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HOSPITAL DE GALDAKAOSERVICIO DE FARMACIA

CINACALCET Hiperparatiroidismo secundario refractario atratamiento estándar en pacientes en diálisis

Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del HG, según metodología de GENESIS1. Fecha 22/11/2005

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Cinacalcet Indicación clínica solicitada: hiperparatiroidismo secundario (HPTS) en pacientes con insuficiencia renalcrónica (IRC) en diálisis.Autores / Revisores: Mª José Martínez Bengoechea. (Servicio de Farmacia)Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Jesús MontenegroServicio: NefrologíaJustificación de la solicitud: Mecanismo innovador, calciomimético capaz de reducir concentraciones deparathormona (PTH), calcio, fósforo y producto [Ca x P].Fecha recepción de la solicitud:26/09/2005Petición a título: [ ] Individual [ ] Consenso Servicio [ ] Consenso + Jefe de Servicio

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO (1,2)

Nombre genérico: CinacalcetNombre comercial: Mimpara®Laboratorio: Amgen. Es el fundador y principal patrocinador de KDOQI (Kidney Disease Outcomes QualityInitiative) de la National Kidney Fundation (3). Grupo terapéutico. OTROS FÁRMACOS ANTIPARATIROIDEOS Código ATC: H05BXVía de administración: oral, con comida Conservación: temperatura ambiente (25ºC)Tipo de dispensación: Uso hospitalarioVia de registro: EMEA

Presentaciones y precioForma farmacéutica y dosis Envase de x

unidadesCódigo Coste por unidad

PVL + 4% IVA (€)Comprimidos cubiertapelicular de 30 mg

28comprimidos 650422 6,65

Comprimidos cubiertapelicular de 60 mg


Comprimidos cubiertapelicular de 90 mg


4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

Cinacalcet es un modulador alostérico del receptor sensible al calcio presente en la superficie de la célulaparatiroides. Dicho receptor es el principal regulador de la secreción de PTH. Cinacalcet es un calcimiméticoque reduce directamente las concentraciones de PTH al incrementar la sensibilidad de este receptor al

1 GENESIS. Grupo de Evaluación de Novedades, EStandarización e Investigación en Selección de medicamentos.Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).



calcio extracelular. La reducción de la PTH va seguida de un descenso paralelo en las concentracionesséricas de calcio.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación

� Agencia Europea del Medicamento (EMEA) (4): (13/10/2004) � Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica

en diálisis; puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforoy/o análogos de vitamina D, según proceda

� Reducción de la hipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides.

� Agencia Española del Medicamento (AEM); (17/12/2004). Mismas indicaciones que EMEA

� FDA (5): 03/08/2004 Mismas indicaciones que EMEA

4.3 Posología, forma de preparación y administración

Adultos y ancianos (> 65 años)El objetivo es lograr una concentración de hormona paratiroidea (iPTH) de 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l)en la determinación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados.La dosis de partida recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día. Se recomienda tomar concomida o poco después de comer. Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar.Ajustar dosis cada 2 a 4 semanas (30 → 60 → 90 → 120 → 180 mg diarios máximo) en una sola tomadiaria. Parece tener importancia clínica mantener la dinámica de PTH, no disminuir niveles de formasostenida sino intermitente. (4, pg 7).

Determinaciones de PTH

Los niveles de PTH se han de evaluar por lo menos 12 horas después de administrar la dosis de cinacalcet(en los EC la determinación se hacía previa a la siguiente dosis). � Inicial (titulación de dosis): De 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar

cada dosis de cinacalcet. � Mantenimiento: cada 1-3 meses.

Determinaciones de calcioMismas que determinación de PTH durante titulación de dosis. Cada mes durante la fase de mantenimiento.

4.4 Farmacocinética. (4)

La concentración plasmática máxima de cinacalcet se alcanza aproximadamente a las 2-6 horas.

La baja biodisponibilidad absoluta de cinacalcet en ayunas (20-25%) puede ser debida a que sufre unextenso metabolismo de primer paso. La administración con alimentos aumenta la biodisponibilidad decinacalcet en un 50-80%, y son independientes del contenido graso de la comida. Se une un 97% a las proteínas plasmáticas. Se distribuye en muchos tejidos pero no en eritrocitos (volumende distribución alto, aproximadamente 1235 litros).

El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de dosis de 30a180 mg una vez al día. A dosis superiores a 200 mg, se produce una saturación de la absorción,probablemente debido a una mala solubilidad.

El cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas (rápida e intensa mediante oxidación seguida deconjugación). Los principales metabolitos circulantes son inactivos. La excreción renal de los metabolitosconstituyó la principal vía de eliminación (aproximadamente el 80%); el 15% de los metabolitos se eliminópor las heces.



La eliminación sigue un patrón bifásico, con una semivida inicial de unas 6 horas y una semivida terminal de30-40 horas. Se alcanzan concentraciones en estado de equilibrio del fármaco al cabo de 7 días con unaacumulación mínima.Hay una gran variabilidad interpacientes en los parámetros farmacocinéticos (50%), lo que justifica ladosificación escalonada (30 → 60 → 90 → 120 → 180 mg diarios).No hay modificaciones en el perfil farmacocinético en ancianos, insuficiencia renal (ni leve, moderada nigrave ni en pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) o diálisis peritoneal (DP) ni en insuficiencia hepáticaleve.

Insuficiencia hepática moderada y grave: El AUC media de cinacalcet fue aproximadamente 2 veces másalta en los sujetos con insuficiencia hepática moderada y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetoscon insuficiencia grave que en los sujetos con una función hepática normal. La semivida media decinacalcet se alarga un 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave,respectivamente. Puesto que las dosis son ajustadas individualmente para cada sujeto en función de parámetros deseguridad y eficacia, no se precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficienciahepática. Niños y adolescentes: La farmacocinética de cinacalcet no ha sido estudiada en pacientes menores de18años.

4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en elHospital.

El cinacalcet se puede añadir a otros tratamientos del HPTS que no actúan directamente sobre la glándulaparatiroides: análogos de vitamina D y/o quelantes del fósforo (sevelámero, carbonato cálcico, acetatocálcico).

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.

En fecha 1 de Julio de 2005 se realizó una búsqueda bibliográfica mediante Medline, Pubmed (2)Posteriormente, en octubre de 2005, se actualizó la búsqueda en OVID.Se describen en el anexo 1 cuatro ensayos clínicos que evalúan la eficacia del cinacalcet comparado conplacebo. Todos son aleatorios, doble ciego, controlado con placebo.

Para realizar la evaluación hemos empleado los datos de los tres ensayos clínicos fase III pivotalespresentados a la EMEA (4) y FDA (5), publicados por:� Lindberg JS et al (6). Corresponde al estudio-2000188 presentado a la EMEA y al estudio 3 presentado

a la FDA, con 395 pacientes (260 HD y 12 DP)� Block GA et al. (7) juntan dos estudios idénticos:

� estudio-2000172 de la EMEA (= estudio 1 de la FDA) con 410 pacientes de Norteamérica, y � estudio-2000183 de la EMEA (= estudio 2 de la FDA) con 331 pacientes de Europa y Australia

� Moe SM et al. (8) juntan los resultados de los tres ensayos citados (estudio A=2000172, estudioB=2000183, estudio C=2000188). En lugar de emplear el mismo criterio de eficacia que los estudios enque se basa (% pacientes que alcanzan iPTH < 250 pg/mL), emplean iPTH < 300 pg/mL, basándose enlos criterios NFK-K/DOQI (3), lo que introduce un sesgo, si bien uno de los criterios de inclusión eraiPTH > 300 pg/mL. Otro sesgo importante es que no hace análisis por intención de tratar, solo analizalos pacientes que tomaron al menos una dosis en la fase de evaluación de eficacia. Analiza solo 956 de1136 pacientes reclutados (84,2%).Otro sesgo importante es que en todos los estudios se permiten niveles de iPTH < 100 pg/mL. Hubo un11% de pacientes del grupo de cinacalcet que presentaron medias de iPTH < 100 pg/mL, que aparteaumentar el riesgo de hipocalcemia, han sido relacionados con la enfermedad adinámica ósea (4).Estos pacientes que no se ajustan a las recomendaciones K/DOQI para pacientes en diálisis (iPTH 150-300 pg/mL), pueden haber contribuido a mejorar la media de iPTH de todo el grupo.



5.2.a Resultados de los ensayos clínicos según FDA y EMEA. Ver anexo 1 para los estudios individualespublicadosSon tres estudios de seis meses de duración, multicéntricos, aleatorios, doble ciego de cinacalcetcomparado con placebo en pacientes en diálisis con HPTS. El 26% de los pacientes al inicio tenían iPTH >800 pg/mL

Diseño de los estudios (8) Estudio 2000172 EMEA (4)Estudio 1 FDA (5)

Block et al. (7) N = 410 pacientes

Estudio 20000183 EMEAEstudio 2 FDA

Block et al. N = 331 pacientes

Estudio 2000188 EMEAEstudio 3 FDA

Lindberg et al. (6) N = 395 pacientes

Criterios inclusión - HPT >300 pg/mL, Casérico corregido > 8,4 mg/dL� Duración HD > 3 meses� no más del 20% pacientes

con iPTH>800 pg/mL),

Idem Idem excepto

Duración HD/DP > 1 mes

Duración del estudio 26 semanas: 12 de titulaciónde dosis y 14 de evaluaciónde eficacia

Idem 26 semanas: 16 de titulaciónde dosis y 10 de evaluaciónde eficacia

Lugar del estudio EEUU y Canadá Europa y Australia EEUU, Canadá y AustraliaFechas Diciembre 2001-Dic 2002 Febrero 2002-Enero 2003 Mayo 2002-marzo 2003Pacientes reclutados Cinacalcet –205 placebo-

205cinacalcet –165 placebo-166 cinacalcet –294 placebo-101

Estratos para randomización IHPT basal 300-500, 501-800, >800 pg/mL y [Ca x P]

Idem Tipo de Diálisis. A los HDsegún grado de HPTS

Rango de dosis cinacalcet 30-180 mg una vez al día Idem IdemObjetivo de iPTH 100-250 pg /mL ** Idem Idem** Las directrices K/DOQI aconsejan iPTH entre 150-300 pg/mL, Ca x P <55 mg2/mL2, calcio sérico totalcorregido por albúmina 8,4-9,5 mg/dL, fósforo sérico 3,5-5,5 mg/dL (3).



Efecto de 6 meses con cinacalcet frente a placebo en iPTH, Ca x P, calcio y fosfato séricos en los tres ensayosclínicos fase III en pacientes dializados&. (4,5)

Estudio 2000172 EMEA Estudio 20000183 EMEA Estudio 2000188 EMEA

placebo Cinacalcet Placebo Cinacalcet Placebo Cinacalcet

(N=205) (N =205) (N=165) (N=166) (N =101) (N=294)Abandonos. Nº pacientes (%) Total placebo 104 (22) Total cinacalcet 195 (29)

47 (23) 59 (29) 33 (20) 59 (36) 24 (24) 77 (26)

iPTH basal (pg/mL) mediana

535 537 556 547 670 703 media (DE) 651 (398) 636 (341) 630 (317) 652 (372) 832 (486) 848 (685)iPTH fase de evaluación 563 275 592 238 737 339 Mediana del % de cambio +3,8 -48,3 +8,4 -54,1 +2,3 -48,2% Pacientes que logran objetivoprincipal #iPTH < 250 pg/mL 4% 41%** 7% 46%** 6% 35%**

NNT (IC 95%) Todos 2,9 (2,6-3,4)

2,7 (2,3 a 3,4) 2,6 (2,1-3,3) 3,4 (2,8-4,6)

Subgrupos iPTH basal (5)300-500 pg/mL501-800 pg/mL>800 pg/mL pg/mL (26% depacientes)

60% cinacalcet vs 5% placebo2 NNT = 1,841% cinacalcet vs 5% placebo NNT = 2,811% cinacalcet vs 5% placebo NNT (NS)

% Pacientes que logran reducir ≥ 30% iPTH 11% 61% 12% 68% 10% 59%

% Pacientes que lograniPTH < 250 pg/mL yCa x P < 55 mg2/dL2 1% 32% 5% 35% 5% 28%

Producto Ca x P (mg2/dL2) basal 62 61 61 61 61 59 Fase de evaluación 59 52 59 47 57 48 Mediana del % de cambio -2 -14.9 -3,1 -19,7 -4,8 -15,7Calcio corregido x albúmina inicial (mg/dL)

9,08 9,08 9,09 10,00 9,09 9,08 fase evaluación ($) 9,09 9,01 9,09 9,01 10,00 9,01 Mediana del % de cambio +0,5 -5,5 +0,1 -7,4 +0,3 -6,0Fósforo (mg/dL) inicial

6,03 6,01 6,01 6,00 6,01 6,00 Fase de evaluación 6,00 5,06 5,09 5,01 5,06 5,03 Mediana del % de cambio -1,0 -9,0 -2,4 -12,4 -5,6 -8,6

** p < 0,001 comparado con placebo. Se presentan valores de p solo para la variable principalLos valores que se muestran son medianas si no se especifica otra cosa. El 26% de los pacientes tenían al inicio una PTH > 800 pg/mL. La mediana de dosis de cinacalcet al completar los estudiosfue 90 mg.& El efecto se mantiene hasta 2 años (4,9-12)(#). Los valores de PTH son las medias de los obtenidos para cada paciente durante la fase de evaluación (semanas 13 a 26en los estudios 1 y 2, semanas 17 a 26 en el estudio 3)($) Los pacientes con hipocalcemia, además de sufrir un efecto adverso, están contribuyendo a “mejorar” el valor medio decalcio de toda la muestra.

2 Datos para el placebo basados en la siguiente estimación de los tres estudios pivotales:(0,04*205+0,07*165+0,06*101)/(205+165+101)



5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios: Los ensayos pivotales tienen una duración deseis meses. Tratándose de un tratamiento crónico este periodo de tiempo es corto para poder saber quépasa a largo plazo tanto en seguridad como en eficacia, principalmente en aquellos pacientes con HPTSgrave, en los que a los 6 meses de tratamiento alcanzan niveles medios de iPTH > 300 pg/mL pero en losque ha habido una reducción de iPTH superior al 30% respecto a los niveles base.En dos estudios de extensión presentados a la EMEA, de un año y hasta tres años de seguimiento, losresultados de eficacia parecen mantenerse durante este periodo (4,9-12).

-Relevancia clínica de los resultados. En todos los ensayos se han empleado variables subrogadas(concentraciones sanguíneas de PTH, Ca y P). Se precisan estudios prospectivos que demuestren queestas variables se traducen en una mejoría de la morbimortalidad: disminución en los síntomas de HPTS,ruptura de tendones, fracturas, eventos cardiovasculares debidos a calcificación vascular, hospitalizaciones,mortalidad, calidad de vida, etc. (10). Hay insuficiente información en la literatura para determinar si lareducción en los niveles de PTH mejora la mortalidad, el riesgo de eventos cardiovasculares y laenfermedad ósea (13)Cunningham et al. (10) realizan un estudio retrospectivo de 1184 pacientes (697 cinacalcet, 487 placebo),de los que 254 completaron un año de seguimiento para la variable mortalidad (fig 1.D del estudio), mostróuna menor incidencia de paratiroidectomías y fracturas con cinacalcet que con placebo, sin encontrardiferencias significativas en la mortalidad ni en el total de hospitalizaciones. Para extrapolar los resultados anuestro entorno, sería necesario conocer si nuestros pacientes en diálisis sufren 4,1 paraidectomías y 6,9fracturas por 100 pacientes-año (validez externa).

Acontecimientos por100 pacientes-año

Acontecimientos (10) Cinacalcet Placebo Razón de riesgo(95% CI)

P

ParatiroidectomíaFracturaHospitalización Cardiovascular

Hospitalization (cualquiera)Mortalidad

0,33,215,067,05,2

4,16,919,771,07,4

0,07 (0,01–0,55)0,46 (0,22–0,95)0,61 (0,43–0,86)1,03 (0,87–1,22)0,81 (0,45–1,45)

0,0090,040,0050,740,47

Las catorce paratiroidectomías (procedimiento 0689) realizadas en el Hospital de Galdakao , donde hay94 pacientes crónicos en Hemodiálisis y ¿cuántos? en diálisis peritoneal se repartieron del siguiente modo:� Once tuvieron una estancia media de 3,45 + 3,3 días. Siete de ellas se debieron a neoplasia de la

paratiroides, tres a HPT primario y una tiroidectomía con paratiroidectomía parcial. Están englobadasen el GRD-289 = procedimientos sobre paratiroides. La complejidad relativa fue 1’1552, precio 3.091€según tarifas Osakidetza-Servicio Vasco de Salud (14).

� Una se asignó al GRD-315 = procedimientos quirúrgicos sobre riñón y tracto urinario, con una estanciade 4 días, precio 5.307 €

� Una se asignó al GRD-567 = procedimientos quirúrgicos sobre riñón y tracto urinario concomplicaciones, con una estancia de 4 días, precio 15.419 €

En el año 2004, se realizaron 30 paratiroidectomías, siete asignadas al GRD-315 y veintitrés al GRD-289

En los estudios presentados a la EMEA (4), no hubo diferencias en la calidad de vida relacionada con lasalud (QOL), tanto medida con un instrumento genérico, el SF-36, como con un instrumento específico de laIRC, el KDQOL. Aunque Cunningham (10) sostiene que los cambios en algunas puntuaciones de estostests favorecen al cinacalcet, la significación clínica es irrelevante.También son necesarios estudios de efectos adversos con el uso y en la práctica clínica habitual, fuera delentorno controlado del ensayo clínico.

5.3 Revisiones sistemáticasNo encontradas

5.4 Evaluación de fuentes secundarias EMEA, FDA.



6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

6.1. Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad)En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos secundarios más frecuentes fueronnáuseas (5% abandonos) (1) y vómitos (4% abandonos).Otros efectos adversos fueron hipocalcemia, convulsiones y parestesia.

6.2 Ensayos clínicos sobre seguridad. Resumen de los 3 ensayos clínicos pivotales (4,5)

Acontecimiento adverso$Cinacalcet(n = 656)

Placebo(n = 470)

NNH IC95

Náuseas 31% 19% 8 6 a 14Vómitos 27% 15% 8 6 a 14Astenia 7% 4% 33 18 a 275Parestesia 4% 1% 36 22 a 99Diarrea 21% 20% NSMialgia 15% 14% NSMareos 10% 8% NSHipertensión 7% 5% NSAnorexia 6% 4% NSDolor torácico no cardiaco 6% 4% NSInfección del acceso 5% 4% NSConvulsiones 1,4% 0,4% NS$ Se incluyen los acontecimientos comunicados con mayor incidencia en cinacalcet que en placeboAlteración parámetros laboratorioHipocalcemia (pac que tuvieronalguna vez Ca < 8,4 mg/dL)

66% 25% 2 2 a 3

Pacientes con valores medios deiPTH < 100 pg/mL (peligro deenfermedad adinámica ósea (4)

11% 1% 10 8 a 13

Reducción de testosterona totaltras 26 semanas

Mediana de reduccióndel 31%

Mediana deReducción del 16%

6.3 Fuentes secundarias sobre seguridadEMEA y FDA

6.4. Precauciones de empleo

� Interacciones:

Precaución cuando se usa de forma concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y deCYP1A2 o de ambos. Puede ser necesario ajustar la dosis de cinacalcet.Efecto de otros medicamentos sobre cinacalcetEl cinacalcet se metaboliza en parte por la enzima CYP3A4. Inhibidores potentes pueden aumentar losniveles plasmátivos de cinacalcet (p.ej. ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir). Por elcontrario, los inductores (p.ej. rifampicina) de esta enzima pueden reducir las concentraciones de cinacalcet.Fumar induce el CYP1A2; Se ha observado que el aclaramiento de cinacalcet era de un 36-38% más alto en fumadores que en no fumadores. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores delCYP1A2 (p.ej. fluvoxamina, ciprofloxacino)Efecto de cinacalcet sobre otros medicamentosEl cinacalcet es un inhibidor potente de la enzima CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de:flecainida, propafenona, metoprolol en ICC, desimipramina, nortriptilina, clomipramina.



� Precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones (5% de pacientes de los EC (4,5). Evitarla hipocalcemia

6.5 Seguridad. Prevención de erroresRiesgos no evaluados

7. AREA ECONÓMICA

Notas sobre decisiones de agencias de evaluación de medicamentos:

� El CEDAC canadiense ha recomendado en marzo 2005 la no financiación con fondos públicos delcinacalcet. Se basó en la ausencia de evidencias sobre resultados clínicamente relevantes. Tuvo encuenta además el estudio farmacoeconómico presentado por el fabricante. (15)

� The Scottish Medicines Consortium ha rechazado el uso de cinacalcet dentro del sistema sanitarioescocés por razones económicas (16).

� NICE (Inglaterra y País de Gales) presentó en agosto 2005 el protocolo para la evaluación decinacalcet. Se esperan las recomendaciones para diciembre de 2006. (17)

7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo.

Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referenciaMedicamento Precio unitario

(PVL+4% IVA) Posología Coste / día Coste tratamiento anual Diferenciavs. Más barato

Mimpara 30 mg 6,65 30 mg/día 6,65 2.428,08 --Mimpara 60 mg 12,27 60 mg/día 12,27 4.479,55 --

Mimpara 90 mg 18,41 90 –180mg/día 18,41-36,82 6.719,19-13.438,38 --

7.2.a-Coste Eficacia Incremental

� No se tiene en cuenta el posible incremento de costes de monitorización de Calcio, fosfato y PTH. � Se considera que el uso de derivados de vitamina D y quelantes del fósforo se mantiene, de acuerdo a

estudios de hasta 3 años de duración (9). � Otros posibles costes a tener en cuenta serían (10)

� Paratiroidectomías. GRD-289 = procedimientos sobre paratiroides, precio 3.091€ (14).� Fracturas de costillas ó extremidades. Ejemplos: GRD-235 = fractura de fémur, precio 4.846 €;

GRD-224 = procedimientos hombro, codo ó antebrazo, precio 1.791€; GRD-236 = fractura decadera-pelvis, precio 3.252.

� Hospitalizaciones. En los estudios a largo plazo no hubo diferencias en hospitalización total, si enhospitalización cardiovascular. Ejemplos: GRD-143 = dolor torácico, precio 1.067€; GRD-127 =Insuficiencia cardiaca congestiva + shock, precio 2.559€.

� Costes de los efectos adversos: enfermedad ósea adinámica, reducción del 31% en los niveles detestosterona, hipocalcemia, etc.

Coste farmacológico por unidad de Eficacia Incremental (CEI)VARIABLEevaluada

Coste anualcinacalcet (€)

Costeopción B

Costeincremental NNT (IC 95%) CEI (IC95%)

IPTH final <250pg/mL

Todos los pacientesde los 3 EC* (4,5)

30 mg/día 2.428

60 mg/día 4.480

90 mg/día 6.719

180 mg/día 13.438

0

2.428 4.480 6.71913.438 2,9

(2,6-3,4)

7.041 (6.313-8.255)12.991 (11.647 - 15.230)19.486 (17.470 - 22.845)38.971 (34.940 - 45.690)

partiendo de HPTSleve (6) 90 mg/día 6.719 0 6.719 1.4

(1.2 a 1.7)9.407

(8.063 a 11.423)partiendo de HPTSmoderada 90 mg/día 6.719 0 6.719 2.9

(2.2 a 4.4)19.486

(14.782 a 16.126)partiendo de HPTSgrave 90 mg/día 6.719 0 6.719 35

(NS)235.172

(63.832 a gastar en



perjudicar al paciente)

* Interpretación: Según la dosis, cuesta entre 7.041 € y 38.971 € al año conseguir que un paciente conHPTS en diálisis alcance iPTH < 250 pg/mL. El coste es mucho mayor en los pacientes con iPTH > 800pg/mL (235.172€ anuales por paciente que consigue iPTH < 250 pg/mL) , pudiendo llegar a gastar dinero enperjudicar al paciente, ya que el IC95% de la diferencia de efecto incluye el cero.Comentarios: � El análisis por estratos según iPTH se realiza con el estudio de Lindberg (6) único del que se disponen

los datos. Se toma la dosis mediana de cinacalcet empleada en los estudios pivotales (90 mg/día) (4, 5).

� Aunque los ensayos clínicos duraron seis meses, asumimos que la eficacia se mantiene al menos unaño, de acuerdo con los estudios de extensión presentados a la EMEA y la FDA (4,5,9-12).

7.2.b- Coste eficacia. Estudios publicadosNo encontrados

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, costeestimado anual y unidades de eficacia anual*. Se estima que el 40% de los pacientes en diálisis tienen PTH > 300 pg/mL y el 10% de pacientes tienenPTH > 800pg/mL (4). Según datos de la Dra. Muñoz, de Nefrología, en el Hospital de Galdakao hay 94 pacientes crónicos en HD,de los cuales cinco tienen PTH > 300 pg/mL y producto Ca x P > 55. (Otros siete pacientes tienen PTH 150-300 pg/mL, que es la concentración objetivo según la ficha técnica de mimpara®, y producto Ca x P > 55).Estima que los pacientes seguirán recibiendo derivados de vitamina D (paricalcitol).

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, costeestimado anual y unidades de eficacia anualesNº anual de pacientes Coste incremental por

paciente (90 mg/día) NNT Impacto económicoanual

Unidades de eficaciaanual*

5 HPTS leve 6719 1,4 33.595 3,65 HPTS moderada 6719 2,9 33.595 1,710 HPTS leve 6719 1,4 67.190 7,110 HPTS moderada 6719 2,9 67.190 3,4

Interpretación. Suponiendo una dosis de 90mg/día, unos niveles de iPTH iniciales menores 800pg/mL, yque el efecto dura al menos un año (5, 9-11) se estima que anualmente serían tratados en nuestro hospitalun total de 5-10 pacientes con cinacalcet. El coste anual adicional para el hospital sería de 33.595- 67.190 €Conseguirían iPTH < 250 pg/mL entre 1,7 y 3,6 de cada 5 pacientes tratados. Por tanto, cada pacientecontrolado costará anualmente entre 9.407 y 19.485 €.Para conseguir la máxima eficiencia, sería conveniente considerar la retirada del fármaco si a las 16-18semanas el paciente no responde, ya que en este punto se alcanza la meseta en el número de pacientescontrolados, según se refleja en los resultados de los ensayos clínicos pivotales (4-7, 18).

% pacientes que consiguen objetivo.Block, N Engl J Med 2004;350:1516-25.Fig 1



7.4 Impacto sobre Atención primaria. Ninguno. Es de uso hospitalario.

7.5 Impacto autonómico / estatal. No estimado

7.6 Impacto del uso en indicaciones no aprobadas (uso compasivo). Posibles fuentes de gasto adicional serían el uso de cinacalcet en HPTS de trasplantados renales (19), depacientes IRC no sometidos a diálisis (20), e hiperparatiroidismo primario (11)

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

-Resumen de los aspectos más significativos

Eficacia:

� Asociado al tratamiento habitual de hiperparatiroidismo, Cinacalcet ha demostrado ser eficaz reduciendola iPTH en un 40% de pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario refractario altratamiento habitual, consiguiendo alcanzar niveles iPTH 150-300 pg/mL, propuestos por la NKF-K/DOQI. Si a las 16-18 semanas el paciente no responde, habría que considerar la suspensión deltratamiento ya que en este punto se alcanza la meseta en el número de pacientes controlados.

� No obstante, al estratificar en función de los niveles de iPTH de partida al inicio del estudio, parece quelos pacientes con HPTS grave (niveles de iPTH base >800 pg/mL) presentan peor respuesta queaquellos con HPTS de leve a moderada siendo similar a la del grupo placebo. Aunque consiguieron unareducción superior al 30% desde los niveles iniciales, la iPTH seguía siendo elevada.

� Relevancia clínica de los resultados. En todos los ensayos se han empleado variables subrogadas(concentraciones sanguíneas de iPTH, Ca y P). Hay insuficiente información en la literatura paradeterminar si la reducción en los niveles de PTH mejora la mortalidad, el riesgo de eventoscardiovasculares y la enfermedad ósea. Se precisan estudios prospectivos que demuestren que estasvariables se traducen en una mejoría de la morbimortalidad: disminución en los síntomas de HPTS,ruptura de tendones, fracturas, eventos cardiovasculares debidos a calcificación vascular,hospitalizaciones, mortalidad, calidad de vida, etc.

Seguridad:

Los efectos secundarios más frecuentes con cinacalcet fueron náuseas, vómitos e hipocalcemia. Tambiénse redujeron un 30% los niveles de testosterona. En los pacientes con niveles mantenidos de iPTH <100pg/mL se produjeron casos de enfermedad adinámica ósea (11% de los pacientes del grupo decinacalcet tuvieron niveles medios de iPTH >100 pg/mL) (4,5). Precaución en pacientes con riesgo deconvulsiones.

Coste del tratamiento:

El coste anual por paciente tratado varía en función de la dosis siendo de 2.428 € a dosis de 30 mg/día a13.438 € con la dosis máxima de 180 mg/día.

-Resumen de beneficio riesgo y coste efectividad:

� Según la dosis, cuesta entre 7.041 € y 38.971 € al año conseguir que un paciente con HPTS en diálisisalcance iPTH < 250 pg/mL. El coste es mucho mayor en los pacientes con iPTH > 800 pg/mL(235.172€ anuales por paciente que consigue iPTH < 250 pg/mL), pudiendo llegar a gastar dinero enperjudicar al paciente, ya que el IC95% de la diferencia de efecto incluye el cero.

� Las autoridades sanitarias escocesas y canadienses han rechazado la financiación pública decinacalcet por la ausencia de evidencias sobre resultados clínicamente relevantes y por razoneseconómicas.



-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:

� Propuesta A. No inclusión en la GFT hasta que se demuestre su eficiencia usando variables demorbimortalidad

� Propuesta B. Aprobación condicionada a:� Presentar un protocolo de uso y seguimiento a esta comisión. Deberá incluir, entre otras, las

siguientes recomendaciones:

� Indicación: pacientes con HPTS en hemodiálisis o diálisis peritoneal que � Presenten iPTH >500 pg/mL de forma sostenida. (En el contrato programa de 2005 el

objetivo es que el 85% de los pacientes en diálisis tengan valores de PTH < 500 pg/mL)� Presenten episodios repetidos de hipercalcemia o un producto Ca x P permanentemente

elevado por encima de 60 mg2/mL2. (En el contrato programa de 2005 el objetivo es que el85% de los pacientes en diálisis tengan valores de Ca*P < 60 mg2/mL2)

� Y que hayan agotado todas las estrategias previas, es decir, que estén en tratamiento conanálogos de la vitamina D y/o tomen quelantes del fósforo a dosis plenas.

� Seguimiento: Las directrices K/DOQI (3) aconsejan:� iPTH entre 150-300 pg/mL, � Ca x P < 55 mg2/mL2, � calcio sérico total corregido por albúmina 8,4-9,5 mg/dL, � fósforo sérico 3,5-5,5 mg/dL.

� Suspender el tratamiento si no hay respuesta a las 16-18 semanas.

� Precauciones: No bajar iPTH por debajo de 150 pg/mL por peligro de enfermedad adinámicaósea. Suspender cinacalcet ó reducir dosis.

� Compromiso de presentar resultados de eficacia y seguridad al cabo de un año.

8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusionesal hospital.

8.3 Indicaciones y servicios aprobados.

8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otrofármaco. NO.

8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico). NO.



9.- BIBLIOGRAFÍA.

1.- Ficha técnica de Mimpara�. EMEA. Product information (ES)http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm

2.- C Pérez, I Castillo, MS García Vinuesa, JMl López. Cinacalcet. Informe para la CFT del HospitalGregorio Marañón. Madrid 22/09/05.http://www.genesis-sefh.net/Documents/cinacalcet_hgugm_09_05.doc

3.- National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease inchronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-201Guías KDOQI. http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines.cfm acceso el 5/11/05

4.- Mimpara®. EMEA. Scientific discussion.http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm

5.- Sensipar®. Ficha técnica FDA. www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21688_Sensipar_lbl.pdf. Acceso13/10/05

6.- Lindberg JS, Culleton B, Wong G et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment ofsecondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind,multicenter study. J Am Soc Nephrol. 2005 Mar;16(3):800-7.

7.- Block GA, Martin KJ, de Francisco AL et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patientsreceiving hemodialysis. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1516-25.

8.- Moe SM, Chertow GM, Coburn JW et al. Achieving NKF-K/DOQI bone metabolism and disease treatmentgoals with cinacalcet HCl. Kidney Int. 2005 Feb;67(2):760-71.

9.- Moe SM, Cunningham J, Bommer J, et al. Long-term treatment of secondary hyperparathyroidism withthe calcimimetic cinacalcet HCl. Nephrol Dial Transplant 2005;20(10)2186-93.

10.- Cunningham J, Danese M, Olson K, et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovasculardisease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int2005;68(4):1793-800.

11.- Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, et al. Cinacalcet hydrochloride maintains long-termnormocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metabol 2005;90(1):135-41.

12.- Urena P, Legoupil, N, de Vernejoul M, et al. SUSTAINED CONTROL OF URAEMIC SECONDARYHYPERPARATHYROIDISM AFTER THREE YEARS OF TREATMENT WITH THE CALCIMIMETICCINACALCET HCL: A SINGLE CENTRE EXPERIENCE. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(Suppl 4):151.

13.- Curhan, G. Fooling the Parathyroid Gland - Will There Be Health Benefits?. N Engl J Med2004;350:1565-7.

14.- Acuerdo de 4 de marzo de 2005, del Consejo de administración de Osakidetza-Servicio vasco de salud,por el que se aprueban las tarifas por prestación de servicios sanitarios y docentes a terceros obligados alpago durante el ejercicio 2005- BOPV nº 58, 29/03/2005, pg. 4613-5.

15.- Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA).http://www.ccohta.ca/entry_e.html

16.- Scottish Medicines Consortium. http://www.scottishmedicines.org.uk/press/detail.asp?id=641

17.- National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=260174

http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm

http://www.genesis-sefh.net/Documents/cinacalcet_hgugm_09_05.doc

http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines.cfm

http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/mimpara/mimpara.htm

http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/21688_Sensipar_lbl.pdf

http://www.ccohta.ca/entry_e.html

http://www.scottishmedicines.org.uk/press/detail.asp?id=641

http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=260174



18.- Quarles LD, Sherrard DJ, Adler S et al .The calcimimetic AMG 073 as a potential treatment forsecondary hyperparathyroidism of end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2003 Mar;14(3):575-83.

19.- Kruse AE, Eisenberger U, Frey FJ, Mohaupt MG. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calciumin renal transplant patients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2005;20(7):1311-4.

20.- Charytan C, Coburn JW, Chonchol M, et al. Cinacalcet hydrochloride is an effective treatment forsecondary hyperparathyroidism in patients with CKD not receiving dialysis. Am J Kidney Dis 2005;46(1):58-67.



ANEXO 1. RESULTADOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

5.2.a.1 Lindberg JS, Culleton B, Wong G et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondaryhyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study. J Am SocNephrol. 2005 Mar;16(3):800-7. (Estudio 2000188) (6)

Criterios de inclusión: Diálisis peritoneal (DP) o hemodiálisis (HD) durante al menos un mes antes.Hormona paratiroidea intacta (iPTH) >300 pg/mL a pesar de la terapia tradicional y Ca corregido poralbúmina ≥ 8,4 mg/dL. (dos medidas en la fase de screening de cada uno de los parámetros)

Medicación: En ambos grupos se administró terapia estándar con quelantes del fósforo y/o Vitamina D.Durante el estudio esta terapia estándar se mantuvo, pudiéndose variar la dosis de los mismos en funciónde los niveles de Calcio, fósforo y el producto Ca x P.

Se llevó a cabo una aleatorización 3:1 (n = 294 cinacalcet, n = 101 placebo). Se estratificó en función deltipo de diálisis. Además, se estratificó a los pacientes en HD según los niveles iniciales de iPTH: 300-500,501-800 o >800 pg/mL.Dos fases: ajuste de dosis de cinacalcet (16 semanas) y fase de valoración de la eficacia (10 semanas).Total 6 meses de estudio.

Variable principal

% de pacientes que consiguen unos medios de iPTH ≤250 pg/mL en la fase de evaluación de la eficacia (10semanas, 26 semanas después del inicio del ensayo)

Resultados:

Pacientes en Hemodiálisis (34/294 = 88% del total de pacientes))

Puesto que en el grupo de cinacalcet se realiza un ajuste de dosis (de fármaco) para conseguir unos nivelesobjetivo de iPTH < 250 durante 16 semanas, en la fase de evaluación (semanas 18 a 26) se parte de nivelesde iPTH mucho menores en el grupo global de cinacalcet respecto al control (525,5±30,1 vs 852,0±55,1respectivamente p<0,001)

El resultado global, sin tener en cuenta los valores iniciales de iPTH, es favorable a Cinacalcet ya que 98 de254 (39%) pacientes con cinacalcet alcanzan el objetivo de iPTH < 250 pg/mL frente a 7/100 (7%) conplacebo. Sin embargo, cuando se realiza el análisis por estratos, se observa que cuanto más severo esHPTS más difícil es conseguir la iPTH objetivo, de manera que pacientes con HPTS severo (iPTH inicial >800 pg/mL ) no hay diferencias con el placebo (10/101=10% cinacalcet vs 7/100=7% placebo). Cuando seusa el objetivo de las guías K/DOQI (3) (iPTH < 300 pg/mL) el resultado para cinacalcet mejoraaparentemente (17% vs 9%). Curiosamente, los resultados para esta iPTH < 300 pg/mL son los queaparecen en el abstract. Este puede ser un sesgo importante del estudio de Moe et al (8). Otro sesgo importante es que en todos los estudios se permiten niveles de iPTH de 100 pg/mL. Hubo un11% de pacientes del grupo de cinacalcet que presentaron medias de iPTH < 100 pg/Ml (5), que aparte deaumentar el riesgo de hipocalcemia, han sido relacionados con la enfermedad adinámica ósea (5). Estospacientes que no se ajustan a las recomendaciones K/DOQI para pacientes en diálisis (iPTH 150-300pg/mL) pueden haber contribuido a mejorar la media de iPTH de todo el grupo. Aunque el porcentaje de pacientes con HPTS leve, moderado y severo que alcanzaron el objetivo de iPTH<250 pg/mL fueron 54/70 (79%), 34/83 (33%), 10/101 (10%), solo en el HPTS leve el promedio de iPTHestaba dentro del deseado: 223,1 + 17,4 pg/mL HPTS leve; 362,1 + 26,5 pg/dL moderado; 857,2 + 55,2severo.

Variables secundarias

Aunque los autores proporcionan los niveles de calcio y fósforo y producto Ca x P obtenidos al final deltratamiento, solo da el resultado de % de pacientes que cumplen el objetivo de niveles del producto Ca x P< 55 mg2/dL2, (ver tabla resultados estratificados), y no de aquellos que cumplen objetivos de niveles de Cay P.



Al igual que con la variable principal, parece que cuanto mayores son los niveles de iPTH iniciales, peor esla respuesta, de manera que no hay diferencias significativas entre el porcentaje de pacientes con unaiPTH>800 con respecto al grupo control, que consiguen alcanzar objetivos de Ca x P (51/101 = 50%cinacalcet vs 45/100 = 45% placebo).

Lindberg et al. J Am Soc Nephrol 2005 (16): 800-807Estudio 20000188 presentado a la EMEA (4) - Descripción: Fase III, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo Duración de 26 semanas: 12 semanas fase de titulación de dosis (30 → 60 → 90 → 120 → 180 mg diarios) + 14semanas de evaluación de eficacia- Criterios de inclusión: Diálisis peritoneal o hemodiálisis durante al menos un mes. Hormona paratiroidea intacta(iPTH) >300 pg/mL a pesar de la terapia tradicional y Ca ≥ 8,4 mg/dL. (dos medidas en la fase de screening de cadauno de los parámetros). - Estratificación por tipo de diálisis y niveles iniciales de PTHi (300-500, 501-800, >800 pg/mL),por producto Ca x P (<70, >70 [mg/dL])- Nº de pacientes reclutados: 395 (294 C + 101 P). Países: EEUU, Canadá, Australia. (60 hospitales)- Pérdidas: 26% C, 24% P- Medicación: � Cinacalcet + Tratamiento habitual. Dosis inicial: 30 mg/24h, incrementos de 30 mg cada 4 semanas hasta un

máximo de 180mg o hasta que PTH<200/Calcio<7.8/sintomas de hipocalcemia/RAMs � Placebo + Tratamiento habitualEn ambos grupos, quelantes del fósforo y/o Vitamina D pudiéndose variar la dosis libremente de los primeros y conrestricciones de la segundaRandomización: Screening 1mes (n=662); 16 sem. ajuste de dosis + 10 sem. de eficacia; Total = 30 semanasResultados

Variable CinacalcetN= 288

PlaceboN 100

RAR (IC 95%)Diferencia Riesgo

Absoluto

p NNT (IC 95%)

Resultado principal % de pacientes que consiguen iPTH≤250 pg/mL

Todos los pacientes 39%(111/288)

7%(7/100)

31,54 % (24,02% a39,07%) <0,001 3,2

(2,6 a 4,2)� Con HPTH leve n=74 77%

(54/70)7%

(7/100)70.66%

(59.78% a 81.54%) <0,05 1.4 (1.2 a 1.7)

� Con HPTH moderado n=84 41% (34/83)

7% (7/100)

34.48%(22.93% a 46.04%) <0,05 2.9

(2.2 a 4.4)� Con HPTH grave n=102 10%

(10/101)7%

(7/100)3.42%

(-4.03% a 10.87%) NS --

Resultado secundario-% de pacientes que cumplen objetivo Ca*P (<55mg2/dl2)

Todos los pacientes

65%(186/288)

45%(45/100)

19,58%(8,38% a 30,79%) <0,001 5,1

(3,2 a 11,9)� Con HPTH leve n=74 73%

(50/70)45%

(45/100)27,86%

(13,59% a 42,13%) <0,05 3,6 (2,4 a 7,4)

� Con HPTH moderado n=84 70%(58/83)

45%(45/100)

24,88% (11,01%a 38,75%) <0,05 4

(2,6 a 9,1)� Con HPTH grave n=102 50%

(50/101)45%

(45/100)5,5%

(-8,29% a 19,28%) NS --

Otros resultados-% de reducción de PTH

Todos los pacientes 40% 4.1

� Con HPTH leve n=74 47%� Con HPTH moderado n=84 44%� Con HPTH grave n=102 33%

CIN: cinacalcet; PLA: placebo; HPTH2: Hiperparatiriodismo secundario; leve: iPTH basal 300-500 pg/mL; moderado: iPTH basal 501-800 pg/mL; grave:iPTH basal >800 pg/mL



5.2.a.2 Block GAL et al. N Engl J Med. 2004 Apr 8;350(15):1516-25.

Estudios resumidos por BlockEstudio 20000172 presentado a la EMEADescripción: Fase III, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (P). Pacientes con IRC en HD durante al menos 3meses y PTHi > 300 pg/Ml. Duración de 26 semanas (+ un mes de screening previo): 12 semanas fase de titulación dedosis (30 → 60 → 90 → 120 → 180 mg diarios) + 14 semanas fase de evaluación de eficacia.Criterios de inclusión: ≥ 18 años, hemodiálisis 3 veces por semana desde hace al menos tres meses, iPTH≥300pg/mL, no más del 20% con iPTH>800pg/mLMedicación: � Cinacalcet + Tratamiento habitual. Dosis inicial: 30 mg/24h, incrementos de 30 mg cada 4 semanas hasta un

máximo de 180mg o hasta que PTH<200/Calcio<7.8/sintomas de hipocalcemia/RAMs � Placebo + Tratamiento habitualEn ambos grupos, quelantes del fósforo y/o Vitamina D pudiéndose variar la dosis libremente de los primeros y conrestricciones de la segunda-Nº de pacientes reclutados 410 (205 C + 205 P). Países: EEUU y Canadá- Estratificación por niveles iniciales de PTHi (300-500, 501-800, >800 pg/mL) y por producto Ca x P (<70, >70 [mg/dL])-Criterios de inclusión: -Criterios de exclusión:-Pérdidas: 29% C, 23% P-Tipo de análisis: por intención de tratar (todos los sujetos que fueron aleatorizados. Pacientes sin datos de eficacia seconsideraron no respondedores)Estudio 20000188 presentado a la EMEA

Descripción: Fase III, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (P). Pacientes con IRC en HD ó diálisisperitoneal durante al menos un mes y PTHi > 300 pg/mL. Duración de 26 semanas: 12 semanas fase de titulación dedosis (30 → 60 → 90 → 120 → 180 mg diarios) + 14 semanas de evaluación de eficacia.-Nº de pacientes reclutados: 395 (294 C + 101 P). Países: EEUU, Canadá, Australia- Estratificación por Niveles iniciales de PTHi (300-500, 501-800, >800 pg/mL), por producto Ca x P (<70, >70 [mg/dL])y por tipo de diálisis (HD, DPCA).-Criterios de inclusión: -Criterios de exclusión:-Pérdidas: 26% C, 24% P-Tipo de análisis:Referencia: Block et al. NEJM 2004 350(15); 1516-25Estudio 20000172 y estudio 20000188 para la EMEANº pacientes.741Diseño: resultados de los dos estudios anterioresResultadosVariable evaluada en el estudio Trat

estudiadoN= 371

Trat control N= 370

RAR (IC 95%)Diferencia RiesgoAbsoluto

p NNT (IC 95%)

Resultado principal -% de pacientes que consi-guen unos niveles medios deiPTH≤250 pg/mL en fase tto

43% (160/371) 5% (19/370)

37.99% (32.47% a 43.51%) <0,001 2.6

(2.3 a 3.1)

Subgrupos según PTH inicial(5)

iPTH 301-500 pg/mL60%

iPTH 501-800 pg/mL 41%iPTH >800pg/mL 11%Resultados secundarios deinterés

-% de pacientes queconsiguen reducir un 30% deiPTH desde los niveles base

64% (239/371) 11% (42/370) 53.07% (47.22% a 58.92%) <0,05

1.9 (1.7 a 2.1)

COMENTARIOS� Se trata de un estudio muy similar al de Lindberg, con la diferencia de que los pacientes tenían un HPT

más leve, media de PTH= 643 pg/mL y de Ca 9,9 mg/dL� Es el único trabajo que analiza la medicación concomitante, aunque no la maneja. Curiosamente sólo el

66% de los pacientes estaba en tratamiento con análogos de vitamina D. El 99% estaba con quelantes.



5.2.a.3 Quarles LD, Sherrard DJ, Adler S et al .The calcimimetic AMG 073 as a potential treatment for secondaryhyperparathyroidism of end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2003 Mar;14(3):575-83.

Quarles Et al en 2003 estudiaron en 71 pacientes un descenso desde los niveles base de iPTH ≥30%. Tampoco se aleatoriza en función de los niveles iniciales de iPTH, de manera que el criterio deinclusión fue de pacientes que tenían una iPTH≥300 pg/mL. En el grupo tratamiento fue significativoel número de pacientes en los que se redujo un 30% la iPTH respecto al control, siendo necesario unNNT de X para alcanzar este objetivo.

En cualquier caso, no se consiguió llegar al objetivo marcado por la guías K/DOQI (ver ensayo tabla2).

La respuesta de la variable secundaria de % de pacientes que alcanzan objetivos iPTH<250 en elgrupo placebo es superior a la que se ve en otros ensayos: 20% de pacientes responden con placebocomparado con 7% en el ensayo de Lindberg y el 5 % en el ensayo de Block, aunque en estosúltimos esta es una variable principal y el tamaño muestral es mayor.

Referencia: Quarles LD et al.J Am Soc Nephrol 2003 (14) : 575-583Quarles LD et al. uno de los cuatro estudios fase II de titulación de dosis presentados a laEMEA (20)Nº pacientes.71Randomización, doble ciego. Análisis por intención de tratar. AMG073 inicio 25 mg/día e incrementa hasta 100 mg/día,en función de niveles de iPTH (red >30% y <250pg/mL) durante 12 semanas+6 semanas de evaluación de respuesta ,vs placeboResultadosVariable evaluada en elestudio

TratestudiadoN= 36

Trat control N= 35

RAR (IC 95%)Reducción de RiesgoAbsoluto

p NNT (IC 95%)

Resultado principal -% de pacientes queconsiguen una reducción deniveles de iPTH≥30% desde labase

53% (19/36) 23% (8/35) 29,92% (8,48% a51,36%) <0,05 3,3 (1,9 a 11,8)

Resultados secundarios deinterés -% de pacientes queconsiguen reducir niveles deiPTH ≤ 250pg/mL

44% (16/36) 20% (7/35) 24,44% (3,49% a45,4%)

<0,05 4,1 (2,2 a 28,7)

Respecto al Ca, P y Ca x P sérico final, no se dan datos de % de pacientes que alcanzan objetivosK/DOQI de los mismos.

Aunque el % de reducción desde los niveles base con respecto a los niveles al final del tratamiento enlos tres parámetros fueron superiores para el tratamiento, los niveles medios alcanzados al final de lafase de mantenimiento (dato no aportado en la población total que inició el estudio, es decir, no ITT)alcanzaron en todos los casos estos objetivos, excepto Ca x P en grupo placebo que fue unligeramente superior.

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