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Hiperparatiroidismo primario: determinación de PTH intraoperatoria Marta Sáenz Valls R2 Bioquímica Clínica
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Hiperparatiroidismo primario: determinación de PTH
intraoperatoriaMarta Sáenz Valls
R2 Bioquímica Clínica
Índice.
Definición.
Eje paratiroideo.
Etiología.
Causas patológicas.
Endocrinopatías familiares.
Epidemiología.
Clínica.
Datos analíticos.
Diagnóstico.
Tratamiento.
PTH intraoperatoria.
Protocolo de monitorización PTH. Criterio Miami.
Metodología. Fundamento del ensayo “PTH STAT”.
Preanalítica.
Interferencias.
Conclusiones.
Definición.
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es una patología endocrinológica debida al exceso de secreción de la Parathormona (PTH) por una o varias glándulas paratiroideas.
Aproximadamente el 90% de los casos de hipercalcemia se debe a HPP o a neoplasias malignas.
Eje paratiroideo.
Etiología.
Irradiación externa en la región cervical. 20-40 años antes de la presentación de la enfermedad.
Mutaciones genéticas. Cyclin D1, cr.11, (20-40% adenomas paratiroideos esporádicos).
Gen MEN1, (10-15% adenomas paratiroideos esporádicos).
CDKN1B y otros genes CDKI.
Gen CDC73/HRPT2.
Gen RET.
Gen del receptor de Vitamin D.
Hipótesis de la baja ingesta de calcio.
Causas patológicas.
• 80-85% uniglandular.
• 2-5% multiglandular.
Adenoma benigno de paratiroides.
• 6% de casos.
• Puede ser esporádica.
• Asociada a MEN1 o MEN2.
Hiperplasia de paratiroides.
• 1-2% de casos.
• Mutación gen supresor tumoral HRPT2 (CDC73), cr.1.
• Edad media de 44-55 años.
• Hipercalcemias graves.
Carcinoma de paratiroides.
Endocrinopatías familiares.
• Adenomas paratiroideos múltiples es la manifestación más frecuente.
• 2º-4º década de la vida, (una dos décadas antes que en HPP esporádico).
• Alta tasa de recurrencia tras paratiroidectomíasubtotal exitosa.
Síndrome endocrino neoplásico
múltiple MEN1.
• Adenomas paratiroideos múltiples de menor frecuencia que en MEN1.
• Recurrencia menor que en MEN1.
Síndrome endocrino neoplásico
múltiple MEN2.
Hiperparatiroidismo
familiar aislado.
Síndrome de
hiperparatiroidismo-
tumor mandibular.
Epidemiología.
HPP es una enfermedad relativamente frecuente, con
una incidencia de 1/500-1000.
En la década de los 70 hubo un aumento significativo de
su incidencia debido a la determinación generalizada de la calcemia en pacientes estudiados por diferentes
patologías.
Su incidencia es mayor en mujeres, con un ratio de 3:1.
Perfil típico: mujer posmenopáusica, primera
década después de la menopausia.
HPP, en edad temprana, considerar posibilidad
endocrinopatía genética, (MEN1 o MEN2).
Clínica.
1. Forma clásica o sintomática.
• Combinación de efectos de aumento de la secreción de la PTH y de la hipercalcemia.
• Exceso de PTH: nefrolitiasis y enfermedad ósea.
• Hipercalcemia: anorexia, náuseas, estreñimiento, polidipsia y poliuria.
• Actualmente se observa una disminución en la frecuencia de los signos y síntomas clásicos debido al tamizaje que incluye la determinación de Calcio.
A. Manifestaciones óseas:
Osteítis fibrosa quística.
B. Manifestaciones renales:
Nefrolitiasis, hipercalciuria, nefrocalcinosis, insuficiencia renal crónica y descenso de la capacidad de concentración a nivel tubular.
C. Alteraciones neuromusculares:
Debilidad y fatiga.
D. Alteraciones neuropsiquiátricas:
Letargia, ánimo depresivo, psicosis, disminución de la interacción social y disfunción cognitiva.
E. Manifestaciones cardiovasculares:
Hipertensión arterial, hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, aumento del grosor de la íntima-media carotídea y rigidez vascular.
Clínica.
2. Hiperparatiroidismo primario asintomático:
• Es la forma de presentación clínica más frecuente en la actualidad.
• Se objetiva afectación órganos diana como riñón o hueso.
3. Crisis paratiroidea:
• Es infrecuente, 1-2% pacientes no tratados con HPP.
• Síntomas marcados de hipercalcemia, disfunción del SNC.
• Requiere manejo hospitalario.
4. Hiperparatiroidismo primario normocalcémico (HPPNC)
• Calcio sérico total e iónico dentro de los límites normales, con PTH elevada sin ninguna causa identificable de hiperparatiroidismo secundario.
Datos analíticos.
Primer hallazgo: hipercalcemia. Calcio sérico total, calcio ajustado por albúmina o
calcio iónico.
Si PTH elevada o en rango alto
de la normalidad, probable HPP.
Signos de IR: relacionada con
el grado y la duración de
hipercalcemia..
Hipofosfatemia: en HPP leve,
niveles de P no disminuidos.
Magnesio: hipomagnesemia
moderada en algunos
pacientes.
FAL ósea, OST o P1NP: elevados o en rango alto
de la normalidad.
25-OH Vit D: generalmente bajos mientras
que 1,25-OH Vit D rango alto de la
normalidad, (activación 1α-
hidroxilasa renal).
Excreción urinaria de
calcio: rango superior de la normalidad.
Diagnóstico.
• HPP
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
• Fallo renal
• Hipercalcemia maligna
• Intoxicación por Vitamina D
• Litio
• Tiazidas
• … todos los desórdenes que pueden causar hipercalcemia.
• Cualquier hipercalcemia no dependiente de PTH, como la hipercalcemia tumoral o la asociada a vitamina D, se debería asociar con una completa supresión de la PTH.
Ante un paciente con hipercalcemia el diagnóstico
diferencial incluye:
Diagnóstico.La presentación más frecuente de un HPP es una hipercalcemia asintomática. Suele detectarse como resultado en un análisis de rutina o en un estudio de densidad ósea. La mayoría de los pacientes presentan concentraciones de calcio de 1-1,5 mg/dl por encima del rango de la normalidad. La mayoría suelen ser mujeres mayores de 50 años.
Se debe sospechar de HPP si además de hipercalcemia el paciente presenta nefrolitiasis.
HPP se confirma cuando, además de hipercalcemia, se hallan niveles elevados de PTH.
Cuando la PTH está ligeramente elevada o en el rango de la normalidad, pero es inapropiada para la hipercalcemia que presenta el paciente, el diagnóstico diferencial más importante es entre HPP e hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF)
Para el diagnóstico de hiperparatiroidismo normocalcémico se deben descartar todas las causas de hiperparatiroidismo secundario.
La hipovitaminosis D puede enmascarar la presencia de un HPP produciendo normocalcemia asociada a signos radiológicos de hiperparatiroidismo. Al corregir la deficiencia aparece la hipercalcemia.
Diagnóstico.
Diagnóstico diferencial de laboratorio de HPP. Tabla tomada del Manual SEEN, 2015.
Diagnóstico.
• Puede ayudar a confirmar el diagnóstico de formas sindrómicas o no sindrómicas de HPP, ayudando al manejo y tratamiento de los pacientes con HPP y sus familiares.
Estudio genético.
• Edad joven.
• Enfermedad multiglandular.
• Carcinoma paratiroideo.
• Adenoma atípico.
• Familiares de primer grado afectados o con evidencia de hipercalcemia.
Recomendadoen:
Tratamiento.
La paratiroidectomía es el único tratamiento curativo del HPP.
• Mejora DMO, el riesgo de fractura se reduce (en estudio de cohortes) y la frecuencia de litiasis renal disminuye en pacientes con litiasis renal previa.
Está indicada en todos los pacientes con cuadro clínico clásico de HPP, (hipercalcemia sintomática, osteoporosis y/o nefrolitiasis).
Tratamiento.
En pacientes con HPP asintomático, estas son sus indicaciones:
Calcemia> 1mg/dl límite superior del rango de
normalidad (LSN).
Densidad mineral ósea:
• T-score < -2,5 columna lumbar, cadera total, cuello femoral o 1/3 distal del radio.
• Fractura vertebral por radiografía, TC o RM.
Aclaramiento de creatinina <60ml/min.
Calciuria>400mg/24h.
Nefrolitiasis o nefrocalcinosis en
radiografía, ecografía o TC.
Edad <50 años.
Tratamiento.
En los pacientes que no cumplan alguno de los criterios anteriores, o que rechacen la cirugía o esté contraindicada por comorbilidades o riesgo quirúrgico elevado, puede hacerse un seguimiento de forma segura durante años.
• Calcemia anual.
• DMO o radiografía columna: bi o trianual.
• Filtrado glomerular estimado y creatinina sérica anual.
• Si sospecha de litiasis: ecografía renal o TC abdominal.
Tratamiento médico HPP.
• No restricción del Ca en la dieta en HPP asintomático.
• Suplementos de vitamina D si deficiencia, monitorizando calcio sérico y urinario.
• Control de la resorción ósea mediado por PTH.
Control de la resorción ósea mediado por PTH.
No datos suficientes para recomendar estrógenos o moduladores selectivos del receptor estrogénico (raloxifeno) en mujeres postmenopaúsicas.
Bifosfonatos.
• Mayor experiencia con Alendronato: efecto positivo sobre densidad mineral ósea a nivel de columna lumbar y cadera.
Calcimiméticos (Cinacalcet, Mimpara®).
• Hipercalcemia moderada o severa (Ca ≥ 1mg/dl LSN).
• Eficaz en la hipercalcemia asociada a HPP familiar: opción terapeútica en hipercalcemia pesistente o recurrente tras paratiroidectomía.
• El tratamiento combinado con bifosfonatos puedes ser beneficioso en pacientes con hipercalcemia (Ca ≥ 1mg/dl LSN) asociada a osteoporosis.
Paratiroidectomía.
Evaluación preoperatoria.
Historia familiar, considerar: HPP familiar aislado, síndromes de neoplasia endocrina múltiple
(MEN), síndrome de hiperparatiroidismo-tumor
mandibular e hipercalcemia hipocalcúrica familiar.
Estudios de imagen.
• No se usan en diagnóstico.
• Apoyan la decisión quirúrgica.
• Estudios negativos o discordantes no contraindican
la cirugía.
• Estudios de localización: ecografía cervical y
gammagrafía paratiroides (99m Tc-sestamibi). Considerar TC
cervical o cérvico-torácico.
Evaluar función de cuerdas vocales si cirugía cervical o
mediastínica previa y en pacientes con signos o síntomas
de disfunción de cuerdas vocales.
Paratiroidectomía.
• Se recomienda tratamiento con Vitamina D en pacientes con HPP candidatos a cirugía con deficiencia de Vitamina D.
Tratamiento médico prequirúrgico.
• Exploración cervical bilateral: estudios de imagen negativos o discordantes, enfermedad multiglandular y enfermedades genéticas.
• Paratiroidectomía mínimamente invasiva con PTH intraoperatoria: con anestesia local, abordaje de elección en pacientes con afectación de una sola glándula en los que la localización preoperatoria ha sido exitosa.
• Mediastinoscopia: adenoma paratiroideo de localización mediastínica.
Tipos de cirugía:
Paratiroidectomía en enfermedades genéticas.
• Paratiroidectomía subtotal (3 y ½ glándulas) dejando remanente paratiroideo de 30-50 mg + timectomíacervical bilateral concomitante.
• Paratiroidectomía total cervical + timectomía cervical + autotransplante en músculo antebrazo.
MEN 1 (mutaciones gen Menina).
• Paratiroidectomía de las glándulas aumentadas de tamaño.
• Descartar Feocromocitoma antes de la cirugía.
MEN 2 (mutaciones gen RET).
• Paratiroidectomía única o subtotal.
MEN 4 (mutaciones gen CDKN1B).
• Si sospecha de cáncer paratiroides realizar hemitiroidectomía unilateral.
Síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (mutaciones gen HRPT2/CDC73, gen de la parafibromina).
• Generalmente no requiere cirugía.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar.
Monitorización durante el acto quirúgico.
PTH intraoperatoria (Criterio Miami): el descenso de PTH intraoperatoria <50% a los 10 minutos de la exéresis del adenoma sugiere extirpación completa del adenoma.
Análisis histopatológico intraoperatorio de la muestra.
Neuromonitorización intraoperatoria del nervio laríngeo recurrente: no se recomienda de rutina en cirugía paratiroidea.
Paratiroidectomía radioguiada por sonda intraoperatoria gamma-probe(sestamibi): no recomendada de rutina.
PTH intraoperatoria.
La monitorización intraoperatoria de PTH permite, debido a su corta vida media, (entre 3 y 5 minutos): Confirmación bioquímica de que todo el tejido
hiperparatiroideo funcionante ha sido resecado.
Consiguiéndose cirugías menos extensas, menos invasivas, más eficaces y con una menor morbilidad.
PTH intraoperatoria.
Sus recomendaciones sobre el uso de la determinación de PTH intraoperatoria en el tratamiento quirúrgico del HPP son positivas especialmente en casos de cirugía mínimamente invasiva o radioguiada y de reintervención.
Primera muestra:
• Debe ser extraída antes de la incisión ya bien sea en el área preoperatorio o en el propio quirófano en donde se puede hacer coincidir con el momento de la inducción anestésica.
Segunda muestra:
• Previa a la exéresis. Se recomienda porque la manipulación de la glándula antes de la resección puede provocar una liberación de PTH al torrente circulatorio.
El valor de PTH más elevado de ambos puntos, inducción anestésica o preexéresis, debería ser usado como basal para el cálculo del porcentaje de descenso de PTH. Este punto preescisiónreduce los falsos negativos en pacientes con un adenoma único.
Protocolo de monitorización PTH. Criterio Miami.
Se requiere:
Protocolo de monitorización PTH. Criterio Miami.
Tercera muestra:
• Se extraerá a los 10 minutos tras la exéresis.
La concentración sanguínea de PTH intacta decrecerá drásticamente en un
corto periodo de tiempo, (PTH vida media de 3 a 5 minutos), tras la exéresis efectiva
del tejido paratiroideo hipersecretor.
El criterio aceptado para considerar la resección exitosa del tejido paratiroideo hiperfuncionante: Reducción de los niveles de PTH intacta en al menos en un 50% a
los 10 minutos de la exéresis respecto del nivel basal.
Protocolo de monitorización PTH. Criterio Miami.
Si los niveles de PTH no se reducen lo suficiente puede solicitarse una nueva determinación de
PTH a los 20 minutos.
Si se confirma el descenso insuficiente de los niveles de PTH, indica la presencia de más tejido hiperfuncionante obligando al cirujano a seguir la
exploración en busca del tejido hipersecretor.
Para aplicar este protocolo se requiere disponer de un ensayo cuya duración sea inferior a 15 minutos.
Metodología. Fundamento del ensayo “PTH STAT”:
Test inmunológico in vitro para la determinación cuantitativa de la hormona paratiroidea intacta, (1-84 aa), en suero y plasma humanos destinado al diagnóstico diferencial de la hipercalcemia y la hipocalcemia.
El test puede emplearse para determinaciones intraoperatorias debida a su corta duración, (9 minutos ). Con respecto al que disponíamos en el pasado se reduce el tiempo de duración del ensayo a la mitad, (duración total ensayo anterior “PTH”: 18 minutos).
Metodología. Fundamento del ensayo “PTH STAT”:
Este inmunoensayo de electroquimioluminiscencia para la determinación de PTH intacta utiliza el principio de ensayo sándwich, en el que un anticuerpo monoclonal biotinilado reacciona con el fragmento N-terminal (1-37) mientras que un anticuerpo monoclonal marcado con quelato de rutenio reacciona con el fragmento C-terminal (38-84).
En su aplicación destinada a demostrar la efectividad de la intervención quirúrgica en relación a la reducción postoperatoria de los niveles de calcio, el test presentó una sensibilidad general del 99,6% y una especificidad general del 93,7%.
Metodología. Fundamento del ensayo “PTH STAT”:
Ensayo de 2º
generaciónDetecta PTH intacta y
fragmentos C-terminales
deficitarios en los
primeros 12 aminoácidos
del extremo N-terminal,
conocidos como PTH
No-(1-84).
C. De la Piedra et al.
Metodología. Fundamento del ensayo “PTH STAT”:
Estos péptidos paratiroideos tienen diferentes acciones y mecanismos de regulación y metabolismo.
En estudios experimentales se ha observado que los fragmentos denominados “no-1-84”, entre los que el fragmento 7-84 es el más abundante, tienen efectos biológicos antagónicos a los de la molécula intacta.
Por otra parte antagonizan el efecto hipercalcemiante de la PTH (1-34), Teriparatide, y de la PTH (1-84).
Son inhibidores de la osteoclastogénesis por la vitamina D.
Todos los fragmentos de tipo carboxiterminal de la molécula de PTH se unen a un nuevo tipo de receptor de la hormona en las células óseas (CPTHR), distinto del receptor PTHR1 que necesita la zona amino terminal 1-34 d la PTH intacta para su activación.
Metodología. Fundamento del ensayo “PTH STAT”:
En pacientes con función renal normal PTH no-1-84 supone el 10% de las PTH C-terminales y el 20% del total de PTH detectada por el ensayo de PTH intacta, (Lepage R et al. y Brossard JH et al.).
En pacientes con enfermedad crónica renal es posible que supongan hasta un 45% del total, (Block GA et al.).
Es necesario redefinir los rangos de normalidad para ciertos tipos de población, como en enfermos renales, para cada ensayo y laboratorio.
Preanalítica.
Las muestras pueden extraerse por punción periférica venosa o arterial, (usar brazo opuesto al de la anestesia). También en campo operatorio por punción de las venas yugulares.
La muestra puede ser recogida como suero o plasma con EDTA tripotásico.
Debido a que la vida media de la PTH es corta, en caso de necesitar suero, la sangre debe centrifugarse inmediatamente.
En este laboratorio se emplea preferentemente muestras de plasma tratado con EDTA tripotásico. La PTH ha demostrado ser más estable que en el suero, una vez la muestra es centrifugada.
Preanalítica.
Actualmente, no hay un método estandarizado sobre el procesamiento de las muestras.
Existe controversia sobre la estabilidad de la parathormona en suero o en plasma tratado con EDTA.
Hay varios estudios que reflejan que las determinaciones de la PTH en suero son menos estables que las obtenidas a partir de muestras de plasma y de sangre conservadas en tubos tratados con EDTA.
Sin embargo:
• Omar et al., en el año 2001, observaron que los niveles de PTH en EDTA decrecían un 14,8% a las 48 horas de permanecer a temperatura ambiente.
• Cavalier et al. demuestran que no siempre las muestras procesadas en EDTA son más estables que en suero. Ellos objetivan que la estabilidad de la PTH-i tras 24 horas a -20 ºC es mayor en suero que en plasma tratado con EDTA.
Interferencias.
La hemólisis ≥ 0.25 mg/dl afecta al test.
En pacientes en tratamiento con altas dosis de biotina (>5mg/día), no recoger la muestra antes de transcurridas como mínimo 8 horas tras la última administración.
No se han observado interferencias por factores reumatoideoshasta una concentración de 1500 UI/ml.
En casos aislados pueden presentarse interferencias por títulos extremadamente altos de anticuerpos dirigidos contra anticuerpos específicos del analito, la estreptavidina o el rutenio.
Interferencias.
Levin O et al. : La presencia de anticuerpos heterófilos en plasma o suero puede generar falsos positivos en la determinación de PTH mediante inmunoensayo.
• Estos anticuerpos están presentes en más de 11% de la población.
• La alta prevalencia se debe a el uso de anticuerpos monoclonales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cáncer y transplantes.
• Se cita el caso de una mujer de 36 años que padece osteodistrofia renal, un aloinjerto renal y PTH elevada refractaria al tratamiento. Tras realizarse la tercera paratiroidectomía, la PTH no disminuía. Presentó hipocalcemia severa. Se sospecha la presencia de AC heterófilos por lo que se añade a su plasma bloqueantes de dichos AC. Su PTH real era de 5pg/ml.
Conclusiones.
La monitorización de PTH intraoperatoria permite realizar cirugías:
• En menos tiempo.
• Más localizadas y menos invasivas.
• Con menor coste.
Para ello es necesario disponer de un método analítico adecuado que
permita dar resultados en el menor tiempo posible.
Conclusiones.
Las variaciones en los niveles de PTH durante la cirugía son
indicativos de que el tejido paratiroideo hiperfuncionante ha sido adecuadamente escindido.
Predicen además los niveles postoperatorios de Calcio.
Aplicando el criterio Miami, la cirugía se considera finalizada y con éxito cuando los niveles de PTH descienden un 50% con
respecto a la PTH basal preoperatoria.
