Imunoterapia nos Tumores Ginecológicos: onde estamos e para onde vamos?

Câncer de endométrio

Dr Donato Callegaro FilhoMédico oncologista titular do Hospital Israelita Albert Einstein

Declaração de Conflito de Interesses

Não tenho potenciais conflitos de interesse para essa apresentação.

(1) INCA 2018/(2) DATASUS-SIM 2013/(3) Morice P et al. Lancet 2016

2º tumor ginecológico/ 7º em ♀ em incidência (6.600 casos) (1)

3º tumor ginecológico em mortalidade (1.290 casos) (2)

75% Estádio precoce (FIGO I ou II) (3)

SG5 anos: EC I/II - 74-91% / EC III - 57-66% /EC IV – 20-26%

Bokhman JV. Gynecol Oncol. 1983/ Morice P et al. Lancet 2016

Subtipos de Bokhman

TCGA et al. Nature 2013

Classificação molecular- TCGA

Expressão de PD-1, PD-L1 e TILs (POLE/MSI/MSS)

Howitt BE, et al. JAMA Oncol. 2015

Alto número de mutações somáticas (POLE/MSI) =

Deficiência no gene de reparo (MMR)/Instabilidade microsatélite (MSI) : 20-40% CE endometrióides / 2% CE serosos

POLE: 6-12% CE endometrióides/ 9-25% CE serosos

Alexandrov LB, et al. Nature 2013

Mutação POLE e MSI lembram melanoma em prevalência de mutação

Prevalência de mutações somáticas nos # tipos tumores

Teng MW, et al. Cancer Res. 2015

Tipos de microambiente tumoral (TILs e PD-L1)

Piulats JM, et al. Clin Cancer Res. 2016

TILS + / PD-L1+

TILS - / PD-L1-

Tratamento da doença metastáticaTerapia de 1ª linha:

➢ Quimioterapia: Carboplatina e Paclitaxel (GOG 209)(1)

• Taxa de resposta 40%-50%

➢ Hormonioterapia:

• Taxa de resposta 20-30% pacientes não selecionados em relação status receptor hormonal(2)

Sem terapia de 2ª linha padrão

➢ Quimioterapia- Taxa de resposta < 15%

➢ Antiangiogênicos

➢ Terapia alvo

MSI-H presente em 20-30% EC(1) Miller D et al. Gynecol Oncol 2012/ (2) Fleming GF, et al. J Clin Oncol. 2007

Le DT, et al. N Engl J Med. 2015 (ASCO 2015)

Estudo fase 2 (N=41)Pembrolizumabe 10mg/kg q 2sem

2/2 pts com EC responderam (1RC / 1RP)

Cohort C:ORR 71%PFS 67%

NCT01876511

Fader NA, LBA#3, SGO 2016

Fase II: Pembrolizumabe ≥ 2ª Linha EC recorrente com MSI-H

➢ Pembrolizumabe 10mg/kg q 2 semanas

➢ Pts CE com MSI-H de 1 única instituição

➢ >1 linha de tratamento (~ 2 linhas prévias)

➢ N=9 (100% histologia endometrióide)

➢ 5/9 respostas objetivas (56%): 1 RC (4ª linha/SED 17 meses) e 4 RP

➢ 1/4 Resposta mista

➢ Benefício clínico: 88,9%

➢ SG 12 meses: 89%

Fase II Pembrolizumabe em MSI-H

Diaz LA, et al. ASCO 2017Diaz LA, et al. ESMO 2017

KEYNOTE(KN)164 and KN158

Pembrolizumabe 200mg q 3 semanas

CCR/MSI-H (KN164)

Não CCR/MSI-H(KN158)

N 61 21 (4 endométrio)

Taxa resposta 26,2% 42,9%

Benefício clínico 50,8% (n=31) 66,7% (n=14)

NCT02460198 NCT02628067

CCR/MSI-H (KN164)

Não CCR/MSI-H(KN158)

N 61 77 (17 endométrio)

Taxa resposta 27,9% 37,7%

Duração resp NR NR

SLP6m/SG6m 43%/87% 45%/73%

NCT02460198 NCT02628067

https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm560040.htm

Ott PA et al. J Clin Oncol. 2017 (ASCO 2016)

➢ Pembrolizumabe 10mg/kg q 2 semanas

➢ >1 linha de tratamento (62,4% ≥ linhas QT)

➢ N=24 (PD-L1 positivo ≥ 1%) obs: status MSI 19: 1 MSI-H/18 MSI-L

➢ RP: 3 (13%) (1POLE/1MSI-L/1 Unknown), DE: 3 (13%)

➢ Duração mediana de resposta: 24,6 sem

➢ EA grau 3: 13,5%

➢ Perfil segurança favorável, atividade duradoura em CE PD-L1+

➢ Benefício clínico estudado- fase II- KEYNOTE-158 (NCT02628067)

Fase Ib (KEYNOTE-028): Pembrolizumabe ≥ 2ª Linha EC recorrente com PD-L1+

SLP 6 meses: 19%

SG 6 meses: 68,8%

Fleming GF, et al. ASCO 2017 (#5585)

Fase Ia: Atezolizumabe EC recorrente

➢ Atezolizumabe 1200mg ou 15mg/kg q 3 semanas

➢ N=15 (PD-L1 positivo ≥ 5% inicialmente/ depois independente)

➢ 93% ≥ 2 linhas de tratamento, 1/15 MSI-H, 7/15 MSS, 7/15 Unknown

➢ 5/15 Endometrioide, 5/15 seroso, leiomiosarcoma 1/15, 4/15 unknown

➢ ORR: 13% (2/15)- ambos RP (1 MSS/TIL alto, 1 MSI/TIL mod), SLP 7,3 e 8,1m

➢ 2/15 DE, 9/15 PD, 2/15 não avaliado.

➢ Benefício clínico: 4/15: 27%

➢ SLPm:1,7m

Hasegawa K, et al. ASCO 2018 (#5594)

Fase II: Nivolumabe CE e CU recorrente

➢ Nivolumabe 240 mg q 2 semanas

➢ 23 CE (15 endometrióide, 6 endométrio outras hist., 2 carcinosarcomas)

➢ >1 linha de tratamento (14/23 (60%) ≥ 2 linhas QT)

➢ TR: 23% (5/22 avaliados) / Resposta duradoura: 5/5

➢ TR independente status PD-L1 (PD-L1 posit: 25% (2/8) vs PD-L1 neg: 21% (3/14)).

➢ MSI-H – 2/2 resposta parcial e duradoura.

➢ SLP 3,4 meses / SG6m 73% e SG12m (premilinar) 49%.

Makker V, et al. ASCO 2017 (#5598)/2018 (#5596)

Fase II: Lenvatinibe +Pembrolizumabe(Inibidor multiquinase)

Independete instabilidade(N=53)

Evento adverso:G1-3:94%G3: 70% (HAS, fadiga, diarreia, hipotireoidismo)

SLPm: 7,4m

Resposta apesar expressão PD-L1 ou MSI

Outros estudos com inibidores de checkpoint em CENCT02628067(MK-3475-158/KEYNOTE-158)

NCT02899793 NCT02912572

Drug Pembrolizumabe (aPD-1) Pembrolizumabe(aPD-1) Avelumabe (aPD-L1)

Phase II II II

Cohort PD-L1 status/gene expressionprofiling/ MSI status (solid tumors)

2L+ (Ultramutated e hipermutated EC)

2L+ (MSS/MSI-H/POLE) EC

Primary outcome Safety/ efficacy ORR, safety by CTCAEv4 PFS6 / ORR

Status Recruiting Recruiting Recruiting

ClinicalTrials.com

Estudos com associação de QT e inibidores de checkpoint

NCT02549209 NCT02423954 NCT02914470 (PROLOG)

Drug Pembro/Carbo/taxol Nivolumabe/QT Atezolizumabe/Carbo/ciclo

Phase II Ib/II Ib

Cohort 1L+ 2L+ 2L+

Primary outcome ORR Recommended phase 2dose Toxicity by CTCAEv4

Status Recruiting Completed Active, not recruiting

ClinicalTrials.com

➢ QT- ambiente positivo para o sistema imunológico

Estudos com associação de aPD-1+aCTLA-4

NCT02982486 NCT02834013 NCT03015129

Drug Nivolumabe+ipilimumabe Nivolumabe+ipilimumabe Durvalumabe+/-tremelimumabe

Phase II II II

Cohort 2L+ (sarcomas/EC-MMR deficient) 1L+, Rare tumors 2L+

Primary outcome ORR ORR ORR

Status Not yet recruiting Recruiting Recruiting

ClinicalTrials.com

Estudos com associação de aPD-1+TKI/imTor/antiangiog

NCT02646748 NCT02423954 NCT02606305

Drug Pembrolizumabe/Itacitinib (TKI) Nivolumabe+temsirolimus ou QT IMGN853+beva,carbo,PLD xpembro

Phase I Ib/II I

Cohort 2L+ 2L+ 2L+

Primary outcome Safety by CTCAEv4 Recommended phase 2dose ORR, safety

Status Recruiting Terminated recruiting

ClinicalTrials.com

Tratamento pré operatório

NCT02630823 NCT02728830

Drug Pembrolizumabe Pembrolizumabe

Phase - Pilot study

Cohort EIII/IV – duas doses pré cirurgia Surgical candidate- one dose prior

Primary outcome Safety Fold change in tumor ImmuneInfiltrates/ toxicity

Status Recruiting Recruiting

ClinicalTrials.com

Tratamento baseado na detecção de resistência imune

Ribas A. Cancer Discov. 2015 Sadelain M, et al. Nature. 2017

Terapia adaptativa de células em CENCT01174121 NCT02239861 NCT02580747

Drug Autologous TIL Tumor Antigen specific-CTL Mesothelin CAR-T-cells

Phase II I I

Cohort Metastatic EC (and other)Access to tumor

EC (and other) Mesothelin positive EC

Primary outcome Tumor response(after PD start pembrolizumab)

Safety Safety

Status Recruiting Active, not recruiting Recruiting

ClinicalTrials.com

Vacinas em desenvolvimento em CE

Antigens presented on the surface (1)

➢ Survivin- proteína anti-apoptótica (2): Resposta imune em 10/39 pts (25%)

➢ WT1 –vacina base cels dendriticas(3): Resposta imune em 3/4 pts

(1) Kvistborg P, et al. Curr Opin Immunol. 2013(2)Vanderstraeten A, et al. J Immunother. 2015(3) Coosemans A, et al. Anticancer Res. 2013

Chen DS, et al. Nature. 2017

Futuro

Alvos para fatores que influenciam set-point imune do câncer.

OBRIGADO

donato.filho@einstein.br