Fatores de Crescimento Hematopoéticos Recombinantes

Uso na prática oncológica.Otavio Baiocchi

citoquinasHematology - Hoffman

Fatores de Crescimento Hematopoéticos

Fatores de Crescimento Hematopoético

São citoquinas requeridas para:

• Sobrevida• Proliferação• Diferenciação de progenitores hematopoéticos

OsteoblastosAdipócitosFibroblastosOsteoclastosCels endoteliais

Fatores de Crescimento Hematopoético

Hematology - Hoffman

FATOR DE CRESCIMENTO DE ERITROCITOS:

ERITROPOETINA

Eritropoetina: Diferenciacao dos eritrocitos

Perdem o nucleo

Eritrocitos

ERITROPOETINA:

Hormônio glicoprotéico produzido pelo rim, age via EPOR para estimular crescimento, prevenir

apoptose e induzir diferenciação de precursores de eritrocitos

Não tem papel na determinação do comprometimento da linhagem

EPO EPOR ATIVA JAK2 EFEITOS NA MITOGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO

EPOR: RECEPTOR DE ERITROPOETINA

ERITROPOETINA: dependente de O2

1º a ser clonado e usado na prática clínica -1989

Aprovação pela FDA para CA 1993 – EPOETINA (Epogen®, Eprex®, Procrit®) 2002 – DARBEPOETINA (Aranesp®)

ERITROPOETINA

EPOETINA α: meia vida de 3 A 10 hs

EPOETINA : meia vida de 24 hs

DARBEPOETINA α: glicosilação da EPO, meia vida de 5 a 7 dias

ERITROPOETINA

ERITROPOETINA

O AUMENTO DA CONTAGEM DAS HEMÁCIAS NÃO OCORRE ANTES DE 2 SEMANAS DO USO

CONTÍNUO E PODE LEVAR ATÉ 8 SEMANAS

TENHAM PACIÊNCIA!

Ensaios clínicos: Aumentavam a Hb sérica e diminuiam a necessidade

de transfusão qdo EPO eram administrados em pacientes oncológicos

EPO: Melhorou a qualidade de vida do paciente

EPO – Não aumentou sobrevida global e livre de doença

ERITROPOETINA

Os receptores da EPO podem estar presentes em células tumorais

ERITROPOETINA

Cancer Research, 2001: 50 casos de CA de mama

• 5 CASOS POSITIVOS PARA EPOR EM CÉLULAS NEOPLÁSICAS

• 2 CASOS DE TECIDO NORMAL ADJACENTE NEGATIVOS

WESTERN BLOT

EXPRESSAO DE EPO POR IHQ EM TECIDO NEOPLÁSICO DE MAMA

SETA: TECIDO ADJACENTE NORMAL

AUMENTO DA EXPRESSÃO DE EPO E EPOR EM CÉLULAS MCF-7 APÓS

HIPÓXIA ANALISADAS POR RT-PCR

EXPRESSÃO BASAL E APÓS HIPÓXIA DE EPO E DO EPOR EM CÉLULAS MCF-7 POR

IHQ

154 Pacientes anêmicos com CA

EPOβ 300U/kg 3x/semIniciada 10-14 dias da Rxt e mantida por todo tto

placebo

Randomizado e duplo-cego

• Avaliação retrospectiva do tecido para receptores de EPO

• 154 pacientes com CA de cabeça e pescoço avançado• Analisaram retrospectivamente a expressão de EPOR

RECEPTORES EPO +

RR=2,07IC95% 1,27 – 3,36

RECEPTORES EPO -

RR = 0,94IC95% 0,47-1,9

Background

2 ensaios (2003) - sobrevida ruim em pacts com CA de mama e CA de cabeça e pescoço

Objetivo: revisão sistematica de estudos de fase III que avaliaram o uso de EPO na anemia em pacientes com CA

Os ensaios clinicos diferiram quanto:

Droga estudada (epoetina α, β e darbepoetina α)

Número de pacientes Duração do tto Ttos concomitantes Tipo de CA

AUMENTA INCIDENCIA DE TVP

AUMENTA MORTALIDADE

Conclusão

O USO DE ERITROPOETINA

• Atualizar as recomendações do guideline 2002 do ASCO/ASH para o uso da epoetina

• Foi atualizado quanto ao uso da darbepoetina e risco de TEV.

ERITROPOETINARecomendação geral

*Considerar outras causas de anemia

1. História e exame físico adequado

2. Esfregaço SP

3. Considerar testes diagnósticos relevantes (FE, folato, B12, Cr, sangue oculto, coombs D)

ANEMIA ASSOCIADA A QT

ANEMIA DO CÂNCER

ANEMIA ASSOCIADA A QT

RECOMENDA INÍCIO DE UM EPO SE HB < 10g/dL

AUMENTAR HB E DIMINUIR TRANSFUSÃO

ANEMIA DO CÂNCER

NÃO RECOMENDADO INÍCIO DE EPO

AUMENTO DE TVP E DIMINUIÇÃO DE SOBREVIDA

Escalonamento de doses• Seguir o aprovado pela FDA• A terapia deveria ser descontinuada na ausência

de resposta

Sempre devemos lembrar...

A resposta a eritropoetina é lenta, logo o tratamento de urgencia sempre deve ser

transfusão de sangue.

Peso 70 kg.

Dose inicial: 150Ukg/dia 3x/sem = 10500U/dia 3x/sem

Caixa de EPREX® dura 2 sem.

Custo tto de 4 sem 4002 reais.

Se darbepoetina fosse usada, este custo ficaria em aprox 5568 reais

ERITROPOETINA

Monitoramento e suplementação de Fe

Não existe tempo e periodicidade ótimos determinados

Fe endovenoso é melhor que Fe oral.

Niveis de ferritina nos estudos variaram de 100-900ng/ml

Efeitos colaterais• Aplasia pura de série vermelha (1998-2004 191 casos, sendo 90% com Eprex®)

• Aumento de eventos trombóticos

• Aumento de mortalidade e progressão de doença em pacientes com CA

• Edema

• HAS

• Tonturas

ERITROPOETINA

15 ANOS DE EPO NO CANCER1993- benefícios: aumento de Hb e diminuição de

transfusao - Aprovados para uso no CA

2001 – melhora na qualidade de vida

2003 – AEE representavam um volume de vendas de 9,2 milhões de dólares

2003 – ensaios clínicos foram descontinuados por taxa TEV de 25%. 2003 – estudos mostrando diminuição da SLD e SG

2007 – FDA – aumento de mortalidade e PD ´black-box`

http://www.fda.gov

«TARJA PRETA» (black box) = é o aviso mais severo que a FDA impõe aos laboratórios farmacêuticos para informar o público e os médicos sobre potenciais riscos graves de medicamentos.

www.fda.gov

G-CSF (Granulocyte stimulator factor)

1. Produzido pelas céls mesenquimais da MO

2. Aumenta a sobrevida e estimula a proliferação das células mielóides em todos estágios de diferenciação.

3. Aumenta a adesão, a atividade fagocítica, a produção de superóxido e citotoxicidade.

7-10 dias

GCSF

Aprovados pela FDA:

Filgrastim (neupogen®, granulokine®)1/2 vida = 3,5 hs após administração EV ou SCDose 5-10μgkgdiaIniciar 24-72hs após completada a QT

GCSF

Pegfilgrastim (neulasta®, neulastim®)

1/2 vida = 33 hs (15-80 hs)Usado 1x por ciclo de QT na dose de 6mgIniciar 24hs após completada QTNão aprovado para mobilização de transplante

autologo.

Peso 70 kg.

Dose: 5μgkg/dia = 350 μg /dia

Caixa dura 5 dias.

Se o pegfilgrastim for usado este custo ficaria em aprox. 6329,00 reais

GCSF

Efeitos colaterais: Dor óssea leve a moderada reação alérgica ruptura esplênica (em doadores saudáveis e

pacientes) SARA

GCSF

Aplicações:

GCSF

Considerações para uso do GCSF:

Idade Características do doente Características da doença/intenção do tto Mielotoxicidade do regime

GCSF: profilaxia primária e secundária

ALTO RISCO> 20% risco de neutropenia febril

RISCO INTERMEDIÁRIO10-20% de risco

BAIXO RISCO< 10% risco

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008

GCSF: profilaxia primária e secundária

ALTO RISCO> 20% risco de neutropenia febril

RISCO INTERMEDIÁRIO10-20% de risco

BAIXO RISCO< 10% risco

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008

GCSF

Quando o risco de neutropenia febril exceder 20% o uso profilatico de GCSF tem provado ser efetivo e é recomendado

GCSF

Profilaxia secundária:

Paciente com episódio prévio de neutropenia febril

GCSF

Aplicação terapêutica:

Diminui risco e custos de internação prolongada

Não aumenta a sobrevida

GCSF

TMO

Mobilização Diminui duração de hospitalização e

custos médicos globais no TMO auto.

MOBILIZAÇÃO

SE A CÉLULA TRONCO NÃO POSSUI RECEPTOR PARA GCSF, COMO ELE PROMOVE A SAÍDA DA MESMA DA MO?

Não é um efeito direto receptor mediado

MOBILIZAÇÃO

DOWN-REGULATION DE INTEGRINAS E UP-REGULATION DAS SELECTINAS.

TROMBOPOETINA (TPO)

Produção renal, hepática, musculatura lisa e MO.

Afeta o desenvolvimento dos megacariócitos

Aumento dos megacariócitos na MO

Aumento de 3 a 10X o nº de plaquetas circulantes (início em 5d, pico em 14d)

Nao é indicado na plaquetopenia associada a QTx

TROMBOPOETINA (TPO)

Permitir o tto para HCV

Aumentou contagem de plaquetas de maneira dose-dependente na PTI refratária ou recaída

IL11rh

Neumega® - Oprelvekin

Indicação:

Prevenir trombocitopenia severa e

Reduzir a necessidade de transfusão em pacientes adultos em uso de QT mielossupressora de alto risco para trombocitopenia severa

www.fda.gov

Peso 70 kg.

Dose: 50μgkg/dia = 3500μg /dia = 3,5mg

Iniciar 6-24hs após término da QT

TTO de 15 dias = 10124,10 reais

IL11rh

Neumega® - Oprelvekin

Análise farmaco-econômica

Custo de Tx de plaq - $3495 Custo da medicação - $5328

OBRIGADO!

baiocchi@hemato.epm.br