Genética Aula 3 - aems.com.br · dos cromossomos) e Mutações Gênicas. ... 88% morre no 1º mês...
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Uma mutação é definida como qualquer alteração permanente do
DNA.
Pode ocorrer em qualquer célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células
somáticas.
As mutações envolvem Mutações Cromossômicas (quebra ou rearranjo
dos cromossomos) e Mutações Gênicas.
Quando as alterações do genoma
envolve um ou alguns poucos
nucleotídeos, são denominados
MUTAÇÕES GÊNICAS.
Substituição de Nucleotídeos
A substituição de um único
nucleotídeo ( ou mutação de ponto )
numa seqüência de DNA pode alterar
o código de uma trinca de bases e
levar à substituição de uma trinca de
bases por outra.
Mutações de Sentido Trocado
Alteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao
especificar um aminoácido diferente.
Mutações Sem Sentido
Normalmente a tradução do RNAm cessa quando um códon
finalizador ( UAA, UAG e UGA) é alcançado. Uma mutação que
gera um dos códons de parada é denominada mutação sem
sentido.
Deleções e Inserções
Causadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases.
Deleção e Inserção de Códons Quando o número de bases envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de mutação resultando numa uma proteína com seqüência de aminoácidos diferentes.
Quando o número de bases envolvidas é múltiplo de três, a
mutação resulta numa proteína com a adição ou falta de
aminoácidos.
Quando ocorre a inserção de elementos repetitivos há o
interrompimento das seqüências codantes
As mutações podem ser classificadas
de acordo com seu efeito...
Em:
Diretas: as substituição de bases que
resultam na troca do aminoácido
original para um novo aminoácido. Ex:
UUU (fenil) para UUA (leu);
Reversas: as responsáveis pelo
processo inverso, quando ocorrem no
mesmo ponto. Ex: UUA (leu) para
UUU (fenil).
Silenciosas: quando a mudança
implica em um códon sinônimo, que
não altera o aminoácido. Ex: UUU
(fenil) para UUC (fenil)
Neutras: quando a substituição de
base resulta em troca de aminoácido,
mas isso não afeta a atividade da
proteína.
ABERRAÇÕES
CROMOSSÔMICAS
As aberrações cromossômicas podem ser
numéricas ou estruturais e envolver um
ou mais autossomos, cromossomos
sexuais ou ambos.
As aberrações cromossômicas
numéricas incluem os casos em que
há aumento ou diminuição do número
do cariótipo normal da espécie
humana, enquanto as aberrações
cromossômicas estruturais incluem os
casos em que um ou mais
cromossomos apresentam alterações
de sua estrutura.
Aberrações Numéricas
As aberrações numéricas dos
cromossomos são classificadas em
dois grandes grupos:
ANEUPLOIDIAS E EUPLOIDIAS
(Poliploidia)
Aneuploidias
Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de
cromossomos, mas não de todos. A maioria dos pacientes
aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par
normal de cromossomo) ou, menos freqüente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo).
O mecanismo cromossômico mais
comum da aneuploidia é a não-
disjunção meiótica, uma falha da
separação de um par de
cromossomos durante uma das
duas divisões meióticas.
As consequências da não-disjunção
durante a meiose I e a meiose II são
diferentes:
Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.
Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental ( e nehuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.
Euploidias
A alteração é múltiplo exato do
número haplóide (n). A sobrevivência
de um indivíduo totalmente euplóide é
impossível, e quase todos os casos de
triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n)
somente foram observados em
abortos espontâneos. Raros foram os
casos que chegaram a termo e,
mesmo assim, eram de natimortos ou
de morte neonatal
A triploidia provavelmente resulta de
falha de uma das divisões da
maturação no ovócito ou, geralmente,
no espermatozóide.
Os tetraplóides sempre são 92, XXXX
ou 92, XXYY, resultantes em geral de
uma falha da conclusão de uma
divisão por clivagem inicial do zigoto.
Aberrações Estruturais dos
Cromossomos
Durante a intérfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua estrutura.
As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.
Os rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.
Rearranjos não-equilibrados
Quando o conjunto cromossômico
possui informações a mais ou a
menos. Os rearranjos não-
balanceados envolvem:
Deleção A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda
de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.
As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.
Duplicação
Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão
Cromossomos em anel
As deleções terminais nos dois braços de um cromossomo podem dar origem a um cromossomo em anel, se as extremidades livres fraturadas se soldarem.
Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose, mas sujeitos à degeneração
Isocromossomos
São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro.
Uma hipótese plausível é a que considera a possibilidade de um cromossomo sofrer fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose II.
Cromossomos dicêntricos
São cromossomos que apresentam dois centrômeros. Os cromossomos dicêntricos tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos, se um centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.
Translocação
Dois cromossomos sofrem quebras
e há a soldadura de um segmento
cromossômico a uma região
fraturada de outro.
Existem dois tipos principais:
Translocações recíprocas
Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos.
Quando os cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz).
Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis:
Translocações robertsonianas
Envolve dois cromossomos
acrocêntricos que se fundem próximos
à região do centrômero com perda dos
braços curtos.
Translocação
Não recíproca
Translocação
Recíproca
Translocação
Não recíproca
Crossing-Over desigual
(Duplicação / Deleção)
Translocação
Recíproca
(Robertsoniana)
Rearranjos equilibrados
Quando o conjunto cromossômico
possui o complemento normal de
informações.Todas as informações
genéticas estão presentes, mas
acondicionadas de modo diferente.
Inversão
Inversão é a ocorrência de duas quebras em um cromossomo unifilamentoso durante a interfase e a soldadura em posição invertida do fragmento ao restante do cromossomo. A inversão é dita paracêntrica se as quebras ocorrerem em um mesmo braço cromossômico, e é denominada pericêntrica se o fragmento cromossômico invertido incluir o centrômero.
TRISSOMIAS
AUTOSSÔMICAS
Síndrome de Down
A Síndrome de Down ou trissomia do 21, é
sem dúvida o distúrbio cromossômico mais
comum e a mais comum forma de
deficiência mental congênita.
Geralmente pode ser diagnosticada ao
nascimento ou logo depois por suas
características dismórficas, que variam
entre os pacientes, mas produzem um
fenótipo distintivo
47, XX ou XY +21 - Características:
Prega Epicântica
Hipotonia
Hiperflexibilidade das Juntas
Baixa estatura com ossos curtos e largos
Deficiência Mental moderada
Frequência de 1/700 - 1/1000 nascidos vivos
SÍNDROME DE PATAU
Características:
47, XX (ou XY) + 13
Deficiência mental;
Surdez; Polidactilia
Lábio e/ou Palato Fendido
Anomalias Cardíacas
Ocorrência 1/10.000
88% morre no 1º mês só 5% sobrevive até o 6º mês
SÍNDROME DE EDWARDS
Características:
Deficiência mental e crescimento
Hipertonicidade
Implantação baixa das orelhas
Mandíbula Recuada
Rim duplo
Ocorrência 1/6.000 nascimentos
5% a 10% sobrevive o 1º ano
Mosaicismo 47, XX ou XY +8 /
Normal
Características:
Estrabismo, hipertelorismo
Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau de mosaicismo
Crescimento variável
Orelhas com lobos alterados
Tronco alongado e magro, escápula e esterno anormais
Pescoço curto ou alado
Mamilos muito afastados
Defeitos cardíacos
Ocorrência de mais de 100 casos relatados
SÍNDROMES DE DELEÇÃO
AUTOSSÔMICA
Síndrome do Miado do Gato (5p-)
Há uma deleção do braço curto do
cromossomo 5. Tal síndrome recebeu
esse nome em virtude do choro típico
dos pacientes afetados, o qual lembra
o miado de gatos.
Os afetados se caracterizam por apresentar assimetria facial, com microcefalia (cabeça
pequena), má formação da laringe (daí o choro lamentoso parecido com miado de gato),
hipertelorismo ocular (aumento da distância entre os olhos), hipotonia (tônus muscular deficiente), fenda palpebral antimongolóide (canto interno dos olhos mais altos do que o
externo), pregas epicânticas, orelhas mal formadas e de implantação baixa , dedos
longos, prega única na palma das mãos, atrofia dos membros que ocasiona retardamento
neuromotor e retardamento mental acentuado
DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS
SEXUAIS - Alossômicas
As anormalidades dos cromossomos
sexuais, a exemplo das anormalidades
autossômicas, podem ser numéricas
ou estruturais e apresentar-se em
todas as células ou na forma de
mosaico.
SÍNDROME DE TURNER
45, X0 - Características:
Desenvolvimento sexual retardado (indicando a necessidade de realização de análise cariotípica em adolescentes de baixa estatura que não apresentarem desenvolvimento das mamas até os 13 anos e apresentarem amenorréia primária ou secundária)
Geralmente estéreis ou subférteis
Baixa estatura;
Tendência a obesidade
Pescoço Alado
Defeitos Cardíacos
Ocorrência 1/2.500 - 1 / 10.000 nascimentos do sexo feminino
SÍNDROME DE
KLINEFELTER
47, XXY
- Características:
Homens subférteis
Desenvolvimento de seios
Timbre Feminino
Membros alongados
Desenvolvimento mental entre 85-90 em média
Problemas comportamentais
Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino
48, XXXY - 49, XXXXY -
Características:
Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.
Hipogenitalismo
Maturação óssea tardia
Desenvolvimento de seios
Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade.
Membros alongados
48, XXXY = 1 / 25.000
SÍNDROME XXX e XXXX
47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX -
Características:
Mulheres com genitália normal e leve
retardamento mental
Geralmente há deficiência de
crescimento pré-natal, baixa estatura
(XXXXX)
Ocorrência 1/1000 nascimentos do
sexo feminino
SÍNDROME XYY
47, XYY - Características:
A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais
Crescimento ligeiramente acelerado na Infância
Homens com estatura muito elevada
antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem.
Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.