III - RESUMO Introdução: O Vírus Linfotrófico Humano das Células T do Adulto tipo 1 (HTLV-1) é o agente etilológico do linfoma/leucemia das células T do adulto e da mielopatia/paraparesia espástica tropical (MAH/PET). Estima-se que ele infecte entre 10-20 milhões de indivíduos em todo o mundo. Previamente tido como de baixa morbidade, sabe-se que diversos sintomas neurológicos, articulares e urológicos são encontrados em indivíduos mesmo sem mielopatia estabelecida. Poucos estudos tem caracterizado o tipo de disfunção miccional, o comportamento no decorrer da infecção e a sua relação com as citocinas inflamatórias e com a carga proviral. Objetivo: Avaliar a evolução clínica e funcional da disfunção vesical em pacientes com provável mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical e com mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espastica tropical definida que apresentem queixas urinárias. Método: Trata-se de um estudo de coorte com pacientes infectados pelo HTLV-1 e com sintomas miccionais que foram avaliados de abril de 2011 à novembro de 2018. O diagnóstico da infecção pelo vírus foi realizado pelo método de ELISA e confimado por Western Blot. Os pacientes classificados em 02 grupos de acordo com o comprometimento neurológico. Provável mielopatia associada ao HTLV-1 ou paraparesia espastica tropical (MAH/PET) e MAH/PET definida. Eles foram avaliados a cada 06 meses com o diário miccional, o escore de sintomas de bexiga hiperativa (OABSS) e o estudo urodinâmico (em pelo menos 02 intervalos diferentes de tempo). Os pacientes submetidos à tratamento cirurgico 18

tinha a qualidade de vida avaliada antes e após por meio do King´s Health Questionnary. A progressão da doença foi definida pela necessidade de tratamento adicional (fisioterapia, aplicação de toxina botulínica ou ampliação vesical), perda da complacência vesical (< 20cmH2O), aumento em 30% do OABSS, persistência de OABSS > 10 em 01 ano de terapia ótima ou necessidade de cateterismo intermitente limpo (CIL). A análise estatística foi realizada por meio do test T de Student para variáveis contínuas de comportamento normal e teste U de Mann-Whitney para variáveis de comportamento não normal. As variáveis categóricas.foram avaliadas por meio do chi quadrado. Regressão logítica foi realizada buscando identificar preditores de progressão clínica. Resultados: Foram incluídos no estudo 175 pacientes com queixas urinárias, sendo 84 com mielopatia confirmada. A média e o desvio padrão da idade foi de 51.4 + 11.9 nos pacientes com provável MAH/PET e de 51.2 + 12.9 nos pacientes com MAH/PET definida. Não houve diferença entre os grupos no que diz respeito ao gênero, escolaridade, estado civil e tempo de acompanhamento. Na entrada do estudo, 93% dos pacientes apresentavam sintomas de bexiga hiperativa e não houve diferença estatística entre os grupos quanto à frequência de hiperatividade ao estudo urodinâmico, da produção de IFN - ϒ, IL-10, IL-5 e da carga proviral. A frequência urinária diurna, o número de episódios de noctúria, de urgência miccional, o OABSS e a frequência de CIL foi estatisticamente maior no grupo com MAH/PET definida (P < 0.05), assim como o a produção de IFN (P = 0,017). No decorrer do estudo, houve aumento da frequência urinária e dos episódos de noctúria em ambos os grupos, com diferença estatisticamente significativa. Por outro lado, observou-se aumento da frequência de CIL no grupo 19

com MAH/PET definida (P <0,002). As citocinas inflamatórias e a carga proviral não variou de forma estatísticamente significativa. A análise de regressão logística não documentou que a carga proviral e as citocinas inflamatórias eram preditores para progressão da disfunção urinária. Conclusão: A disfunção veical associada ao HTLV-1 mostrou-se mais grave em pacientes com mielopatia definida, mas não observamos um padrão de evolução desta disfunção, podendo ocorrer em ambos os grupos diversas disfunções. A carga proviral e as citocinas inflamatórias não representaram fatores de risco para progressão clínica da doença. Palavras-chave: HTLV-1, bexiga hiperativa, bexiga neurogênica, disfunção do trato urinário

inferior, carga proviral.

ABSTRACT

BACKGROUND: The Human T Cell Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV-1) is the

causal agent of HTLV-1 associated myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis

(HAM/TSP) and it infects almost 20 million people around the world. It is well known

that the urinary symptoms are associated with damage to the neurological system.

However, few studies characterize the type of urologic dysfunction, its clinical course

and the association with inflammatory cytokines and pro viral load.

OBJECTIVE: To analyze the clinical evolution of vesical dysfunction associated with

HTLV-1 infection.

METHODS: HTLV-1 infected subjects were followed up since April 2011 till

November 2018. The diagnosis of HTLV-1 infection was made by ELISA and

confirmed with Western Blot. The patients were stratified in two groups: probable

HAM/TSP and definite HAM/TSP. They were evaluated by the overactive bladder

symptoms score (OABSS) and bladder diary every 6 months, and by at least two

urodynamic studies over time. All patients received had anticholinergic drugs

prescribed. The progression of the disease was defined by a composite model: need

for additional non-conservative treatment (physiotherapy, onabotulinum toxin), loss

of vesical complacency (<20cmH2O/mL), increase in more than 30% in OABSS,

persistence of OABSS > 10 one year to another, presence of ureterohydronephrosis

and the need for self-intermittent catheterization or permanent catheter (Foley) to

promote bladder emptying.

RESULTS: 175 HTLV-1 infected patients with urinary complaints were analyzed. Of

these patients, 85 had definite HAM/TSP. The mean of the age of the patients was

51.4 + 11.9 years in probable HAM/TSP group and 51.2 + 12.9 years in definite

HAM/TSP group (P>0,05). Gender, scholarship, marital status and length of follow

up were not statistically different between the two groups. The main urodynamic

finding was detrusor hyperactivity (63.9% in probable HAM/TSP group versus 74.1%

in definite HAM/TSP group, P>0.05). After a mean follow-up of 5 years, there was a

significant reduction in urgency episodes and an increase in daytime voiding, while

nocturia episodes and OABSS did not vary statistically significantly over the time.

The frequency of clean self-intermittent catheterization to promote bladder emptying

increased from 13% to 19% over the cohort period in the definite HAM/TSP group.

Regarding progression of urinary dysfunction, 40.7% of the patients in both groups

had the urologic disease progressed as defined by the composite model. In a

regression model, proviral load and inflammatory cytokines were not associated with

urologic disease progression.

CONCLUSIONS: Overactive bladder is the main clinical manifestations of urinary

dysfunction in HTLV-1. It was present even in patients that did not meet the criteria

for HAM/TSP. Inflammatory cytokines and proviral load were not associated with

progression of urinary dysfunction. The severity of the disease is more pronounced

in patients with definite HAM/TSP.

Figura 1: Fluxograma dos pacientes infectados pelo HTLV-1 com sintomas do trato

urinário inferior (armazenamento e esvaziamento) acompanhados em uma coorte.

Pacientes Avaliados

N = 193

Provável MAH/PET

N = 91

MAH/PET Definida

N = 84

Excluídos

N = 18

* Diferença estatisticamente significativa de acordo com o teste de Friedman para N amostras relacionadas (P = 0,007). Análise de

tedência realizada por meio do teste de Jonckheere-Terpstra (P < 0.05).

Figura 2: Frequência de pacientes em cateterismo intermitente limpo para promover

esvaziamento vesical.

5% 4% 5%

34%

44%

49%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

2011 - 2013 2014 - 1016 2017 - 2018

% d

e P

acie

nte

s

Provável MAH/PET MAH/PET Definido

Exponencial (Provável MAH/PET) Exponencial (MAH/PET Definido)

A.

B.

HR: 1.027; IC 95%: 0.994 – 1.06

P > 0.05

HR: 0,984; IC 95%: 0,94 – 1,03

P = 0.476

C.

D.

HR: 1.035; 95% CI: 0.983 – 1.08

P > 0.05

HR: 0.997, 95% CI: 0.967 – 1.027

P > 0.05

Figure 3: Análise de regressão de Cox. Curvas de sobrevida para o tempo para início de tratamento com anticolinérgicos (A), para início de fisioterapia ou cirurgia (B), necessidade de cateterismo intermitente limpo para promover esvaziamento vesical (C) e o tempo para progressão da disfunção vesical baseado em um modelo composto (D), em pacientes com provável MAH/PET e MAH/PET definida.

A – ϒ - Interferon

2011

- 20

13

2014

- 20

16

2017

- 20

18

0

500

1000

1500

2000

2500

3000Provável MAH/PET

MAH/PET Definida

*P<0.05

*

*

*

Nív

eis

de

IN

F-g

am

ma

(p

g/m

L)

B – TNF – α

2011

-201

3

2014

-201

6

2017

-201

8

0

500

1000

1500

2000Provável MAH/PET

MAH/PET Definida

**P<0.05

Nív

eis

de

TN

F -

(p

g/m

L)

C – IL – 10

2011

-201

3

2014

-201

6

2017

-201

8

0

50

100

150

200Provável MAH/PET

MAH/PET Definido

Nív

eis

de

IL

- 1

0 (

pg

/mL

)

D – Proviral Load

2011

-201

3

2014

-201

6

2017

-201

8

0

50000

100000

150000

200000Provável MAH/PET

MAH/PET Definida

*

*P < 0.05

Ca

rga

Pro

vir

al

de

HT

LV

-1 (

Nº

co

pie

s/1

06 c

ell

s)

Figura 4: Citocinas inflamatórias (Interferon – gamma e TNF – alpha), regulatória (IL – 10) e a carga proviral em 03 período da coorte em pacientes com provável MAH/PET e MAH/PET definida.Valores expressos em mediana e intervalo interquartil. Valores de P expressos para teste U de M-W e teste não paramétrico de comparação de medianas.

Tabela 1. Características Clínicas e Demográficas Basais de Pacientes

Infectados pelo HTLV-1 Acompanhados em um Estudo de Coorte. Salvador,

Bahia, Brasil, 2018.

Variáveis Provável MAH/PET

N = 91

MAH/PET Definido N = 84

P

Idade (média ± DP), Anos 51,4 ± 11,9 51,2 + 12,9 0,90*

Sexo feminino 72/91 (79,1%) 64/85 (75,3%) 0,54** Não branco (vs branco) 81/91 (89%) 66/85 (77,6%) 0,04** Até 2º Grau (vs além do 2º grau)

83/91 (91,2%) 73/85 (85,9%) 0,26**

Casado (vs não casado) 56/91 (61,5%) 41/85 (48,2%) 0,07** Follow-up (média ± SD), Anos

5,1 + 1,0 5,2 + 1,1 0,68*

EDSS (mediana; IQR) 0,0 (0,0 – 1,0) 3.5 (3,0 – 6,0) 0,00*** OSAME (mediana ± IQR) 0,0 (0,0 – 0,0) 4 (1,0 – 6,5) 0,00***

Variáveis contínuas (idade, follow-up, EDSS and OSAME) são apresentadas como média + desvio padrão

(DP) ou mediana e interval interquartile (IQR: P25-P75); *Test T para variáveis independentes; ** Teste Chi-

quadrado.

Tabela 2: Sintomas do trato urinário inferior, escore de sintomas de bexiga

hiperativa e frequência de cateterismo intermitenteuência de cateterismo

intermitentena ocasião da entrada no estudo de coorte de pacientes infectados pelo

HTLV-1. Salvador, Bahia, Brasil, 2018.

Variáveis Provável MAH/PET

N = 91

MAH/PET Definida N = 84

P

Frequencia urinária diurna 7,4 + 2,5 8,9 + 5,0 0,04 No episódios de Urgência 2,9 + 2,5 4,95 + 6,1 0,05 No episódios de Nocturia 3,1 + 1,5 4,23 + 1,8 0,00 OABSS∞ 8,2 + 3,7 11,0 + 3,1 0,00 CIC∞∞ (%)* 2/91 (2,2) 15/85 (17,6) 0,00

Valores apresentados em média + DP do número de micções diurnas, numero de episódios de noctúria,

número de episódios de urgência miccional. Teste T de Student para amostras independentes. ∞

OABSS:

média do escore de sintomas de bexiga hiperativa. ∞∞

Cateterismo intermitente limpo. *Chi-square test.

Tabela 3: Achados urodinâmicos em 77 pacientes infectados pelo HTLV-1 no

momento da entrada no estudo. Salvador, Bahia, Brasil, 2018.

Variáveis Provável MAH/PET

N = 27

MAH/PET Definido N = 50

P

Sensibilidade (%)∞ Normal Diminuída Aumentada

81.1 10.8 8.1

25.9 40.7 33.3

0.000

Complacência diminuída (% Sim)∞

24.3 40.7 0.285

Hiperatividade (% Sim) ∞ 63.9 74.1 0.39 Capacidade Vesical Funcional (média + DP)

337.9 (121.8) 327.11 (151.8) 0.754

Volume da 1ª CDI* 228.6 (103.8) 239.2 (175.0) 0.807 Pressão detrusora máxima 47.8 (40.25) 48.6 (18.0) 0.822 DLPP** 176.7 (252.3) 51.9 (22.6) 0.000 Incontinência de esforço 2 (2.2) 0 Volume urinado (mL) 240.4 (160.2) 91.3 (132.1) 0.001 Resíduo pós miccional (mL) 111.0 (127.9) 219.3 (190.2) 0.012 Pressão de abertura (cmH2O) 28.54 (27.9) 23.3 (29.1) 0.635 Pressão detrusora máxima (cmH2O)

20.9 (25.1) 26.7 (37.8) 0.719

Qmax (mL/s)*** 12.3 (12.7) 10.1 (12.7) 0.679

∞Chi-square test

*Contração detrusora Involuntária

**Detrusor Leak Point Pressure

***Fluxo máximo

Tabela 4: Sintomas do trato urinário inferior e escore de sintomas de bexiga hiperativa no decorrer do tempo em

pacientes infectados pelo HTLV-1 estratificados pelo grau de comprometimento neurológico (Salvador, Bahia,

Brasil, 2011 – 2018).

Variáveis 2011-2013 2014-2016 2017-2018 2011-2013 2014-2016 2017-2018

Provável MAH/PET P * MAH/PET Definida P *

Frequência urinária diurna 3.0 (2 – 4.25) 3.0 (2 - 5) 6.0 (4 - 8) 0.00 4.5 (2.75 – 8.25) 3.0 (2 – 5.25) 6.0 (4 - 10) 0.00

Número de episódios de urgência**

5.5 (4 - 8) 6.0 (4 - 8) 2.0 (1 - 4) 0.00 8.0 (4.5 -10) 6.0 (4 – 8.75) 4.0 (1 - 5) 0.00

Número de episódios de noctúria**

3.0 (2 - 4) 3.0 (1 - 5) 3.0 (2 - 4) 0.93 4.0 (1 – 5.5) 3.0 (1 – 4.75) 3.0 (2 - 5) 0.47

OABSS** 9.0 (5 - 11) 9.0 (6 - 12) 9.0 (5 - 12) 0.24 11.0 (7 - 13) 9.0 (6 - 12) 8.0 (5 - 12) 0.14

Legend: OABSS = Overactive Bladder Symptoms Score; * Teste de Friedman;** Valores expressos em mediana e IQR (interval interquartile)

Tabela 5: Concentrações basais da produção de citocinas inflamatórias (IFN e

TNF), regulatórias (IL 10 e IL 5) e a carga proviral de pacientes infectados pelo

HTLV-1 acompanhados em uma coorte. Salvador, Bahia, Brasil, 2018.

Variáveis* Provável MAH/PET N = 51

MAH/PET Definida N = 55

P

Interferon 961,50 (80 – 2040,25) 1552,00 (842,75 – 2261,50) 0,36

TNF 189,00 (0,0 – 952,0) 726,0 (296,0 – 1495,0) 0,04

IL 10 41 (0,0 – 121,0) 36 (0,0 – 149,0) 0,928

IL 05 22,5 (0.0 – 148,0) 29,0 (0,0 – 163,5) 0,921

Proviral Load∞ 70,19 (105,38 – 1520,93) 1080,48 (417,34 – 1904,66) 0,21

*Valores expressos em mediana (IQR); ∞ X 103 cópias do vírus.