. Esse tipo de alimento apresenta uma grande quantidade de fosfolipdios, que servem de substrato para a fosfolipase A2. Na membrana das clulas dos crustceos, por exemplo, existe uma grande quantidade de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, que so precursores do cido araquidnico. Consequentemente, o processo inflamatrio tende a ser potencializado (uma vez que: aumentando o substrato, aumenta-se o produto). Por este motivo, durante o tratamento com antiinflamatrios, a dieta exclusa deste tipo de alimento deve ser adotada para que no haja interferncia na ao dos frmacos, uma vez que este tem por finalidade inibir a enzima cujo substrato aumentado pela dieta rica em alimentos deste tipo.OBS5: Durante o processo inflamatrio, o organismo, em geral, aumenta a produo de enzimas. Isso ocorre devido ao aumento da transcrio gnica. Portanto, com o aumento do substrato, graas ao aumento da transcrio gnica, ocorre o aumento da concentrao das enzimas da cascata do cido araquidnico, intensificando o processo inflamatrio.

CICLOXIGENASE (COX)A ao principal dos MAINEs, como vimos, a inibio da enzima COX. Atualmente, foram clonados trs tipos

de COX (COX-1, COX-2 e COX-3, sendo esta ltima descoberta em 2001). A COX-1 a cicloxigenase do tipo constitutiva, ou seja, o organismo expressa a COX-1 independente da

instalao ou no do processo inflamatrio. Ela responsvel, entre outros processos, por uma funo homeosttica: para que um indivduo mantenha a presso arterial normal, por exemplo, o tnus do vaso deve estar normal. Caso este tnus aumente, e o vaso fique muito contrado, a presso arterial tende a aumentar devido a uma maior resistncia perifrica. Como as prostaglandinas promovem vasodilatao (como o que ocorre na fase aguda do processo inflamatrio), ela, neste caso, passa a ser produzida pela COX-1 para manter um equilbrio no calibre dos vasos (se contrapondo ao efeito simptico sobre o vaso), contribuindo na manuteno do tnus vascular. A COX-1 esta presente nas clulas endoteliais, plaquetas, mucosa gstrica.


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As COX-2 e COX-3 so isoformas da cicloxigenase, sendo consideradas do tipo indutivas (que necessitam de um estmulo inflamatrio para serem sintetizadas). importante ressaltar que todos os tipos de COX agem sobre o cido araquidnico para formar prostanides: a COX-1, entretanto, est mais relacionada com o processo de homeostase, enquanto que a COX-2 induzida durante a inflamao, estando mais relacionada com o processo inflamatrio; e a COX-3 age em locais especficos como o corao e o hipotlamo. Alm das funes e da localizao especfica, as COX-2 e 3 diferem da COX-1 devido ao fato de esta ser constantemente produzida pelo organismo, enquanto que aquelas so produzidas apenas sob estmulo de clulas do sistema imune presentes no foco inflamatrio.

OBS6: Um dos principais efeitos colaterais dos AINEs o desenvolvimento de gastrites ou processos similares que irritam a mucosa gstrica. Isso ocorre porque inibindo a COX-1, h uma diminuio nas concentraes da prostaglandina E2 (PGE2), responsvel por estimular as clulas principais do estmago a produzirem muco e bicarbonato que recobre e protege as paredes do estmago.OBS7: Existem medicamentos que devem ser administrados prximo alimentao, assim como h aqueles que no devem ser ingeridos junto refeio. Isso depende da constituio qumica de cada frmaco. A administrao dos MAINEs, por exemplo, deve ser feita junto refeio, sendo totalmente contra-indicado us-los durante jejum. Este fato est relacionado com a funo da COX-1 que, por sua vez, responsvel pela homeostase e pela produo de muco no estmago: a clula parietal do estomago responsvel pela liberao de HCl, cido que, alm de participar do processo digestivo, pode lesionar a prpria mucosa gstrica. Existe, portanto, uma prostaglandina que estimula a produo de muco que, por sua vez, reveste a mucosa do estomago, formando uma barreira que protege as clulas gstrica contra a ao da HCl. Quando se faz uso de AINE, as COX so inibidas, assim como vimos anteriormente. Isso provoca a diminuio da produo de prostaglandinas e, consequentemente, de muco. Este fato faz com que a mucosa gstrica fique cada vez mais exposta ao do HCl, que pode, inicialmente, causar gastrites que podem evoluir para ulceras. Portanto, contra-indicado o uso de AINEs via oral para pacientes com gastrites ou lceras gstricas para eles, deve ser feita a administrao via parenteral destes medicamentos. Da a importncia de se administrar MAINEs durante as refeies: o alimento, por si s, diminui o pH do estmago e causa um efeito protetor mucosa gstrica, o que diminui a ao corrosiva do cido mucosa.OBS8: A administrao de AINEs geralmente feita junto a medicamentos protetores gstricos (como o Omeprazol, um inibidor da bomba de cloro gstrica) e/ou por meio de outra via de administrao que no seja oral (como a via endovenosa ou intramuscular). Esta conduta largamente utilizada para pacientes com lceras gstricas graves. O Cytotec (princpio ativo: Misoprostol) tambm uma droga protetora gstrica utilizada por pacientes que apresentam graves lceras gstricas. uma droga anloga ao PGE1. O Cytotec, entretanto, pode causar aborto como efeito colateral: este medicamento age ainda como a PGF2, que apresenta, entre outras funes, a capacidade de intensificar as contraes uterinas. A PGF2 produzida em pequenas quantidades pela mulher durante o perodo menstrual e no perodo prximo ao parto. Mulheres com risco de aborto so indicadas a usar AINEs para inibir a produo de PGF2, uma vez que estas mulheres produzem altas concentraes desta prostaglandina.OBS9: Para que a clula produza COX-2 e COX-3, o seu ncleo deve ser informado e ativado por citocinas produzidas durante o processo inflamatrio, ativando o receptor que desencadeia uma transduo do sinal que foi at o ncleo da clula que, quando ativado, passa a produzir as enzimas COX-2 e 3.OBS10: Conclui-se que, mesmo sem a instalao do processo inflamatrio, j h uma concentrao basal de COX1, ao passo em que apenas por estmulo inflamatrio, haja a produo em maior quantidade de COX-2 e COX-3 (sendo esta produzida especificamente no hipotlamo, no centro termorregulador, relacionando-se, portanto, no mecanismo da febre).OBS11: Para que o indivduo apresente febre, o organismo tende a produzir muito calor e dissipar pouco (armazenando este calor extra na forma de febre). As prostaglandinas tambm ativam o centro termoregulador: quando existe alguma prostaglandina no hipotlamo, o centro ativado, fazendo com que o corpo produza muito calor, mas no o utilize, promovendo um aquecimento generalizado no organismo (mecanismo conhecido como febre ou hipertermia). A partir do momento que o AINE administrado inibe a COX-3, h uma diminuio na produo de prostaglandinas que desencadeiam a febre agindo em nvel hipotalmico. Este o efeito antipirtico dos MAINEs.OBS12: Alguns tipos de cefalia leve so causados pela simples dilatao arterial da regio (gerando uma dissipao trmica e a pulsao notvel dos vasos envolvidos), o que promove uma compresso de nociceptores na periferia destes vasos, estimulando a percepo de estmulos dolorosos. O uso do Paracetamol (que tambm um AINE) diminui a dor por inibio da produo das prostaglandinas, responsveis pela vasodilatao.OBS13: No adequado nem desejado inibir a COX-1, uma vez que esta responsvel pela manuteno da homeostase. aconselhvel o uso de inibidores reversveis da COX-1 ou o uso de inibidores especficos de COX-2 e 3.Os AINEs seletivos para COX-2 (os Coxibs) so os melhores, entretanto, so muito mais caros. Por outro lado, admite-se a possibilidade de estes frmacos apresentarem efeitos colaterais (como a gastrite) bem mais diminudos quando comparados aos AINEs no-seletivos. Porm, por mais que uma droga seja seletiva, no significa dizer que ela especfica, no podendo excluir o surgimento de efeitos colaterais (mesmo que sejam diminudos).


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EFEITO ANALGSICO DOS AINESAs citocinas do processo inflamatrio

(principalmente a IL-1 e a IL-8) induzem a produo de COX (principalmente a COX-2) por meio do aumento da transcrio gnica desta enzima. O aumento da COX promove o aumento da sntese de PGE2, que tem a funo de sensibilizar os receptores de dor (nociceptores). Quando o nociceptor ativado e sensibilizado, o limiar de dor diminui, o que pode desencadear esta modalidade sensitiva com maior facilidade.

Como os MAINEs inibem a COX, h uma diminuio das concentraes de PGE2, fazendo com que o limiar de dor dos nociceptores seja restabelecido.

EFEITO ANTITRMICO (ANTIPIRTICO) DOS AINESO processo inflamatrio estimula a produo de citocinas (principalmente, a IL-6). A IL-6 induz a uma maior

produo de COX no sistema nervoso central (especialmente a COX-3 no centro termorregulador do hipotlamo).O AINE atua inibindo esta COX-3. Esta enzima produz ainda prostanides, como o PGE2 no hipotlamo. Esta

PGE2 ativa seu receptor que, por transduo do sinal, faz com que o hipotlamo induza uma maior produo de calor pelo corpo. Desse modo, instala-se a febre. Inibindo a COX-3, este mecanismo impedido.

OBS14: O paracetamol (Tylenol) no apresenta efeitos antiinflamatrios ou trombolticos, mas sim, efeitos antipirticos e analgsicos. , portanto, o frmaco de escolha para tratamento de quadros de febre em caso de suspeita de dengue.OBS15: A via de transduo de sinal que acontece no hipotlamo a via da adenilato ciclase estimuladora que aumenta a quantidade de AMPc (o aumento de AMPc estimula mais os neurnios que, neste caso, quanto mais estimulados, mais febre ser produzida). Portanto, quanto maior for a produo de prostaglandinas, maior ser a sensao de febre. O paracetamol (AINEs) inibe a COX-3que produz PGE2 no hipotlamo.

PRINCIPAIS REPRESENTANTES

ASPIRINAA longa histria de uso da aspirina e a sua aquisio sem a necessidade de prescrio mdica diminuem o seu

valor quando em comparao aos outros AINEs mais novos. Hoje em dia, a aspirina raramente utilizada como antiinflamatrio: foi substituda pelo Ibuprofeno e pelo Naproxeno, visto que so eficazes e tambm disponveis sem receita mdica e apresentam um perfil de segurana bom a excelente.

O cido acetilsaliclico (AAS) um cido simples com pKa de 3,0 (a aspirina possui um pKa de 3,5) que alm de exercer uma ao antiinflamatria, apresenta um considervel efeito antipirtico, analgsico e tromboltico (sendo este efeito um dos mais importantes para a clnica mdica). Os salicilatos so rapidamente absorvidos na poro superior do intestino delgado, produzindo nveis plasmticos mximos de salicilatos dentro de 1-2 horas. A aspirina absorvida na sua forma inalterada, sendo rapidamente hidrolisada (meia vida srica de 15 minutos) em cido actico e salicilato (que se liga imediatamente a albumina sangunea por meio de uma ligao saturvel) por esterases presentes nos tecidos e no sangue.

A alcalinizao da urina aumenta a taxa de excreo de salicilato livre e seus conjugados hidrossolveis.


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As aes farmacolgicas da aspirina so: antiinflamatria; desagregante plaquetrio (tromboltico); analgsico(alvio da dor de intensidade leve a moderada, porm no eficaz para dor visceral); antipirtico. A aspirina diminui ainda a incidncia de ataques isqumicos transitrios, da trombose da artria coronria e da trombose aps enxerto com derivao da artria coronria. Estudos epidemiolgicos sugerem que o uso de aspirina em longo prazo diminui a incidncia de cncer de clon, possivelmente relacionada a seu efeito de inibio da COX.

Efeitos antiinflamatrios: a aspirina um inibidor no-seletivo de todas as isoformas da COX; entretanto, estesalicilato muito menos eficaz na inibio de qualquer uma dessas isoformas. A aspirina inibe irreversivelmente a COX e tambm inibe a agregao plaquetria, enquanto que os salicilatos no-acetilados (como a dipirona ver OBS19) no exercem este efeito, ligando-se de forma reversvel.

Efeitos analgsicos: a aspirina tem um grande eficcia em reduzir a dor de intensidade leve a moderada atravs de seus efeitos sobre a inflamao e pelo fato de inibir provavelmente os estmulos dolorosos num stio subcortical.

Efeitos antipirticos: a aspirina reduz a temperatura elevada, enquanto a temperatura normal apenas levemente afetada. O efeito antipirtico da aspirina provavelmente mediado pela inibio da COX no sistema nervoso central e inibio da IL-1 (que liberada pelos macrfagos durante episdios de inflamao).

Efeitos antiplaquetrios: a aspirina produz leve prolongamento do sangramento quando administrada em doses nicas e baixas (81 mg ao dia). Este efeito duplicado se a administrao for mantida por mais de uma semana. A alterao devido inibio irreversvel da COX-1 plaquetria, de modo que o efeito antiplaquetrio da aspirina persiste por 8-11 dias (que o tempo de sobrevida da plaqueta).

OBS16: O AAS, diferentemente dos outros AINEs, tem a capacidade de acetilar, de forma irreversvel, a COX-1 constitutiva das plaquetas, ou seja: uma vez que esta enzima acetilada e inibida pelo AAS, ela no consegue mais se desfazer desta ligao, ficando, portanto, permanentemente desativada. Como as plaquetas so apenas fragmentos de clulas, elas no possuem ncleo nem capacidade gnica de sintetizar novas COX (perdendo, portanto, a capacidade de produzir tromboxanos, agentes agregantes plaquetrios). Este dficit de COX acompanhar a plaqueta durante toda a sua sobrevida (que de 8-11 dias). Neste caso, o sangue fica mais fluido devido ao efeito desagregante plaquetrio do AAS. por esta razo que o AAS contra-indicado em casos de suspeita de dengue, uma vez que esta doena, por si s, j apresenta isoformas cujo um dos sintomas a desagregao plaquetria generalizada (gerando focos hemorrgicos). OBS17: Quando o indivduo faz uso de AAS com a finalidade desagregante plaquetria (ao troboltica), o AAS acetila a COX-1 e a inibe. Esta inibio desencadeia na queda de produo de tromboxanos. Este tromboxano possui a funo de agregar plaquetas e auxiliar no processo de coagulao sangunea, evitando hemorragias. por este motivo que pacientes cardiopatas fazem uso preferencial de AAS tamponado (Somalgin) para diminuir a resistncia perifrica imposta pela viscosidade do sangue e prevenir a formao de trombos.OBS18: Pacientes (principalmente idosos) que fazem uso de AAS com finalidade tromboltica, quando forem se submeter a procedimentos cirrgicos, devem parar com o uso deste medicamento pelo menos 7 a 10 dias antes da cirurgia para evitar hemorragias durante o procedimento.OBS19: A dipirona, assim como o AAS, inibe a COX-1 constitutiva das plaquetas. Porm, ela mais indicada que o AASpois ela inibe esta enzima de maneira reversvel, apresentando, portanto, um menor efeito desagregante.OBS20: O rgo alvo do AAS, quando se quer um efeito antiinflamatrio, o prprio tecido inflamado. Com isso, este medicamento deve chegar ao local com pelo menos uma dose mnima necessria para a sua ao farmacolgica. Porm, antes de alcanar o seu stio alvo, o AAS deve alcanar o sangue (j realizando, neste nvel, o seu efeito tromboltico) e percorrer por esta via at o tecido onde o processo inflamatrio est instalado. Por esta razo, a dose de AAS para efeitos antiinflamatrios deve ser maior quando comparada a sua dosagem tromboltica.

500 mg, 4 vezes ao dia: funo analgsica. 1000 mg, 6 vezes ao dia: funo antiinflamatria, antitrmica. 100 200 mg dirias: funo tromboltica.

OBS21: Enquanto a inflamao um processo legtimo de defesa do organismo, a infeco, por sua vez, um processo invasivo de microrganismos que causam a contaminao de um foco j inflamado. No se trata infeco com antiinflamatrios. Para este caso, deve-se fazer uso de antibiticos (ressaltando, neste caso, a importncia de se fazer um antibiograma), geralmente associados a antiinflamatrios.

PARACETAMOL OU ACETAMINOFENOO paracetamol (especialidade farmacutica: Tylenol) ou acetaminofeno (mais conhecido deste modo nos EUA)

um dos frmacos mais importantes utilizados no tratamento da dor leve a moderada quando no h necessidade de efeito antiinflamatrio. Isso porque sua ao farmacolgica esta baseada na ao analgsica e antipirtica (agindo seletivamente na COX-3 do SNC), porm um fraco agente antiinflamatrio (por agir apenas inibindo a COX-3), apesar de estar enquadrado na classe dos AINEs devido ao seu mecanismo de ao.

O acetaminofeno, portanto, trata-se de um inibidor fraco da COX-1 e 2 nos tecidos perifricos, que no possui nenhum efeito antiinflamatrio significativo. Evidncias recentes sugerem que esta droga pode inibir a COX-3 do centro termorregulador do hipotlamo.


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A fenacetina, uma pr-droga metabolizada a acetaminofeno, mais txica do que seu metablito ativo e no tem nenhuma indicao racional. O acetaminofeno, entretanto, apresenta uma alta hepatotoxicidade, podendo causar degenerao dos hepatcitos a partir de uma dose de 8g/dia mdia (cada comprimido tem cerca de 700-850 mg). Pacientes com problemas hepticos devem evitar o uso deste frmaco.

OBS22: Assim como o paracetamol um inibidor especfico para a COX-3, h tambm drogas inibidoras especficas para a COX-2 (como o caso do celecoxibe e rofecoxib) que agem, principalmente, nos locais inflamados sem afetar a ao da isoenzima COX-1 de manuteno constitutivamente ativa (encontrada, por exemplo, no trato gastrintestinal, nos rins e nas plaquetas).

O paracetamol no atua sobre a inflamao por no se ligar COX-2 produzida no foco inflamatrio. Isto ocorrepois o meio em que o processo inflamatrio acontece repleto de nions perxidos (como o H2O2), substncias liberadas por leuccitos para tentar debelar o antgeno e que se ligam molcula do paracetamol, impedindo que esta se ligue, por sua vez, COX-2. Portanto, em meios inflamados, devido presena de grandes concentraes de nions perxidos, a ligao do paracetamol enzima COX presente ser quase que impossvel.

OBS23: Em casos de suspeita de dengue, o principal AINE a ser prescrito para debelar a febre o paracetamol. Para efeitos antiinflamatrios, mesmo em caso de suspeita de dengue, h mdicos que prescrevem a dipirona, que apresenta uma ao tromboltica, pois, como j foi visto (ver OBS19), esta droga se liga e inibe a COX-1 das plaquetas. A diferena entre poder receitar dipirona para estes pacientes, mas evitar o AAS, est na diferena de ligao com a COX-1 que estas drogas apresentam: enquanto que o AAS se liga de maneira irreversvel com a COX constitutiva plaquetria, a dipirona se liga de maneira reversvel, sendo menos malficos para este tipo de paciente.

CELECOXIB E ROFECOXIBO celecoxib e o rofecoxib so potentes inibidores seletivos da COX-2. So eficazes no tratamento da artrite

reumatide, osteoartrite e atuam ainda como analgsicos e antipirticos (caracterstica esta compartilhada com outros AINEs).

Estes frmacos exercem pouco efeito sobre as prostaglandinas da mucosa gstrica ou sobre a agregao plaquetria. O colecoxib no causa mais edema ou efeitos renais do que outros membros do grupo do AINEs; embora tenha sido documentada a ocorrncia de edemas e hipertenso. J o rofecoxib, em altas doses, est associado ocorrncia ocasional de edemas e hipertenso.

DICLOFENACOO diclofenaco (Cataflan) um derivado do cido fenilactico, que relativamente no-seletivo como inibidor da

cicloxigenase. O uso deste medicamento esta associado a efeitos adversos em cerca de 20% dos pacientes, como distrbios gastrintestinais e ulcerao gstrica.

Uma preparao associando diclofenaco com misoprostol (protetor gstrico anlogo a PGE2) diminui a ulcerao gastrintestinal superior, mas pode resultar em diarria. Outra associao de diclofenaco e Omeprazolmostrou-se tambm eficaz na preveno de sangramento recorrente, mas com efeitos renais adversos.

MECLOFENAMATO E CIDO MEFENMICOO meclofenamato e o cido mefenmico (Postan) inibem tanto a COX quando a fosfolipase A2, o que diminui

a sensibilizao de nociceptores.O meclofenamato potencializa o efeito dos anticoagulantes orais, sendo contra-indicado durante a gravidez. O

cido mefenmico provavelmente menos eficaz do que a aspirina como frmaco antiinflamatrio, sendo claramentemais txico. No deve ser administrado em crianas.

PIROXICAM E TENOXICAMO piroxicam e o tenoxicam so inibidores no-seletivos da COX que, em altas concentraes, inibem a migrao

dos leuccitos polimorfonucleares, diminui a produo de radicais de oxignio e inibe a funo leucocitria. Apresentam em comum meia vida longa, eficcia e perfil de toxicidade.

Indicaes para a prescrio de AINEs Processos inflamatrios no geral; Cefalia; Dismenorria; Clicas menstruais; Febre.


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RESUMO: LISTAGEM FARMACOLGICA DOS AINES Salicilatos acetilados: Aspirina (AAS); Salicilatos no-acetilados: salicilatos de colina magnsio, salicilato de sdio e salicilsalicilatos. Inibidores seletivos da COX-2 (coxibs): celecoxib, etoricoxib, meloxicam, rofecoxib, valdecoxib. Inibidores seletivos da COX-3: paracetamol (tylenol) Inibidores no-seletivos da COX: diclofenaco (cataflan), diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno,

ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, meclofenamato e cido mefenmico (postan), nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, tenoxicam, tiaprofeno, tolmetina, azapropazona e carprofeno.

CASOS CLNICOSUm paciente ambulatorial (que no interno, ou seja, continuar seu tratamento em casa), que tinha dado entrada ao hospital previamente reclamando de uma lombalgia (dor lombar), foi encaminhado a um reumatologista. Este indicou ao paciente o uso de piroxicam (um MAINE no-seletivo de COX) via oral. O mdico, neste momento, foi avisado que h um ms o paciente havia feito uma endoscopia e tinha sido diagnosticada a presena de uma lcera gstrica em grau avanado. Mesmo assim, o mdico continuou com a prescrio. A conduta do mdico foi adequada? Que conduta teraputica deve fazer o mdico caso ele queira manter a prescrio do piroxicam ao paciente?

Resposta: A conduta da prescrio do AINE para um paciente com lcera gstrica no foi adequada. Se o mdico quiser manter a prescrio, ele deve indicar junto ao AINE um protetor gstrico (como o omeprazol). Alm disso, o mdico deve optar por outra via de administrao: deve evitar a via oral e optar por uma via parenteral (sendo a via intramuscular a mais indicada). Ver OBS7.

Um indivduo que sofreu exposio aos raios solares durante todo um quente dia de vero chega ao ambulatrio, noite, queixando-se de febre intensa. Disse ao mdico que fez uso de paracetamol, mas no sentiu melhora do quadro. Por que a febre no foi debelada?

Resposta: Embora o paracetamol seja a droga mais indicada para quadros de febre (por ser uma droga inibidora seletiva de COX-3, nica COX presente no centro termorregulador do hipotlamo), o paracetamol de nada vai servir para amenizar a temperatura do paciente. Isto porque o problema do mesmo no manifestado de forma central, ou seja, no uma febre de etiologia ligada com a produo de PGE2 por meio da COX-3. O corpo do paciente est emitindo altas temperaturas por um processo conhecido como radiao, em que o calor absorvido ao longo do dia est sendo dissipado naquele momento. O melhor modo de debelar este incmodo por meio de compressas geladas (banhos frios, panos com gua fria, hidratantes).

Um paciente chega ao pronto socorro com quadros de febre intensa. O mdico, no intuito de debelar a febre indicou AAS ao paciente. O problema, que o profissional no percebeu que o paciente apresentava focos hemorrgicos, o que pode comprovar um caso de suspeita de dengue. A conduta adotada pelo mdico foi adequada? Qual seria uma conduta opcional?

Resposta: A conduta de prescrever AAS foi extremamente equivocada e perigosa com relao sade do paciente. A prpria presena de focos hemorrgicos j provam a gravidade de se administrar um AINE de ao tromboltica, por inibir de maneira irreversvel a COX-1 das plaquetas, o que pode agravar ainda mais o quadro de hemorragias. O AAS completamente contra-indicado em casos de suspeita de dengue. A dipirona, assim como o AAS, inibe a COX-1 constitutiva das plaquetas. Porm, ela mais indicada que o AAS para os casos de febre pois ela inibe esta enzima de maneira reversvel, apresentando, portanto, um menor efeito desagregante.

Um paciente cardiopata de 75 anos passou a usar AAS diariamente depois da prescrio de seu cardiologista (que realizou uma anamnese completa), como medida preventiva, para evitar a formao de trombos. Em seguida, o paciente precisou se submeter a um procedimento cirrgico. Que conduta teraputica deve ser adotada pelo mdico?

Resposta: Em primeiro lugar, o mdico deve suspender o uso do AAS por um perodo de pelo menos 11 dias anteriormente ao procedimento cirrgico, no intuito de evitar uma possvel hemorragia letal durante a cirurgia.

Foram prescritas, para dois pacientes, dosagens diferentes de AAS: o paciente A queixava-se de um processo inflamatrio; o paciente B era cardiopata, e faz uso de AAS devido a sua ao tromboltica. Qual deve receber a maior dosagem?

Resposta: O paciente A, pois o stio de ao do AAS neste caso (que servir como um antiinflamatrio) o tecido inflamado e, para que a droga chegue neste tecido em concentraes adequadas, ele deve ter passado previamente por processos de absoro, biotransformao, entre outros. Da a necessidade de doses mais altas. Diferentemente do paciente B, no qual o stio de ao do AAS o prprio compartimento vascular (nvel plaquetrio).

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