Hereditariedade - ASIC · Hereditariedade!!!!! Influenciada pelo sexo"! x˝ o l dfr. # ) ˇ Vf ˙ o...

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18/11/2013 1 Hereditariedade não Mendeliana t ) ada5N h )pm t vfM a): U o ra f ad…………

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Hereditariedade ���������������������

não Mendeliana �t �) � ada5�N � h� )p mt vf �M a): U�

� � o � ra� � f �� � � ad…………�

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Hereditariedade���������������������

Influenciada pelo sexo

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§  � �   � Vf � � � � o � o � I f p� Vaf � � � o vg� � c � r �   f r� e�   � r � � � � � 5� � � � � � � H�

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Mutações���������������������

Dinâmicas

ü  Ocorrem em regiões repetitivas do DNA (repetição em tandem de número variável)

ü  As repetição em tandem constituem uma fração considerável do genoma de muitos organismos eucarióticos

ü  A expansão número de repetições pode ocorrer devido a instabilidade mitótica

ü  A expansão não afecta o fenótipo, até um certo número de unidades repetitivas, denominando-se esta fase de pré-mutação. A partir de um certo tamanho, observa-se um efeito patogénico.

ü  O nº de unidades repetitivas não se mantém constante transgeneracionalmente, podendo diminuir ou aumentar. p �c ap � aN� � mfa�f af �   b� � t fU�� da� � a: a�U � � 2: �t fm   t N� � a� h�t mfp f � �t � �   p p   t � � omt � m: daf � >TTZ�

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Anomalias conformacionais

da proteina

� dMfUo�� �   � b   o� � p md0� � �o df   t �   � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � �� � � � � � � � � � � � � � � � � � � � )�

Doença de Huntington-HTT Doença de Huntington-HTTTTTTTT

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Quanto maior a expansão, mais graves e precoces serão os sintomas

Fisiopatologia na doença de Huntington Fisiopatttologia na doença de Huntington

Agregação nuclear

Repressão da transcrição Agregação

citoplasmática

Disfunção da endocitose

Toxicidade mitocondrial

Disfunção do transporte

Inclusões perinucleares

Conformação anormal

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✓  � V� p� d�   � a� .� 5� � o � H41444� � � � � g� � f r �

✓  � V� ! v � R� � o vr� vd� V� � � o af gf   a� � l Vf eV� rrap� rM� �

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Distrofia miotónica - DMPK Distrofia miotóóóóónica - DMPK

DMPK DMPK

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X- Frágil X- Frágil

FRAXA FRAXAAA

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� Mp at U   �   � t ç� a� oa: aR� gaf � � � � �

� � a2� aff   � a� p � � � a� � � � S � �   p �

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t aMo   t �d �à� � � � � � � �

w>TT� oa: aR� gaf �à�hm: aop aRd�� �   �   �cat a�à� � Mf. t � m�� a� � � � S �à� v� o�c md�

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DOENÇAS EM REGIÕES ���������������������

SUJEITAS A IMPRINTING

�   me� �� gaf � a: mcat nR� �f � �   t M5ap � �� Mp �� a2: oaff �   � cat nR� �� mbaoat � m�d � a� ��   o   � �   p � �� fM��   omcap � : �o at U�d )�

IMPRINTING IMPRINTING

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IMPRINTING – genes expressos dependendo da origem parental IMPRINTING – genes expressos dependendo da origem parentaaal

Alelo paterno

Alelo materno

� d� df rI � � �   � r � rad�   � a� � f r � � � l �   � �   � f � � � � rv � � f Vae� o � l � V�   g� d� l f V� o � nd� � � f �� m� �   � Mp � coM:   � p aRd   � �� � mU   fmt �� a� mt M� daI R   f � �: � � af : a� ie�   f (� mt m� mt   � �� a2: oaff �   �   f � cat af � ap � DMafU�   � õ� io� Md   � afp aRd�� �   � oap aRd�� �   � admp mt �� mp : omt Rt c� : onPm   � a� oavafU�� ada� a�   � t   P   � mp : omt Rt c� af: a� ie�   � �� j t   P�é �   omcap � : �o at U�d G�

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Dissomia uniparental Dissomia uniparentaaal

Dissomia uniparental Dissomia uniparentaaal

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2

1 X

Dissomia uniparental – como acontece Dissomia uniparentaaal – como acontece

3

4

X

1/3 rescue errado!!

Dissomia uniparental – como acontece Dissomia uniparentaaal – como acontece

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� � � � � � mff   p m�� � t m: �o at U�d � :   a�p �t mbafU�o vfa� � dmt m� � p at Ua� aPm   � � N�

•    p   5mc   R�� : �o �� �d ad   f � oa� affmP   �õ�: at �f � mf   mff   p m�G X� �

•  � ba� U�o � oacmgaf � fMsamU�f � �� mp : omt Rt c)� �

Dissomia uniparental Dissomia uniparentaaal

Phenotype – Syndromes involving imprinted genes Chromosomal location

� a� ur mUhA� ma ap � t t � f0t o   p a� � SS: SZ� p �U �õ>T; � � � � � : �U � X� SZ; � � � G�

� o� aoA� mddm� f0t o   p a� � SZDSSvDS>� : �U �õ� >Z; � � � � � p �U X� qZ; � adG�

� t cadp �t � f0t o   p a� �SZDSSvDS>� p �U �

õêvZ; � � � � � : �U X� qT; � adX� �STvSZ; � p MU� � � � ê� G�

� mdPaoA� Mffadd� f0t o   p a� � SS: SZ� : �U �

� o�t fmat U� t a   t �U �d � m�� aUaf � p addmUMf � � àD>á� p � U�

� � p mdm�d � t   t � ho   p �l t � : �o �c �t cdm   p �� � SSDSê� �

� �U aot �d � �t � : �U aot �d � � � � Sá� f0t o   p af � � Sá� �

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Angelman/ Prader-Willi Angelman/ Prader-Willi

Síndrome Prader-Willi Síndrome Prader-Willi

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� M� o   � � dit m�   �

v� � � � � � � � �

v  m:   U   t m�� co� Pa� õz � � m a5G�v � me� Md � af � �d mp at U�o af �

v� � � � � � afm � a�

v  m:   c   t � mfp   �

v � �mf � U� o aN� � � � � � � � � � � � X�   � afm � a�

Síndrome Prader-Willi Síndrome Prader-Willi

Síndrome Prader-Willi Síndrome Prader-Willi

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Síndrome angelman Síndrome angelman

§  � � � � � õdmt cM�c ap G�

§  � o   � dap �f � a� �     o at �� �   �   f � p   Pmp at U   � a� aDMmdi� om   X��U �2 m� (� Uoap   oí �

§  � : mda: fm��

§  � Uo�f   � t   � � oaf � mp at U   �   � : aoip aUo   � � ab�d m�   � ap � “T; �   f �� � f   f (�   �   ooat   � p m� o   � ab�d m�� : ad   f � >� �t   f � a� m � a)�

§  � oaDMat Ua� DM�d DMao� �   p � mt �� �   � a� omf   � a� f   oomf   (� �   p �Mp �� �: �o . t � m�� badm5

Síndrome angelman Síndrome angelman

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Síndrome angelman Síndrome angelman

Beckwith-Wiedemann/ Silver-Russell Beckwith-Wiedemann/ Silver-Russell

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Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndrome de Beckwith-Wiedemann

ü  �   � oav� oaf � mp at U   � cat ao�d m5�   � a,   M� d   � �d m5�   � ap � oa� np � t �f � m   f )� �

ü  >T; � mff   p m�� Mt m: � oat U�d � : �U aot �� a� SS: SZ�

Síndrome Beckwith-Wiedemann Síndrome Beckwith-Wiedemann

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Síndrome Beckwith-Wiedemann Síndrome Beckwith-Wiedemann

Síndrome de Silver-Russel Síndrome de Silver-Russel

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Síndrome Silver-Russel Síndrome Silver-Russel

Síndrome Silver-Russell Síndrome Silver-Russell

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� f   ra� � V� � c � r � � ds   a� � r.��

5)� � o   p   ff   p �f � �   p � p �m   o� oadaP�t � m�� � dit m� �N � à(� q(� SS(Sá� a� SZ)��HM� � afUa� �� � � � � aPa� fao� �   p fm ao� �� ap N�

õ� G  � mUM�� gaf � a� p   f �m� mfp   �   M� Uo�t fd   � �� gaf � o   � aoUf   t m�t �f � : �o ��   f � � o   p   ff   p �f �� dmt m� �p at Ua� oadaP�t Uaf �

õ� G  �   at Uaf � �   p � � �o �� UaoifR� �f � a�   at � �f � �f f   � m� �f � �� oacmgaf � fMsamU�f � �� mp : omt Rt c)��

6M� � � UafUa� aPa� fao� oa�d m5�   � ap � � � � �� p �a (�   � : �m� a� �� � om�t � �� , � : o   � �t   � Mf � t   �p � o� �   oaf � :   dmp I oe�   f )�

�7M� � �   � Mp at U�� �   �   f � oafMdU�   f � mt � dMi� : ad   � p at   f � >� p �o � �   oaf � mt b   op �R �   f � a� � � ��

� o   p   ff   p �) �

Imprinting como forma de regulação epigenética Imprinting como forma de regulação epigenética

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Hereditariedade���������������������

mitocondrial

•  � V�   � � � � l �   � r � � gV� p� r � � � � da   m� � o � g� V   � �

•  f o �   r � � � � � g� � f r �   � f � gV�   ro ag� o � f � e�   � I � � f �   � � �

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•  � rl � � a � a� � � � r � � f � � � � o agf � f   � Va� d.�

•  o f d� � vd� � � aV� vd� V� � f o � 5EM/EC� � l �

•  6: � e�   � r � �

•  H� � � � V� � 1� �

•  HH� � � � g� � � � � �

•  56� � f � a � �   � f � l f dal � l é � � f rõ�

•  � á � aef � e�   � n � f � l Vál Vaf �

•  C6P� � f o � gV� � v � � f � 3� vr�   � a� � � � � a   gVc � rõ�

A mitocondria A mitocondria

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Heteroplasmia vs

Homoplasmia

Bottle-neck

Mosaicismo somático

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� it )� � amch� k� � t � ab�d   p mad   : �R � � a� o   f �t Ua� � M� �c M ���Sç� � t   � a� Pm ���

ü � m:   U   t m�( � �t   oa2m�� a� PI p mU   f(� moomU�� mdm � a(� �   t PMdfgaf)� �

� : I f �   � : omp amo   � �t   � ��

ü � � me� Md � a� t �� p �o � h�( � �ü � � U�2 m�( � mf �o Uom�( � �ü � � acoaff �   � mt Uada� UM�d (� �ü � � mfUCo� m   f � �� oaf: mo�� �   � �ü � � dUao�� gaf �   @�d p   dI cm� �f � �

Síndrome de Leigh Síndrome de Leigh

ü  � o�D Ma5�� p Mf � Md�o (� b� mc�) �

ü  � @�d p   : dacm�� a2Uaot �� : o   coaffmP�( � �

ü  � acat ao� � �   � �� oaRt �� a� a: mUndm   � : mcp at U�o )� �

ü  � �m2�� afU� UMo�( � fmt �mf � a� mfbMt � �   � � aoa� ad�o ��   p   � �U � 2m�( � � d   DMam   � a� �   t M� �   � � �o i��   �fmt U   p �R �   (� m�� aUaf � p addmUMf)))�

Síndrome de Kearns-Sayre Síndrome de Kearns-Sayyre

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ü  � m   : �R �� p mU   �   t om�d (� �

ü  at � ab�d   : �R �( � �

ü  �� m   fa� d�R � �� a� �

ü  a: mfI m   f � “fUo   uavdmua”�

MELAS MELAS

Doenças���������������������

Digénicas

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•  � p � �d cMt f � � �f   fN� haoa mU�o ma � a� � d�o �p at Ua� mcnt m� �N �

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Síndrome de Bardet-Biedl Síndrome de Bardet-Biedl

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Thrombocytopenia-absent radius (TAR) Thrombocytopenia-absent radius (TAAAR)

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Doenças���������������������

genéticas complexas

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Heritabilidade Heritaaabilidade

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Exemplos de doenças complexas / multifactoriais Exemplos de doenças complexaaas / multifactoriais

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Características da “hereditariedade complexa” Características da “hereditaaariedade complexaaa”

+ Epigenética

DTN

O Exemplo do DTN OOOOOOOOO EEEEExemplo do DDDDDDTTTNNNNN

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Para cada variante que confere predisposição: Para cada vaaariante que confere predisposição:

Exemplo: Exemplo:

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Cálculo de risco Cálculo de risco

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Cálculo de risco Cálculo de risco

Factores que afectam o RR:

•  Relação familiar com o probando

•  Gravidade da doença

•  O nº de afectados na família

•  O sexo do probando

•  Consanguínidade

Cálculo de risco Cálculo de risco

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