Imunologia dos tumores
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Caroline da SilveiraDébora NascimentoPresley CostaZesiane Ribeiro
O termo tumor foi originalmente aplicado ao edemacausado por uma inflamação (Câncer é o termo maiscomum para todos os tumoresmalignos)
A existência de uma resposta imune contra um tumor ébaseada em mudanças nos componentes de superfície dacélula maligna.
Como se sabe, o câncer começa com uma série de mudançasgenéticas induzidas por vários fatores: vírus, drogas,radiações, etc, que atacam um ou mais grupos de células,tornando-as com excessiva capacidade de reprodução e,assim, invadem tecidos vizinhos, onde tem início amalignidade.
Capacidade do SI de reconhecimento do não próprio
Débora
o sistema imune tem um papel preponderante ontra o crescimento de células neoplásicas
Os antígenos do câncer são mais difíceispara serem identificados daqueles existentesem patógenos (ex.: vírus, bactérias) pois ascélulas cancerosas são formas mutantes daspróprias células da pessoa afetada pelocâncer. Assim, o sistema imune adaptativonem sempre as vê como células estranhas eo tumor pode enganar o organismo,induzindo-o a desligar a respostaimunológica
Débora
Exclusivos de células cancerosas
Podem apresentar estruturas comuns à
célula normal e malignas.
Outros não possuem diferenças
qualitativas de células normais
Débora
Avanços nos métodos imunológicos e de biologia molecular têm facilitado enormemente a identificação de antígenos tumorais capazes de induzir reações imunes.
Antigénios tumorais induzidos por químicos ou danos físicos;
Antígenos específicos do tumor (TSTA; Metilcolantreno /UV)
Antigénios tumorais induzidos por vírus;
Ex: Linfoma de burkit (EBV); Carcinoma cervical (HPV)
Antigénios associados a tumores;
Antigénios oncofetais
Alfa-feto-proteína (AFP)
Antigénio carcinoembriónico (CEA)
Débora
As categorias se diferem quanto aos fatores que induzem a malignidade e as propriedades imunoquímicas dos antígenos tumorais.
Alguns antígenos tumorais são derivados dos genesnormais que, sob circunstâncias normais, sãoprogramados para serem expressos apenas naembriogênese.
Exemplos de antígenos tumorais dedesenvolvimento oncogênico:
Família de Proteínas do Antígeno Associado aoMelanoma (MAGE);
Antígeno Carcinoembrionário (CEA); α-Fetoproteína (AFP);
Presley
O antígeno surge a partir de uma mutação somáticaem todos os casos;
Essas mutações ocorrem em genes que codificam parapartes funcionalmente importantes da proteínaexpressa;
Presley
Vigilância Imunológica (1950) – resistênciaimunológica contra o desenvolvimento do câncer.
A ausência de vigilância imunológica dos cânceresespontâneos ou daqueles induzidos por carcinógenosnão significa que esses tumores não são antigênicos;
Presley
Tem-se demonstrado que tanto anticorpos IgM e quanto IgG destroemas células tumorais in vitro na presença do complemento.
Vários estudos indicam que, na presença do complemento, osanticorpos antitumorais são eficientes in vivo na destruição de algumasleucemias e células de linfoma e na redução de metástases em váriosoutros sistemas tumorais.
Outros estudos, porém, mostram que os mesmos anticorpos, napresença de complemento, são ineficientes na destruição das células domesmo tumor em uma forma sólida.
Presley
A destruição das células tumorais por células fagocíticas foi demonstrada in vitro, mas somente na presença do soro imune antitumoral e complemento. A relevância deste mecanismo in vivo é desconhecida.
Presley
A atividade metastática de determinados tipos detumores requer a adesão das células tumorais umas àsoutras e ao tecido circundante. Os anticorposdirecionados contra as superfícies das células tumoraispodem interferir com as propriedades adesivas dascélulas tumorais. A relevância deste mecanismo in vivoé também desconhecida.
Presley
A destruição das células tumorais in vitro porlinfócitos T específicos tem sido demonstrada parauma variedade de tumores, tanto os dispersosquanto os sólidos;
Embora as células T auxiliares participem naindução e regulação das células T citotóxicas, adestruição da célula tumoral é concluída pela CTLCD8+ com especificidade para os antígenos nasuperfície da célula tumoral.
Presley
As células natural Killer (NK) são uma populaçãodistinta de linfócitos que, sem a sensibilizaçãoprévia e sem a restrição pelo MHC, pode eliminardeterminadas células tumorais.
As células killer ativadas por linfocinas são célulaskiller tumores-específicos obtidas do paciente. Ascélulas são crescidas in vitro e então, sãotransferidas novamente ao mesmo paciente. Estascélulas estão sendo testadas quanto à sua eficáciana imunoterapia antitumores em seres humanos.
Presley
A resistência a um tumor pode ser eliminada peladepleção específica de macrófagos.
A resistência elevada ao tumor está associada a umaumento no número de macrófagos ativados.
A administração de TNF-α em animais portadoresde tumor causa hemorragia e necrose dos tumores.
Os macrófagos ativados são freqüentementeencontrados no local de regressão de um tumor.
Presley
Zesiane Ribeiro
Limitações da Efetividade da Resposta
Imune contra Tumores
• Por que apesar da resposta imune, o tumor
continua a crescer no hospedeiro?
• Resposta: Fatores relacionados com os
e o podem influenciar a
fuga das células tumorais da destruição pelo
sistema imune.
Zesiane Ribeiro
Fatores relacionados com os tumores
Zesiane Ribeiro
Relacionados com os tumores
* Ausência de um epítopo antigênico.
*Ausência de sinal co-estimulador
* Produção de substancias inibidoras (ex. citocinas)pelo tumor
Fatores relacionados com o hospedeiro
Relacionados
com o
hospedeiro.
Apresentação deficiente dos
antígenos tumorais pelas
células apresentadoras de
antígeno do hospedeiro
Falha dos efetores do
hospedeiro para atingir o
tumor (ex. barreira do
estroma)
Zesiane Ribeiro
• A resposta imune e seus vários
componentes apresentam uma
capacidade limitada para a destruição
efetiva dos tumores.
Zesiane Ribeiro
Imunodiagnóstico
Objetivos:
• Detecção imunológica de antígenos específicos decélulas tumorais;
• Avaliação da resposta imune ao tumor.
É basedo na reação imunológica cruzada;
Os métodos imunológicos podem ser utilizados paradetectar Antígenos tumorais e outros “marcadores”nos casos em que os antígenos tumorais exibemsimilaridades de indivíduo para indivíduo.
Caroline da Silveira
Detecção de Proteínas de Mieloma Produzidas
por Plasmócitos Tumorais
• A concentração anormalmente elevada de
imunoglobulinas monoclonais de um certo
isótipo no soro, ou a presença de cadeias leves
destas imunoglobulinas na urina, é indicador
de plasmócitos tumorais. A concentração
dessas proteínas de mieloma no sangue ou na
urina é um reflexo da massa tumoral.
Caroline da Silveira
Detecção de α-Fetoproteína
• A α-Fetoproteína (AFP) é a principal proteína no sorofetal. Após o nascimento, o nível de AFP reduz paraaproximadamente 20 ng/ml. Os níveis de AFP sãoelevados em pacientes com câncer de fígado, mastambém são elevados em alterações hepáticas não-cancerosas.
• Concentrações de AFP de 500-1000 ng/ml geralmentesão indicadoras da presençã de um tumor que estáproduzindo AFP.
• O monitoramento dos níveis de AFP é indicador daregressão ou progressão do tumor.
Caroline da Silveira
Antígeno Carcinoembrionário (CEA)
• Glicoproteína produzidanormalmente por células do tratogastrintestinal, particularmente docólon.
• Concentrações de CEA no sangueque excedam 2,5 ng/ml sãonormalmente indicadoras demalignidade, e o monitoramentodos níveis de CEA é útil nomonitoramento do crescimento ouregressão do tumor.
Caroline da Silveira
Detecção do Antígeno Específico da
Próstata (PSA)
• Usado atualmente para a triagem e detecção precocedo câncer da próstata. Níveis acima de 8-10 ng/ml nosangue são sugestivos de câncer da próstata.
• Os testes confirmatórios são necessários
• O teste é especialmente útil para o aumento ou dodecréscimo significativos dos níveis sanguíneos dePSA que está correlacionado com o aumento oudecréscimo do tamanho do tumor.
Caroline da Silveira
Imunoprofilaxia do Tumor
• A imunização contra um vírus oncogênico
deveria representar uma profilaxia contra o
vírus e, portanto, contra a indução subsequente
do tumor pelo vírus.
Caroline da Silveira
Efetiva imunização contra tumores
transplantados de animais.
• Imunógenos:
– Doses subletais de células tumorais vivas;
– Células tumorais nas quais a replicação forabloqueada;
– Células tumorais com a superfície de membranamodificada química ou enzimaticamente;
– Extratos de antígenos da superfície de célulastumorais, não modificados ou quimicamentemodificados.
Caroline da Silveira
• A eficácia da imunoprofilaxia para a proteção
de humanos e animais contra tumores
espontâneos não tem sido avaliada
suficientemente. Esta ausência de um estudo
completo está ligada à necessidade de
imunógenos apropriados e ao perigo da
indução de elementos imunológicos que
podem, de fato, elevar a metástase, e desta
forma ser prejudicial ao hospedeiro.
Caroline da Silveira
Imunoterapia
• Inúmeras tentativas têm sido realizadas para o
tratamento do câncer em animais e humanos por vias
imunológicas. Embora as evidências de sucesso em
imunoterapias para câncer humano estejam
aumentando na literatura, até hoje não se provou ser a
imunoterapia um tratamento efetivo do câncer,
quando utilizada sozinha ou como auxiliar para outras
formas de terapia como quimioterapia, radioterapia
ou cirurgia.
Caroline da Silveira
Algumas estratégias na imunoterapia experimental de
tumores que estão sendo aplicadas:
• Anticorpos monoclonais específicos para tumores podemmedir a citólise através da atração de células NK via osreceptores Fc ou por ativação do complemento.
• Testes de imunoterapia para o câncer estão sendo realizadoscom o uso de toxinas ou de isótopos radioativos aderidos aosanticorpos específicos para tumores destinadosespecificamente para células tumorais, levando à eliminaçãodireta.
• Anticorpos xenogênicos que têm sido molecularmentemodificados através da tecnologia de DNA estão tambémsendo testados como candidatos para a imunoterapia.
Caroline da Silveira
As tentativas na imunoterapia para malignidades animais ehumanas têm objetivado também o aumento da imunidadeespecífica anticâncer, utilizando um aumento não específico daresposta imune. Em particular, o estímulo de macrófagos,utilizando BCG (bacilo de Calmette-Guerin) ouCorynebacterium parvum, vem sendo aplicado em algunscasos.
Alguns testes estão também em prograsso quanto ao efeito devárias citocinas, como intérferon α, β e γ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL12, fator de necrose tumoral, e outros individualmente ouem combinação na regressão do tumor.
Clinecamente têm-se usado células killer ativadas porlinfocinas e linfócitos infiltrantes tumorais no tratamento decâncer com resultados variáveis.
Caroline da Silveira
NAOUM,Paulo Cesar ,IMUNOLOGIA DO CÂNCER , disponívelonline<http://www.ciencianews.com.br/cien-news/imuno-cancer.htm>Acesso em 11 de jun.2010.
STANLEY, Robins L.; COTRAN, Ramzi S. Patologia: bases patologicas dasdoenças. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 1592p. ISBN 978-85-352-1391-1
BENJAMINI, Eli; COICO, Richard; SUNSHINE, Geoffrey. Imunologia. 4ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 288p. ISBN 85-277-0709-8
“A desgraça suprema é quando a teoria supera
a execução.”Leonardo da Vinci (1452-1519)
Obrigada!!