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PsicofarmacologiaPsicofarmacologia

Prof. Herval de Lacerda BonfanteDepartamento de Farmacologia

PSICOFARMACOLOGIAPSICOFARMACOLOGIA

Distúrbios Psiquiátricos - Tratamento : 1950

10 a 15% de prescrições - EUA

Brasil – prevalência de transtornos mentais : 18,5%

Transtornos de Ansiedade

Transtornos do Sono

Transtornos Depressivos

Transtornos Psicóticos

Transtornos de AnsiedadeTranstornos de Ansiedade

Ansiedade: emoção humana universal, intimamente

aliada ao medo e, com frequência cumprindo

propósitos psicobiologicamente adaptativos.

Transtornos de AnsiedadeTranstornos de Ansiedade

É um sintoma fundamental de muitos distúrbios

psiquiátricos e um componente de muitas condições

clínicas e cirúrgicas.

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Transtornos de Ansiedade -

Classificação

Transtornos de Ansiedade -

Classificação

Transtorno de Ansiedade Generalizada - TAG

Transtorno de Pânico

Transtorno Obsessivo-Compulsivo – TOC

Transtorno de Estresse Pós Traumático

Transtornos de Ansiedade Transtornos de Ansiedade

Prevalência : 12%

Transtorno de Ansiedade Generalizada –

TAG - 6,5%

Predomínio sexo feminino

Surgimento após 25 anos

Transtornos do SonoTranstornos do Sono

InsôniaIncapacidade de iniciar ou manter o sono

Sono de má qualidade

Fadiga ou baixo rendimento

DepressãoDepressão

Alteração do humor – tristeza, choro

Incapacidade de sentir prazer (anedonia)

Desvalia ou culpa

Fadiga, perda de energia, distúrbio do sono,

apetite

Pensamento de morte

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DepressãoDepressão

Prevalência

Sexo feminino: 5 a 9%

Sexo masculino: 2 a 3%

Metade dos pacientes: 20 a 50 anos

DepressãoDepressão

Unipolar: depressão

Bipolar: depressão + mania

Polo maníaco:

Humor exaltado, euforia, alegria desmedida,

Reações exageradas

Pensamentos grandiosos e otimistas

PsicosePsicose

1% da população - 15 a 35 anos

Sintomas Positivos:

Delírios e alucinações

Sintomas negativos:

Afastamento dos contatos sociaisAnulação das respostas emocionais

Abordagem dos Transtornos em PsiquiatriaAbordagem dos Transtornos em Psiquiatria

Não FarmacológicaPsicoterapia

Farmacológica

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AnsiedadeAnsiedade

Ansiolíticos

Ansiedade Ansiedade

Importância da abordagem

não Farmacológica

AnsiolíticosAnsiolíticos

Benzodiazepínicos : hipnóticosDiazepam

Agonistas dos receptores 5-HT1A: não hipnóticosBuspirona

Antagonistas dos receptores β adrenérgicos: Predominio da exacerbação do SNA

Propranolol

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

Histórico

1961 – síntese do Clordiazepóxido

Diazepam

Boa margem de segurança

Abuso

Dependência

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BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

DiazepamEfeitos:

Redução da ansiedade e da agressão

Sedação e indução do sono

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

DiazepamEfeitos:

Redução do Tônus muscular e da coordenação

Efeito anticonvulsivante

Benzodiazepínicos – Mecanismo de AçãoBenzodiazepínicos – Mecanismo de Ação

Receptor GABA

Mediação de 30 a 40% das sinapses de SNC

Todas as áreas centrais

Substância Negra e hipotálamo

Benzodiazepínicos – Mecanismo de AçãoBenzodiazepínicos – Mecanismo de Ação

Atuam em receptores GABA A (canal Iônico)

Sítio diferente

Entre as subunidades α e γ

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Benzodiazepínicos – Mecanismo de AçãoBenzodiazepínicos – Mecanismo de Ação

Potencializam a resposta ao GABA

Aumentam a afinidade do GABA pelo receptor

Benzodiazepínicos – Mecanismo de AçãoBenzodiazepínicos – Mecanismo de Ação

Facilitam a abertura de canais de CloretosCl¯ extra celular→ interior do neurônioHiperpolariza - não gerando o PAEfeito Inibitórios

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

Fármaco R1 R2 X1 X2

Diazepam CH3 H O Cl

Clonazepam H H O O

Lorazepam H H (OH) O Cl

Bromazepam H H O Br

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BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

Diazepam - Valium

Bromazepam - Lexotan

Lorazepam - Lorax

Alprazolam - Frontal

Cloxazolam - Olcadil

Clonazepam - Rivotril

Midazolam - Dormonid

BenzodiazepínicosBenzodiazepínicos

Farmacocinética

Via oral – boa absorção

IV – administrar lentamente

Via IM – não recomendada – absorção irregular e

lenta

Benzodiazepínicos - MetabolizaçãoBenzodiazepínicos - Metabolização

Diazepam (L)Hepática

Metabólitos intermediários: Nordazepam (L) e Oxazepam (I) Glicuronidação (final)

Midazolam (UC) alfa-hidroximidazolam (UC) Glicuronidação

Duração de AçãoDuração de Ação

Duração Total de açãoDiazepam longa (24-48h)Clonazepam

Alprazolam media (24h)

Lorazepam curta (12-18h)

Midazolam ultracurta (< 6h)

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Benzodiazepínicos - UsosBenzodiazepínicos - Usos

Transtornos da Ansiedade

Tratamento da Insônia

Tratamento da S. Abstinência de alcoólatras

Benzodiazepínicos - UsosBenzodiazepínicos - Usos

Pré medicação em anestesia e procedimentos

Relaxante muscular

Crises convulsivas

Benzodiazepínicos – Efeitos AdversosBenzodiazepínicos – Efeitos Adversos

Sonolência

Confusão - Idosos

Amnésia

Benzodiazepínicos – Efeitos AdversosBenzodiazepínicos – Efeitos Adversos

Alteração da coordenação

↓↓↓↓ habilidades manuais

Interação álcool

Tolerância e Dependência (abstinência)

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Benzodiazepínicos e AntagonistaBenzodiazepínicos e Antagonista

Flumazenil

Antagoniza competitivamente

Administração Intravenosa

Reversão dos efeitos dos benzodiazepínicos

Uso em suspeita de superdosagem de BZD

Azapironas - BuspironaAzapironas - Buspirona

Agonistas parciais de receptores 5-HT

1A

Ansiedade leve a moderada

Não indicada em ansiedade grave ou

pânico

BuspironaBuspirona

Não é anticonvulsivante

Não atua via GABA

Não afeta a capacidade de dirigir veículos

Transtorno do SonoTranstorno do Sono

N- MOR ou N-REM (4 fases)

Fase 1: transição vigília e sono

Fase 2: é a primeira etapa do sono

Fases 3 e 4: sonambulismo

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Transtorno do SonoTranstorno do Sono

MOR ou REMAltera N-MOR a intervalos de 90 minutos

sonhos, nível mais profundo do sono - 20 a

25%

Benzodiazepínicos X outros hipnóticos

Benzodiazepínicos x BarbitúricosBenzodiazepínicos x Barbitúricos

ZolpidemZolpidem

Estruturalmente não relacionado aos BZD

Facilita a inibição neuronal mediada pelo

GABA

Ação hipnóticaZolpidem

ZolpidemZolpidem

Não miorrelaxante e não anticonvulsivante

Rápido início de ação

Ações antagonizadas

pelo Flumazenil

Zolpidem

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AntidepressivosAntidepressivos

DepressãoTranstorno Depressivo Maior(TDM)

Antidepressivos - DepressãoAntidepressivos - Depressão

Homem Velho com a Cabeça em Suas Mãos,

de Vincent Van Gogh

Transtorno do Humor

Unipolar: depressão

Bipolar: depressão + mania

Depressão Depressão

15 a 25% da população em algum momento da vida

Transtorno bipolar: EUA-2,6% da pop.

Predomínio nas mulheres

DepressãoDepressão

Episódio único ou recorrente

Intensidade leve, moderada ou grave

Duração: semanas ou anos

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Depressão Depressão

Incapacidade de sentir prazer (anedonia)

Desvalia ou culpa, pessimismo

Fadiga, perda de energia, distúrbio do sono e apetite, perda de libido

Pensamento de morte

Transtorno Depressivo - causasTranstorno Depressivo - causas

� Predisposição genética

� Alterações bioquímicas cerebrais

� Características de personalidade

� Estressores psicossociais

Transtorno Depressivo - causasTranstorno Depressivo - causas

Alterações bioquímicas cerebrais

Déficit funcional Nor e 5-HT

Sucesso do enfoque terapêutico - Nor e 5-HT

Fisiopatologia da DepressãoFisiopatologia da Depressão

Hipótese monoaminérgica

Hipótese neurotrófica (BDNF – Fator neurotrófico derivado do cérebro)

Mecanismos neuroendócrinos (eixo hipotálamo –hipófise-SR)

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Fisiopatologia da DepressãoFisiopatologia da Depressão

ligação de um neurotransmissor (NA ou 5-HT) a um receptor acoplado a uma proteina G .

Resultaria aumento de expressão da proteina BDNF

Fisiopatologia da DepressãoFisiopatologia da Depressão

Metade dos doentes, uma hiperatividade do eixo hipotálamo –hipófise-SR

Cortisol - poderia resultar em redução do BDNF

Integração das hipóteses

Antidepressivos - ClassificaçãoAntidepressivos - Classificação

Inibidores não seletivos da recaptação de

monoaminas

Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT

Inibidores da recaptação de 5-HT - NOR

Outros antidepressivos

Inibidores da MAO

Antidepressivos - ClassificaçãoAntidepressivos - Classificação

Inibidores não seletivos da recaptação de monoaminas

Antidepressivos Tricíclicos

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Antidepressivos - ClassificaçãoAntidepressivos - Classificação

Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT

Fluoxetina – primeiro do grupo

Antidepressivos - ClassificaçãoAntidepressivos - Classificação

Inibidores da recaptação de 5-HT - NOR

Duloxetina

Venlafaxina

Desvenlafaxina

Antidepressivos - ClassificaçãoAntidepressivos - Classificação

Outros antidepressivosBupropiona

Mirtazapina

Trazodona

Agomelatina

Vortioxetina

Antidepressivos - ClassificaçãoAntidepressivos - Classificação

Inibidores da MAOUso limitado

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Antidepressivos TricíclicosAntidepressivos Tricíclicos Antidepressivos TriciclicosAntidepressivos Triciclicos

Histórico

Imipramina – 1957

Amitriptilina

Desmetilação: imipramina – desipramina

amitriptilina - nortriptilina

Antidepressivos TriciclicosAntidepressivos Triciclicos

FarmacocinéticaVia oral

Rapidamente absorvidos

Longa duração

Aumenta nos idosos

Antidepressivos TriciclicosAntidepressivos Triciclicos

Mecanismo de Ação

Bloqueiam a captação de NOR e Serotonina

Inicio de ação – 2 a 4 semanas

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Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação

Tricíclicos

Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação

Tricíclicos

Antidepressivos Triciclicos – Efeitos AdversosAntidepressivos Triciclicos – Efeitos Adversos

Efeitos anticolinérgicos:Xerostomia, visão turva, exacerbação de

glaucoma

Alterações cardiovasculares, constipação

Retenção urinária, disfunção erétil.

Antidepressivos Triciclicos – Efeitos

Adversos

Antidepressivos Triciclicos – Efeitos

Adversos

bloqueio adrenérgico:

Hipotensão postural, taquicardia reflexa,

tontura, disturbio de ejaculação

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Antidepressivos Triciclicos – Efeitos

Adversos

Antidepressivos Triciclicos – Efeitos

Adversos

Efeitos anti-histamínicos:

Ganho de peso - ↑ exagerado da ingestão

de carboidratos

Antidepressivos Triciclicos – Contra IndicaçõesAntidepressivos Triciclicos – Contra Indicações

Glaucoma de ângulo fechado

Antidepressivos Triciclicos –

Contra Indicações

Antidepressivos Triciclicos –

Contra Indicações

Cardiopatas: restriçãobloqueio Ramo Esquerdobloqueio AV IAM

Contra indicação absoluta:Associação com IMAO

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibem seletivamente a recaptação de

serotonina

Fluoxetina

Início uso clínico final da década de 80

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Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Mais seguros que ADT e IMAO

Atualmente os mais prescritos

Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação

Inibidores

Seletivos

ISRSISRS

Fluoxetina

Paroxetina

Sertralina

Citalopram

Escitalopram

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Farmacocinetica

Bem absorvidos por via oral

Efeitos após 2 a 4 semanas

Metabolizados principalmente pela CYP 2D6

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Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Efeitos Adversos

Nauseas, diarreia, cólicas e desconforto GI

Anorexia

Insonia e agitação (uso manhã)

Perda de libido

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Efeitos Adversos

Ganho de peso

Paroxetina: mais associado

Fluoxetina: menor associação

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Inibidores Seletivos da Recaptação de

Serotonina (ISRS)

Contra Indicado em associação com IMAO

Sindrome da serotonina

TremorHipertermiaHipotensãoMorte

Inibidores da recaptação de 5-HT -

NOR

Inibidores da recaptação de 5-HT -

NOR

Venlafaxina

Desvenlafaxina – metabólito ativo da venlafaxina

Duloxetina

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Outros AntidepressivosOutros Antidepressivos

BupropionaAtua na melhora da neurotransmissão

noradrenérgica e dopaminérgica

Tabagismo

Contra indicada em epilepsiaAumenta risco de convulsão

Outros AntidepressivosOutros Antidepressivos

Mirtazapina

Antagonista de receptores α2 centrais

Liberação de NOR

Bloqueia receptores 5-HT2 e 5-HT3

Bloqueia receptores H1

Outros AntidepressivosOutros Antidepressivos

Trazodona

Antagonista dos receptores 5-HT2

Inibe o transportador de serotonina

Outros AntidepressivosOutros Antidepressivos

AgomelatinaAgonista de receptores MT1 e MT2

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Outros AntidepressivosOutros Antidepressivos

Vortioxetina

Mecanismo multimodal

Inibe a recaptação de 5-HT

Modula receptores 5-HT

Antagonista 5-HT3

Agonista 5-HT 1A

IMAOIMAO

Tranilcipromina

Inibe irreversivelmente a MAO-A

Interações

Elevação da PA

Crises hipertensivas

IMAOIMAO

Tranilcipromina

Restrição pelos efeitos adversos e interações com

outros farmacos

“Reação ao queijo”

Cerveja, vinho, alimentos contendo tiramina

IMAOIMAO

Moclobemida

Inibe reversivelmente a MAO-A

Menor propensão à interação

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Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação

ControleRecaptação

Inibidores

da MAO

IMAO - UsosIMAO - Usos

Uso limitado

Interações

Usos TerapêuticosUsos Terapêuticos

Transtorno Depressivo Maior (TDM)

Transtorno de Pânico

Transtorno de Ansiedade generalizada (TAG)

Transtorno de Estresse Pós-traumático (TEPT)

Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)

Usos TerapêuticosUsos Terapêuticos

Dor neuropática

Fibromialgia

Transtorno Disfórico pré-menstrual (TDPM)

Incontinência Urinária

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Fármacos Antimaníacos –

Estabilizadores do Humor

Fármacos Antimaníacos –

Estabilizadores do Humor

Litio

Introduzido em 1949

Índice terapêutico Baixo

Manter concentrações séricas (0,6 a 1,25 mEq/l)

Intoxicação aguda: vômitos, diarreia, tremor,

ataxia, convulsão

Tratamento da Mania - distúrbio

bipolar

Tratamento da Mania - distúrbio

bipolar

Tolerabilidade limitada ao lítio

AnticonvulsivantesÁcido ValproicoCarbamazepinaLamotrigina