Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis ...

Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral . Instituto Reina Sofía de Investigación.

Hospital Universitario Central de Asturias. Universidad de Oviedo, España

Jorge B Cannata Andía

Universidad de Oviedo

Prometeo Setiembre 30 de 2011, Alcalá de Henares

Hiperparatiroidismo Secundario : Patogénesis, Implicaciones Clínicas y Posibilidades Terapeúticas

• Manejo del Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC:

Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos

• Aspectos Generales y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC

• Alteraciones Moleculares del Hiperparatiroidismo Secundario Severo


Osteodistrofia Renal (Liu et al, Medicine)

MEDICINE 22: 103-161; 1943

30 años Siguientes: Concepto Basado en una Definición Histológica Difícil de Aplicar en Clínica

1970’ – 1980’: RIA de PTH y Biopsia ÓseaDiagnóstico de ODR Útil en la Practica Diaria (1975 – 2006)

• Hiperparatiroidismo Secundario

• Osteomalacia

• Osteosclerosis

• Osteoporosis

De Osteodistrofia Renal a CKD-MBD

De Osteodistrofia Renal a CKD-MBD

En 2006 un Nuevo Término es Propuesto:

Kidney Disease Improving Global Outcomes

OsteodistrofiaRenal

Parathormona (PTH) Rol Fundamental

HiperparatiroidismoSecundario de la ERC

• Manejo del Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo Y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos




PTH

Calcitriol Fósforo

25(OH)DCannata –Andía JB y Rodriguez M.. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,

FGF23/Klotho

• Aluminio• Estrógenos

• Magnesio

• Acidosis

• Otros……

Calcio

Regulación de la Paratiroides en la ERC

PTH

Calcio ( P Ca)

FósforoFósforo

Regulación de Paratiroides

Cannata –Andía JB. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,* Huttunen M, et al JBMR 2007,

Repercusión Funcional

• Calcificaciones

• Falta de Respuesta Metabolitos vit D

• Mayor Mortalidad

> Resistencia esquelética a la PTH

Calcitriol

• Síntesis de PTH

• Efecto sobre proliferación celular

• Efecto sobre sensor de Calcio

• Disminución Grosor Cortical Huesos Largos

• Disminución Masa Ósea

• Disminución Resistencia Ósea

• Pro Inflamatorio

• Pro “Envejecimiento”

Makoto Kuro-O. Avances en Metabolismo Óseo y Mineral, Editado por JB Cannata-Andía y col, 2010

Papel del Fósforo en CKD-MBD

PTH

Calcio ( P Ca)

FósforoFósforo

Regulación de Paratiroides

Cannata –Andía JB. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,* Huttunen M, et al JBMR 2007,

Repercusión Funcional

> Resistencia esquelética a la PTH

Calcitriol

• Síntesis de PTH

• Efecto sobre proliferación celular

• Efecto sobre sensor de Calcio CKD-MBD-2011De Estos Efectos Cuáles son del

Fósforo, Cuáles del FGF-23 y

Cuáles Mixtos?

Papel del Fósforo en CKD-MBD

FósforoUrinario

PTH

Calcitriol Fósforo

Calcio25(OH)D

(-)

(-)(+)

FGF 23

FósforoUrinario

PTH

(+)

(-)

(-)1 alpha Hydroxylase

(+) 24,25 alpha Hydroxilase5 Mecanismos

¿ Cuáles son las Sinergias Entre Fósforo, FGF 23,Kotho y Vitamina D ?

0

100+

90–9

9

80–8

9

70–7

9

60–6

9

50–5

9

40–4

9

30–3

9

20–2

9

10–1

9

mm

ol/

L

Creatinine Clearance

0.75

1.00

1.25

1.50

Fósforo

0.50

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcription

Translation

Degradation

Secretion

Silver et al, 2000-2002

Fósforo

Post -transcripcional

?

¿ A través de qué Mecanismo el Aumentode Fósforo Aumenta la PTH ?

HiperfosforemiaAumenta la Estabilidad de RNAm de PTH

La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos

Expresión de CaSR Proliferación Celular

Influencia del Fósforo sobre la Proliferación Celular

A MAYOR CONCENTRACION DE FÓSFORO GLANDULAS PARATIROIDES DE MAYOR TAMAÑO

CON MENOR CAPACIDADPARA SENSAR EL CALCIO ADECUADAMENTE

¿ Juega la Hiperfosforemia un Papel Clínico Relevante en el Entorno de la ERC ?

Brown AJ. Kidney Int 55:1284-1292, 1999Brown AJ. Kidney Int 55:1284-1292, 1999

Estudio Europeo 4600 pacientes

(Diaz Corte C, Cannata J , NDT 1998, Nefrologia 20:244-253-2000) . JL Fernández Martín 2008

95%

IC

PT

H (p

g /

ml)

>109-9.9

8-8.97-7.9

6-6.95-5.9

4-4.93-3.9

1-2.9

600

500

400

300

200

100

Fósforo sérico P (mg / dl)

El Fósforo Sérico es un Estímulo Potente para

la Secreción de PTH en ERC (Diálisis)

El Incremento de P Tiene Influencia Sobre la Evolución

de los Pacientes con ERC

30 - 40 % Pacientes en DiálisisTienen Hiperfosfatemia

Papel del Fósforo en el Hiperparatiroidismo Secundario

CORES

70%ARO

El Fósforo Sérico Elevado se Asocia con Aumento deRiesgo de Mortalidad Cardiovascular en Diálisis

PTH

Calcitriol

Calcio

Regulación de la Paratiroides en la Paratiroides en la ERC

25(OH)D3

FGF 23 ?

Fósforo

Efectos de la Activación VDR

Glándula Paratiroides

Riñón Hueso

Intestino

Metabolismo Óseo y Mineral

Sistema Cardiovascular Estructura Miocárdica Funciónn Miocárdica Sistema Vascular - Presión Arterial

Sistema Inmune -Infecciones- Respuesta Inflamatoria Piel Músculo Esquelético Efecto Antiproliferativo

Supervivencia

All causes(1.142/6.136)

1

1,5

0,75

No Active vitamin D

Moratlity Risk

0,5042%

Vascular(417/5.401)

42%

Neoplasia(90/5.039)

46%

Infectious(247/5.241)

42%

Decrease in Mortality Risk From 42 al 46% using Oral VDR Activators

Benefits of Oral Active VDR Activators on Survival

CORES

VDR Activation and Survival

1

1,5

0,75

No vitamin D

Relaytive Risk (RR)

0,50

0,25

0,54 (0,46-0,63)

< 0.25ug/d(n=1.304)

0.25-0,50µg/d(n=1.053)

> 0.50-1 µg/d(n=432)

0,60 (0,51-0,72)0,66 (0,51-0,85)

> 1 µg/d(n=184)

0,74 (0,52-1,05)

The Better Results Were

Obtained With Dose < 1 mcg/day

Vitamin D

Benefits of Oral Active VDR Activators on Survival

CORES

VDR Activation and Survival

Main Factors Influencing the VDR Response

Optimal Concentration of VDR Activator Optimal Concentration of VDR Activator

Affinitty of the VDR Activator for the VDR - Differential Capacity for VDR Activation - (Tissue specificity) Polymorphisms-

Affinitty of the VDR Activator for the VDR - Differential Capacity for VDR Activation - (Tissue specificity) Polymorphisms-

Adequate VDR Expression Adequate VDR Expression


DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcription

Translation

Degradation

Déficit de Calcitriol

Transcripción

VDR

Disminuye la Densidad de VDR

Secreción

Aumento de Síntesis de

mRNA PTH

No hay Inhibición de la Transcripción del

Gen de PTH

Efecto de Calcitriol Sobre la Paratiroides

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcription

Translation

Degradation

Transcripción

AdministraciónCalcitriol

Inhibir la Transcripción del

Gen de PTH

Efecto de Calcitriol Sobre la Paratiroides

Normalizar Niveles de Calcitriol

Cooperación Efecto Sobre VDR & CaSR

Reducir Síntesis PTH

VDR

218,7±42,6*

100,0

0

50

100

150

200

250

300

Control Calcitriol 10-8M

mR

NA

VD

R/1

8s (

%)

Expresión de VDR

212,8±39,9*

100,0

0

50

100

150

200

250

300

Control Calcitriol 10-8M

mR

NA

Ca

R/1

8s

(%)

Expresión de CaRS

“Normal values” Statistical Concept Which is NOT Always equalto “Adequate or Optimal Value ”. Depends on the Population Studied

Serum levels of 25 (OH)D3 (Calcidiol)

% o

f p

eop

le s

tud

ied

Normalvalues

Based in Population 18 – 55 years

Mn Mx

Based in people 55 – 85 years

Optimal values

Cannata et al. Nephrol Dial Transpl 17: 1875-78, 2002,

?

Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- ?

Vitamin D Suppresses PTH

Bone Mineral Density (BMD)Reaches a Plateau

Optimal Values

Improve Outcomes (Survival)

Optimal values

iPTH (pg mL)

25(OH)Vitamin D (ng/mL)

r =-0.3p<0.01

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 10 20 30 40 50 60

Levels of serum (25 OH)D3 and PTH in Random General Population

Cannata et al. Nephrol Dial Transpl 17: 1875-78, 2002, Gomez C et al Kidney Int 2003

Only Patients with Values Lower than 30-40 ng/mL Developed

Secondary Hyperparathyroidism

Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- Optimal Concentration of VDR Activator -CALCIDIOL- ?

Vitamin D Suppresses PTH

Bone Mineral Density (BMD)Reaches a Plateau

Optimal Values

Improve Outcomes (Survival)

¿ Es Frecuente elDéficit de 25(OH)D3

En la ERC ?

Se Observó Calcidiol Anormal en Todos los Estadios de ERC

Stage 3 Stage 4 Stage 5

% d

e p

ati

en

ts

110 100 90 80 70 60 50 40 30 20

10 0

83 80 81

17 20 19

<= 30 ng/ml > 30 ng/ml

Niveles Séricos de Calcidiol en CKD 3-5

Gorris JL et al, Oviedo Symposium, March, 2009Courtesy Dr JL Gorris

Serum concentration of calcidiol

3

32

47

18

0

10

20

30

40

50

< 7 ng/ml 7 a 15 ng/ml 15-30 ng/ml > 30 ng/ml

% d

e p

ati

en

ts

severe

moderate

mild

Normal

82 % OSERCE Study: 1043 CKD 3-5 Patients

82 % de los Pacientes Tenían Niveles Bajos de Calcidiol (25 OH)D3

419 Pacientes con Tx Funcionante. 81.5 % Niveles Bajos de 25(OH)D3

25 (OH)D3 en Pacientes con Transplante Renal

(25(OH)D levels vs PTH levels

30 ng/ml

Phosphorus

PTH

Calcitriol

Calcium

25(OH)D3

Decrease in 1 Alpha Hydroxylase

Due to the Renal Mass Reduction in CKD

When and WhyCalcitriol DecreasesIn CKD ?

Optimal Concentration of VDR Activator - CALCITRIOL- Optimal Concentration of VDR Activator - CALCITRIOL- ?

A Levin et al KI 2007

GFR (mL/min/1.73 m2)

50

40

30

20

10

0105 95 7585 65 45 35 1555 25

1,25D

Lower range of 1,25D

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pat

ien

ts W

ith

Ele

vate

d P

TH

(%

)*CKD Stage 2 Stage 3

Cal

citr

iol

1,25

(OH

) 2D

3 (p

g/m

L)

Stage 4●

●

●

●

●

●

●●

●

●

Can We Have other Additional MechanismResponsable for Early Decrease in Calcitriol ? FGF 23

Reduction in Serum Calcitriol Levels BeginsEarly in the Course of CKD

?

PTH

Calcitriol Phoshorus

Calcium

(-)

Urinary P

PTH

(+)

(+)

FGF 23 (-) (-) 1 alpha Hydroxylase

(+) 24,25 alpha Hydroxilase

(+)

?

Consecuencia

PTH

Calcitriol Fósforo

25(OH)DCannata –Andía JBy Rodriguez M.. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,

FGF23/Klotho

• Aluminio• Estrógenos

• Magnesio

• Acidosis

• Otros……

Calcio

CaSR

Regulación de la Paratiroides en la ERC

CaSR Discover and Cloned in 1993

G Protein-Coupled Receptor (GPCR)

Cell Surface Receptor

Able to Recognize and Respond to Extracellular Calcium and Others: Al, La, Sr, Ga, .......

Nature 1993

Sensor-Receptor de Calcio (CaSR)

1 2 3 4 5 6 7

P

PP

P

NH2

HCOO

CaCa2+2+

Spurney RF, et al. Kidney Int 1999;55(5):1750-8.

Vías de Señalización Intracelular Activadas por CaSR


Phospholipase C Phospholipase C (Inositol triphosphate, Ca(Inositol triphosphate, Ca2+2+

ii))

Phospholipase A2 Phospholipase A2 (Arachidonic acid)(Arachidonic acid)

Phospholipase D (Phosphatidic acid)Phospholipase D (Phosphatidic acid)MAP KinaseMAP Kinase

Inhibition of Adenylate CyclaseInhibition of Adenylate Cyclase

Descenso Agudo

de Calcio

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Transcription

Translation

Degradation

Segundosminutos

Liberación

Vías de Señalización Activadas por CaSR


DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Transcription

Translation

Degradation

Aumento Síntesis

Descenso Mantenido de Calcio

Horasy días

Vías de Señalización Activadas por CaSR


?

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Storage

Transcripcion

Translation

Degradacion

Secreción

Silver J et al, 2000-2002


HipocalcemiaAumenta la Estabilidad

de RNAm de PTH

La Estabilidad de RNAm PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos

¿ Cómo Activa el Descenso de Calcio la Síntesis de PTH ?

Endonucleasas Proteínas Protectoras

Ca BajoP Elevado

Calcio Bajo

Post-transcripcional

Aumento de Síntesis de mRNA

PTH

Calcio BajoAumenta la

ESTABILIDAD de RNAm de PTH

El RNAm de PTH Puede Durar de 5 a 180 Minutos

El CaSR en la Insuficiencia Renal Crónica

COOH

NH2

CaSR Expression in Patients:

Normal, Diffuse and Nodular Hyperplasia

En la ERC hay una Menor Expresión del CaSR (50-60%)

CaSR Expression

Gogusev J et al. Kidney Int 1997;51:328–36.

Reducción en Capacidad de Paratiroides Para Sensar Calcio Adecuadamente

CaSR Expression in Rats with CRF

Brown AJ et a Kidney Int 1999,55:12841292

1101009080706050403020100

PT

H (

%)

Ionized Ca (mmol/L)

Normal

1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

Set point

0

Relación Ca y PTH en la Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

Hiperparatiroidismo leve-moderado

Hiperparatiroidismo severo

Hiperparatiroidismo severo refractario

Aumento en Secreción “No Suprimible” de

PTH Debido al Aumentode Tamaño Glandular

Cannata –Andía JBy Rodriguez M.. Nefrología Clínica . Ed L Hernando, 2008,

¿ Es Clínicamente Relevante

el Efecto de la Menor Respuesta de la Paratiroides al Aumento de Calcio ?

El Incremento de Ca Tiene Influencia Sobre la Evolución

de los Pacientes con ERC

En Pacientes con Hiperparatiroidismo Secundario

Avanzado el Incremento de Calcio NO se Asocia con la Esperada Disminución de Parathormona

95

% IC

PT

H (p

g /

ml)

Ca sérico (mg/dL)

>1210.5-11

9.5-108-9

6-7

Relación Ca y PTH en la Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

Cannata-Andía JB et al COSMOS, ERA-EDTA, Stockholm, 2008

(CI: 5.2)

* *

*

** *

* * ** * *

** *

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

<8.5 8.5-9.0 9.0-9.5 9.5-10.5 10.5-11.0 >11.0

serum albumin-corrected calcium (mg/dL)

Har

azdrisk

(CI: 5.2)

* *

*

** *

* * ** * *

** *

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

<8.5 8.5-9.0 9.0-9.5 9.5-10.5 10.5-11.0 >11.0

serum albumin-corrected calcium (mg/dL)

Har

azdrisk

UnadjustedCase-MixTime-dependent multivariable adjusted

UnadjustedCase-MixTime-dependent multivariable adjusted

ALL CAUSE MORTALITY

Resultados Similares en Mortalidad Cardiovascular

CORESRiesgo Relativo de Mortalidad Según Niveles de Calcio

29 Pacientes en HD6 Paises de Sudamérica

Estudio CORES

20%

ARO

• Multi-centre, Open Cohort and Observational Study.

• Prospective: 3-year of follow-up.

• European Focused (20 countries)

• Size of the Sample: 4,500 HD Patients from 227 Centres Spread Geographically (medium-large hospitals and satellite units)

• Sites and Patients (±20 per centre) Randomly selected

COSMOS: Una Fotografía del Escenario Europeo en CKD-MBD

95%

IC

PT

H (p

g /

ml)

Serum calcium (mg/dL)

>1210.5-11

9.5-108-9

6-7

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario y Respuesta al Ca

Podemos MejorarLa Respuesta de la

Glándula Paratiroides al Calcio

Calcimiméticos Cannata-Andía JB et al COSMOS, ERA-EDTA, Stockholm, 2008

COOH

NH2

Extracellular Extracellular domaindomain600 aa600 aa

• Calcimiméticos Interaccionan con el CaSR Pero se Unen al CaSR en un Lugar Diferente al que lo Hace el Calcio

Brown et al, Nature 1993

• Los Calcimiméticos Cambian la Configuración Espacial del CaSR y Aumenta su Afinidad por el Calcio Consecuencias del Efecto

de Calcimiméticos

Calcimiméticos: ¿ Dónde y Cómo Actúan ?

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Transcription

Translation

Degradation

Efecto Mantenidodel Calcimimético

“Up-Regula”

CaSR


DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Transcription

Translation

Degradation

Reduce Síntesis de PTH



CRF CRF+Calcimimético Normal

DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Transcription

Translation

Degradation

Disminuye TamañoGlandular

Volume Change Glands <500 mm3After Cinacalcet

Volume Change Glands >500 mm3After Cinacalcet

< 500 mm3

% Reduction

> 500 mm3

60%



DNA

mRNA

mRNA

preproPTH

PTH

Transcription

Translation

Degradation

Disminuye TamañoGlandular



0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Week -12 Week -4 Week 0 Week +4 Week +12 Week +16 Week +24 Week +48 Week +720

200

400

600

800

1000

1200

1400

Week -12 Week-4 Week 0 Week +4 Week +12 Week +16 Week +24 Week +48 Week +720

200

400

600

800

1000

1200

1400

Week -12 Week -4 Week 0 Week +4 Week +12 Week +16 Week +24 Week +48 Week +72

iPTH evolution according SHPT severity

PTH 501-800 - 52.3% (48.0)

PTH 301-500 - 43.1% (86.4)

CI

(95%

) m

ean

%change (SD) W 72 vs baseline PTH>800 - 73.7% (31.2)

72 Weeks of Follow-up in Real Practice (Spanish Multicentre Study )

J Bover et al, on behalf of the REHISET Investigators. Oviedo Symposium, March 2009

Control del Hiperparatiroidismo Secundario Leve, Moderado y Severo con Calcimimeticos (REHISET)


Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo Y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos


Etiopatogenia y Manejo de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC:


NormalDiffuseSecretory

cells

Adapted from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario

VDR

CaR

Polyclonal:

Earlynodularity

0Nodular

Late-singlenodularity

Monoclonal:VDR

CaR


• Alteraciones Moleculares

• Alteraciones Genómicas


cells



VDR

CaR

Polyclonal:

Earlynodularity

0Nodular


Monoclonal:VDR

CaR


Cambios en Proteínas

Cambios Expresión Genes


cells



VDR

CaR

Polyclonal:

Earlynodularity

0Nodular


Monoclonal:VDR

CaR


PTH


Aspectos Fisiopatológicos, Clínicos, Epidemiológicos y Evolutivos * Papel del Fósforo y FGF-23 * Papel del Metabolismo de la Vitamina D * Papel del Calcio y de los Calcimiméticos




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