Imunossupressão e Imunossupressores UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃO Centro de Ciências...
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Imunossupressão
eImunossupressores
UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHÃOCentro de Ciências Biológicas e da Saúde - CCBS Curso de Medicina – Turma 90 - 3° Período
Componentes Byanka TelesDiego NoletoEverton RomãoGleidson JoelLarissa NaraOlinto Castelo Branco
Imunossupressores - fármacos que reduzem a resposta imune
Efeito desejado sobre resposta imune:
(diminuição)
Imunossupressores
Doenças auto-imunes Transplantes de órgãos
Fatores limitantes do uso de imunossupressores:
-Imunossupressores não possuem mesma eficácia em todas as respostas imunes
-Efeitos adversos da terapia
Efeitos adversos:
-Risco aumentado de infecções oportunistas
- Risco aumentado de neoplasias (DNA oncogênico)
-Efeitos colaterais próprios da droga
-Ciclosporina -Tacrolimus
1) Inibidores da calcineurina
-Prednisona-Prednisolona 2) Glicocorticóides
-Azatioprina-Ciclofosfamida -Micofenolato mofetil
3) Drogas citotóxicas
- Anti-CD3- Anti-CD25- Anti- TNF-
4) Anti-corpos
Imunossupressores
Ciclosporina e Tacrolimus
Mecanismo de ação:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
MHC-II + antígeno 1
TCR (receptores de celulas T)
1
Ca2+ CaM 2 [Ca2+]
3
Ca2+ CaM
11 Receptor de IL-2
10 Linfócito T
12
Proliferação
4 5
calcineurina calcineurina
PO4 NFATc IL-2
Pi 9
NFATc 6 8 mRNA para o IL-2
7 transcriçãoNFATc
Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-/ IFN- Núcleo
Inibidores da Calcineurina
Ciclosporina e Tacrolimus
Mecanismo de ação:
Inibição da síntese de IL-2 e outras citocinas pela interação com imunofilinas
MHC-II + antígeno 1
TCR (receptores de celulas T)
Ca2+ CaM
3
1 2 Ciclofilina [Ca2+]
Ciclosporina
PO4 NFATc
Linfócito T calcineurina
Tacrolimus: mesmo mecanismo de ação, mas se liga a FKBP12
4 X calcineurina
Gene para o IL-2/ -3/ -4/ TNF-/ IFN- Núcleo
Inibidores da Calcineurina
Resposta imune – visão geral
IL-2: ativação e proliferação dos linfócitos T
Ativação T CD4+
T CD4+
IL-2
(+) I
L-2 IL-2
(+) IL-2
Proliferação
B
Th2 B ativado IL-4 (+)
Y Th1 IL-2
IFN- (+)
macrófago (+) IL-2
anticorpos
T CD8+ T CD8+
(+)
IL-2
IFN-
T citotóxica
Prednisona, prednisolona
Mecanismo de ação: Prednisolona Prednisona
-Diversas ações sobre os mediadores da resposta imune:
INIBIÇÃO da expressão de várias citocinas envolvidas na imunidade adaptativa: (IL-1, IL-2 e seu receptor, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-, entre outros)
INIBIÇÃO da expressão de MHC
- Efeito anti-inflamatório.
Glicocorticóides
Mecanismo de ação:
GC
Citoplasma Efeitos
GC GR
GC GR
celulares
GC GC
GR GR ↑↓ transcrição
GRE Gene p65
p50 transcrição
↑↓ Proteínas
↑↓RNA
mensageiro
NF-κBGene Núcleo
Principais efeitos de inibição da resposta imune pelos GCs são devidos à inibição da transcrição mediada por NFkB.
Glicocorticóides
Azatioprina, Micofenolato de mofetil, ciclofosfamida
Mecanismo de ação:
Interferência no DNA da célula - inibição da proliferação clonal dos linfócitos T e B e da replicação de genes envolvidos com a resposta imune.
- Azatioprina inibição da síntese de purinas
- Micofenolato de mofetil inibição da síntese de purinas (inibição de enzima)
- Ciclofosfamida alquilação do DNA
Purinas Adenina, guanina
Pirimidinas Timina, citosina
transcrição tradução
DNA RNA Proteína Especif; mec ação; tabela
Drogas citotóxicas
Azatioprina
SEMELHANTE A O2N
S
Azatioprina
SH Conversão não
enzimática
6-mercaptopurina (nucleotídeo ‘fraudulento”)
1) A 6- mercaptopurina entra na via de biossíntese de purinas no lugar da adenina e da guanina. 2) Há a formação de tio-GTP e inibição da formação de GTP 3) O tio-GTP é incorporado na fita de DNA 4) Como resultado, há a inbição da transcrição de genes.
Tríade clássicos mais azatioprina
Drogas citotóxicas
Micofenolato de mofetil
- Pró-droga: metabolismo hepático (geração de ácido micofenólico) início da ação
Mecanismo de ação:
- Inibição da inosina monofosfato desidrogenase envolvida na biossíntese de novo de purinas
nos linfócitos T e B (outras células podem gerar purinas através de outra via) ação antiproliferativa não é disseminada por todas as células do organismo. - Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)
Drogas citotóxicas
Ciclofosfamida
Mecanismo de ação: - Contém grupos químicos (radicais alquila) que conseguem formar ligações covalentes entre grupos eletronegativos do DNA e outras moléculas inibição da síntese de DNA.
- Restringe a proliferação de linfócitos T e B (atinge a imunidade humoral e a imunidade mediada por células)
Drogas citotóxicas
Anticorpos
Anticorpo anti-CD3
Se liga em linfócitos Th e Tc, ativados ou não
T CD4+ T CD4+
CD4+ CD3+ CD4+
CD3+ CD25+
B
Th2 B ativado
CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+
Th1
CD4+
Plasmócito
Y anticorpos
T CD8+
CD8+ CD3+
CD3+ macrófago CD25+
T CD8+
CD8+ CD8+ CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Anticorpos
Anticorpo anti-CD25
Se liga somente em linfócitos Th e Tc ativados
T CD4+ T CD4+
CD4+ CD3+ CD4+
CD3+ CD25+
B
Th2 B ativado
CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+
Th1
CD4+
Plasmócito
Y anticorpos
T CD8+
CD8+ CD3+
CD3+ macrófago CD25+
T CD8+
CD8+ CD8+ CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Anticorpos
Anticorpo anti-CD21
Se liga em linfócitos B
T CD4+ T CD4+
CD4+ CD3+ CD4+
CD3+ CD25+
B
Th2 B ativado
CD4+ CD19+ CD3+ CD21+ CD25+
Th1
CD4+
Plasmócito
Y anticorpos
T CD8+
CD8+ CD3+
CD3+ macrófago CD25+
T CD8+
CD8+ CD8+ CD3+ CD3+
CD25+ CD25+
Ciclosporina e tacrolimus
Glicocorticóide
Azatioprina
Inibidores da calcineurina, produzindo inibição da IL-2;
Inibição não seletiva da apresentação de antígenos (MHC), da produção de citocinas, e da proliferação de linfócitos;
Inibição não seletiva da síntese das purinas
IMUNOSSUPRESSOR
IMUNOSSUPRESSÃO
Micofenolato de mofetil
Anticorpos anti-CD3
Anticorpos anti-CD25
Anticorpos anti-CD21
Inibição da enzima inosina, produzindo inibição da síntese de novo das purinas;
Inibição de linfócitos Th e Tc estejam ativados ou não;
Inibição de linfócitos Th e Tc que estajam ativados;
Inibição linfócito B
OBRIGADO!!!