AVANÇOS NO TRATAMENTO DO CANCER: O PARADIGMA DA IMUNOTERAPIA · Imunidade e Câncer Imunoedição...

AVANÇOS NO

TRATAMENTO DO CANCER: O PARADIGMA DA IMUNOTERAPIA

Luiz Flávio Coutinho

Porto Alegre

25/09/2015

Presented By Patrick Hwu at 2014 ASCO Annual Meeting

Revolução

Presented By Patrick Hwu at 2014 ASCO Annual Meeting

Imunoterapia

Eternal Sunshine of the Spotless Mind

7

• Esqueça:

• Padrões de quimioterapia (pré-infusão)

• Padrões de resposta

• Desfechos padrões

• Toxicidade relacionada a QT

Chemotherapy

Surgery Immunotherapy

Radiotherapy

What’s immuno-oncology (I-O) Improved survival remains a challenge in some advanced cancers. 5-year survival remains poor for many patients with metastatic solid tumors.

1

There is an ongoing need for new treatments and therapeutic modalities for patients with advanced cancers.

2

8

1. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Retrieved May 6, 2014, from http://seer.cancer.gov | 2. Rosenberg SA. Sci Transl Med. 2012;4(127ps8):1-5 | 3. DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214 | 4. Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335 | 5. Murphy JF. Oncology. 2010;4:67-80

3,9

12,5 12,3

16

Lung Colorectal Kidney and renal pelvis

Melanoma

5-year survival (%)1

Pillars of Cancer Therapies

I-O therapies are being investigated in an attempt to utilize the body’s own immune system to fight diseases.3-5

Material destinado a profissionais de saúde

Imunidade e Câncer

Imunoedição

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004

Ma

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sse méd

ica

CD4 = célula T auxiliar; IDO = indoleamina 2,3-dioxigenase; MICA/B = cadeia classe I relacionada a proteínas A e B do complexo principal de

histocompatibilidade; M = macrófago; NK = clélula exterminadora (killer ) natural; NKT = célula T killer; sMICA/B = MICA/B solúvel; TRAIL = ligante indutor de

apoptose relacionado a TNF; Treg = célula T reguladora; ULBP = proteínas ligantes de UL16; y = célula T y

Imunidade e câncer Fases da Imunoedição

Ma

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ica

1. Eliminação

▫ Tumor expressa antígenos tumorais em estágios iniciais

▫ Formação de resposta imune

▫ Eliminação de células tumorais.

2. Equilíbrio

▫ Células tumorais remanescentes entram em equilíbrio com sistema imune e o tumor fica estabilizado

3. Escape

▫ Variantes resistentes a destruição imune se multiplicam

▫ Perda controle sobre tumor

▫ Progressão (clinicamente detectável)

Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004

Antigen-presenting cells

(APC)1

• Take up antigens from infected or malignant cells and process them into shorter peptide segments

• Present antigens to T cells to mobilize an immune response

Players in the immune response

against cancer

11

1. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004

Tumor-associated antigens1

• Are abnormal cell substances/proteins (tumor antigens) which can be recognized and responded to by the immune system

T cells1

• Have T-cell receptors, which can recognize tumor-associated antigens

• Play a major role in killing infected or malignant cells when activated

• Help perpetuate ongoing immune responses


Players in the immune response

against cancer

12

Antibodies1

• Are secreted by activated B cells, called plasma cells

• Tag antigen-containing cells for attack by other parts of the immune system, or neutralize their targets directly by blocking important mechanisms

B cells1

• Display B-cell receptors, which can bind free floating antigens in the blood or lymph

• Once activated, B cells differentiate to become plasma cells which can secrete large quantities of antibodies against a specific antigen

1


NK cells1

• Can recognize infected or malignant cells innately without contact with an antigen-presenting cell or antibody (this allows NK cells to launch rapid responses against stressed cells)

• Can also attack based on recognition of antibodies on a cell surface Material destinado a profissionais de saúde

Tumor-associated antigens can cause an immune response1

13

Tumor-associate

d antigens

APC displays antigen to T

cell1

Antibodies produced

against antigen

1

Antibodies tag tumor cells for

destruction1

B cell binds to antigen

1


Activated T cells

migrate to and attack tumor cells


Ma

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ica

Relevância da Imuno-Oncologia

• Potencializar o sistema imune a superar a imunoedição induzida pelo tumor ▫ transformando a imunidade de pro-tumor para anti-tumor

▫ erradicar e idealmente curar o câncer

• Imunoterapias mais antigas: interferon e IL-2 ▫ uso limitado a alguns tipos de tumores

▫ significativa toxicidade

• Atualmente: ▫ Vacinas

▫ “Checkpoint Inibitors” (anti CTLA-4 e anti PD-1 e PD-L1)

▫ TIL 1. Lotze MT, in De Vita, 2001, 2054 2. Friedmann MC,Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:2077 3. Lotze MT, Cancer Res 1981;41:4420 4. Grimm EA, J Exp Med 1982;155:1823

Sinapse imunológica Moléculas regulatórias (Checkpoints) da resposta imune

Controle da ativação imune e tolerância

Driessens G et al. Immunol Rev. 2009 APC = célula apresentadora de antígeno; CTLA-4 = antígeno associado ao linfócito T citotóxico

TNFR = receptor do fator de necrose tumoral; PD = morte programada;

GITR = proteína relacionada ao TNRF induzida por glicocorticoide

MHC = complexo principal de histocompatibilidade;

PD-L = ligante do receptor de PD; TCR = receptor da célula T.

16

Estratégias para quebra da tolerância

Os Receptores CTLA4 estão “Up-

Regulated” após ativação do linfócito T

Linfócito T

CD28

Célula dendrítica

MHC

B7

TCR

CTLA4

Antígeno

Ma

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édica

Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.

CTLA4: inibe a ativação da célula T

CTLA4 liga ao B7 com maior afinidade que o CD28 e

envia um sinal inibitório para a célula T

MHC

B7

TCR

CD28

CTLA4

Célula dendrítica

Linfócito T

Antígeno

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édica


O bloqueio do CTLA4 remove o freio da

ativação da célula T

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édica

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4


Célula dendrítica

Linfócito T

TCR

CD28

CTLA4

B7

Célula dendrítica Linfócito T

Antígeno MHC

O bloqueio do CTLA4 remove o freio da ativação da célula T

Ma

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édica


Por que Imunoterapia em Melanoma?

Antígenos Tumorais são expressos pelas células

do melanoma

Regressão espontânea do melanoma primário

Regressão tumoral associada a

despigmentação autoimune e vitiligo

Evidência de atividade imunológica sugere

potencial benefício com o uso de imunoterapia

Ma

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à cla

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édica


Antígenos Tumorais são expressos pelas

células do melanoma






Regressão Tumoral Espontânea

• Evidência em 14%–50% dos melanomas primários1

▫ Regressão espontânea completa em ~4–15%

• Lesões em regressão apresentam infiltrado inflamatório

▫ Evidência indireta de resposta imunológica2

1. Kalialis LV, et al. Melanoma Res 2009;19:275–282

2. Wenzel J, et al. Am J Clin Pathol 2005;124:37–48

Linfócitos CD8+ Regressão tumoral


Antígenos Tumorais são expressos pelas células

do melanoma






Associação de Vitiligo e Melanoma

• Pode refletir

▫ Resposta imune a antígenos expressos por melanócitos e células de melanoma1,2

▫ Autoimunidade envolvida na resposta ao melanoma, levando à regressão2

Linfócitos CD8+ em biópsia de vitiligo1

1. Le Gal FA, et al. J Invest Dermatol 2001;117:1464–1470 2. Boasberg PD, et al. J Invest Dermatol 2006;126:2658–

2663

Associação de vitiligo em paciente com

melanoma metastático

Cortesia do Dr. Antônio Carlos Buzaid (Hospital São José)

Antes do tratamento com ipilimumabe

Padrões de Resposta

Estudo MDX10-020 Padrões de Resposta

• Respostas tumorais que ocorreram após a semana 241,2

• Ipilimumabe mais gp100

▫ 3 pacientes com PD evoluiram para DE

▫ 3 pacientes com DE evoluiram para RP

▫ 1 paciente com RP evoluiu para RC

• Ipilimumabe mais placebo

▫ 2 pacientes com DE evoluiram para RP

▫ 3 pacientes com RP evoluiram para RC

1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Ottensmeier CH et al. Presented at: 35th ESMO Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy.

RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável; PD = progressão de doença.

Estudo MDX10-020 Novos padrões de resposta

• Evolução de PD para DE

▫ Resposta ocorreu após aumento no volume tumoral total

e/ou

▫ Resposta ocorreu após surgimento de lesões novas2

• Evolução de DE para RP

▫ Característico do padrão de doença estável duradoura

▫ Diminuição lenta e contínua do volume tumoral total2

1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Ottensmeier CH et al. Presented at: 35th ESMO Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy.

RP = resposta parcial; DE = doença estável; PD = progressão de doença.

Quatro Padrões de Resposta Observados com

Ipilimumabe em Estudo de Fase II

Carga Tumoral Total

Doses de Ipilimumabe

Limite para resposta ou progressão de doença

SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares

Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420.

1. Resposta nas lesões basais

SP

D (m

m2)

Semana 12

Alt

era

ções

no

ba

sal

da

s S

PD

(%

)

Dias desde a randomização


Ipilimumabe em Estudo de Fase II

Carga Tumoral Total





2. “Doença Estável”: Declínio lento e contínuo no volume tumoral

SP

D (m

m2)

Semana 12

Alt

era

ções

no

ba

sal

da

s S

PD

(%

)

Dias desde a primeira dose


Ipilimumabe em Estudo de Fase II Carga Tumoral Total




Carga Tumoral de lesões novas


SP

D (m

m2)

3. Resposta após aumento no volume tumoral

Semana 12

Alt

era

ções

no

ba

sal

da

s S

PD

(%

)



Ipilimumabe em Estudo de Fase II Carga Tumoral Total




Carga Tumoral de lesões novas

Carga Tumoral na linha de base


SP

D (m

m2)

4. Redução na carga tumoral após aparecimento de lesões novas

Semana 12

Alt

era

ções

no

ba

sal

da

s S

PD

(%

)


Caso clínico de aumento inicial da carga tumoral (lesões alvo e lesões novas) seguido de resposta1

Sem 14: melhora

Dec. 2010: remissão completa

Sem 12: progressão + lesões

novas

Nov. 2007: antes

tratamento

Sem 72: remissão completa Sem 16: continua melhorando

Cortesia do Dr. Kaan Harmankaya e Dr. Hubert Pehamberger, Dept. of Dermatologia, Med. Univ. de Viena.

1. Hoos, et al. J Natl Cancer Inst 2010;102:1388-97.

Padrões de Resposta

Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723.

Pseudo-progression and I-O therapy Apparent progression upon radiographic imaging after initial I-O therapy can actually be a sign of pseudo-progression. Pseudo-progression may occur when T cells infiltrate the tumor site and cause tumors to flare or new lesions to appear upon imaging.

1,2,3

36

1. Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-7420 | 2. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2354| 3. Chow LQ. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:280-285

T cells infiltrate the

tumor site Appearance of tumor flare or new lesions upon imaging

I-O therapy tumor


Aumento da carga tumoral (lesões novas) seguido

de resposta completa (RC) • Resposta após surgimento seguido de desaparecimento de lesões novas

Ipi 3 mg/kg

Antes do tratamento

Sem 36: Ainda Regredindo

Sem 12: Progressão

Sem 20: Regressão

Novas lesões

Julho 2006

Wolchok JD, et al. ASCO 2008. Abstract 3020.

Resposta mWHO*

Resposta

Completa Desaparecimento de todas as

lesões

Resposta

Parcial

SPD das lesões-alvo diminuem em

>50% lesões novas NÃO

permitidas

Doença

Estável

SPD das lesões-alvo não atingem RC, RP ou PD , lesões novas NÃO

permitidas

Progressão

de Doença

SPD de lesões alvo aumentam em >25% OU novas lesões OU

progressão inequívoca das lesões não-alvo

Todas lesões-alvo + novas desaparecem

SPD de lesões-alvo + novas diminuem >50% (novas lesões são mensuradas)

SPD das lesões-alvo + novas não atingem irRC, irRP, ou irPD (novas lesões são mensuradas)

irRC†

SPD de lesões-alvo + novas aumentam >25%‡ (NÃO se baseia somente no surgimento de novas lesões)

Comparação dos critérios

WHO modificado vs irRC1,2

SPD = soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares; *inclui lesões-alvo e não-alvo; †inclui alvo somente (lesões mensuráveis); ‡Progressão a ser confirmada ao menos 4 semanas depois. 1. Wolchok J, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:7412-20.

2. Lynch T, et al. Presented at: ESMO Congress, Milan, Italy; October 8-12, 2010; Poster 375PD.

Ma

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édica

Importância da doença estável

Resposta comum com Ipilimumabe Estudo Tratamento Doença Estável

MDX010-201

(fase III) Ipilimumabe 3 mg/kg + gp100 1 mg cada 3 semanas X 4 (n=403) ou

ipilimumabe + placebo (n=137) ou gp100 + placebo (n=136)

58 (14%) pacientes na combinação e

24 (17.5%) pacientes no ipilimumabea

MDX010-082

(faseII) Ipilimumabe 3 mg/kg cada 4 semanas X 4 com (n=35) ou sem (n=37)

dacarbazina 250 mg/m2 cada 3 semanas (dias 1 a 5)

8 (23%) pacientes na combinação e 6

(16%) pacientes na monoterapia;

duração de 1 mês a >15 mesesb

CA184-0073

(fase II)

Ipilimumabe 10 mg/kg cada 3 semanas X 4 com budesonida (n=58)

ou placebo (n=57) até semana 16, manutenção cada 12 semanas a

partir da semana 24

11 (19%) pacientes em cada grupo

CA184-0084

(fase II) Ipilimumabe 10 mg/kg cada 3 semanasX 4, manutenção cada 12

semanas a partir semana 24 (N=155) 33 (21%) pacientes

CA184-0225

(fase II)

Ipilimumabe 0.3 mg/kg (n=73), 3 mg/kg (n=72), ou 10 mg/kg (n=72)

cada 3 semanas X 4, manutenção cada 12 semanas a partir da

semana 24

10 (14%), 16 (22%), e 13 (18%)

pacientes recebendo 0.3 mg/kg, 3

mg/kg, and 10 mg/kg

MDX010-156

(fase I/II) Ipilimumabe dose única 20 mg/kg (n=30), ipilimumabe até 5 mg/kg X

3 (n=34), ou ipilimumabe 10 mg/kg cada 4 semanas X 4 (n=24)

14 (16%) pacientes; duração variou de

99 a >945 dias em pacientes

recebendo 10 mg/kg

aAntes da reindução. bSeguimento longo prazo mostrou sobrevida de 4.9 anos em 1 paciente e >5.5 anos em 2 pacientes com DE no braço combinação.

1. Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Hersh EM et al. Invest New Drugs. 2011;29:489-498. 3. Weber J et al. Clin Cancer Res. 2009;15:5591-5598. 4. O’Day SJ et al. Ann Oncol. 2010;21:1712-1717. 5. Wolchok JD et al. Lancet Oncol. 2010;11:155-164. 6. Weber J et al. J Clin Oncol. 2008;26:5950-5956.

Presented By Lawrence Fong at 2014 ASCO Annual Meeting

Desfechos

MDX010-20: Desenho do estudo

Ipi + gp100

Ipi + placebo

gp100 + placebo

> 1 Reindução pacientes elegíveis Indução

Melanoma avançado pré-tratados, HLA-A*0201

N = 676

Ipilimumabe* + gp100 (N=403)

Ipilimumabe* + placebo

(N=137)

gp100 + placebo ( N=136)

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

Ç

Ã

O

R

E

I

N

D

U

Ç

Ã

O

Screening

Follow up

Ipilimumabe: 3 mg/kg2 IV a cada 3 semanas (4 doses)

SG

Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.

Sobrevida Global Mediana

IPI IPI + gp100


gp100

Mes

es

24%

Sobrevida em 1 e 2 anos

Anos

46%

25% 14%

IPI

IPI

IPI + gp100

IPI

gp100

YERVOY + gp100 vs gp100

0.68 0.0004

Risco Relativo

P

YERVOY vs gp100

0.66 0.0026


Pro

po

rção

de

Viv

os

TODOS OS

PACIENTES

Sexo Masculino

Feminino

Idade < 65 anos

≥ 65 anos

Feminino < 50 anos

Feminino ≥ 50 anos

Estadio na inclusão M0, M1A, M1B

M1C

DHL basal ≤ LSN

> LSN

≤ 2x LSN

> 2x LSN

Uso prévio de IL-2 Sim

Não

0.2 0.5 1 2 5 0.2 0.5 1 2 5

RR 95% CI 1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.

Benefício de sobrevida consistente em subpopulações1 Subgrupos pré-especificados no estudo MDX010-20

Favorável: Ipi + gp100 gp100 Ipi gp100

Pooled Analysis of Long-term Survival Data from

Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in

Metastatic Melanoma

ESMO 2013

Schadendorf D,1 Hodi FS,2 Robert C,3 Weber JS,4 Margolin K,5 Hamid O,6 Chen TT,7 Berman DM,8 Wolchok JD9

1University Hospital Essen, Essen, Germany; 2Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA; 3Institute Gustave Roussy, Villejuif, France; 4Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA; 5University of Washington, Seattle, WA, USA; 6The Angeles Clinic and Research Institute,

Los Angeles, CA, USA; 7Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT, USA; 8Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville, NJ, USA; 9Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.

Abstract Number 24LBA (ESMO 2013)

Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA *Material destinado à classe médica

Pacientes em Risco Ipilimumabe 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0

Pro

po

rçã

o d

e V

ivo

s

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Meses

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab

CENSORED

Análise Primária de Dados de SG:

1861 Pacientes

SG Mediana (95% CI): 11.4 meses (10.7–12.1)

Taxa de SG de 3 anos (95% CI): 22%

(20–24%)

47 Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA *Material destinado à classe médica

Pacientes em Risco Ipilimumabe 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumabe

CENSURADO

Análise de SG incluindo dados do EAP:

4846 Pacientes

SG Mediana (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

Taxa SG em 3 anos (95% CI): 21% (20–22%)

Pro

po

rçã

o d

e V

ivo

s

Meses

48 Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

*Material destinado à classe médica

SG Relativa a Dados Históricos

● Controles históricos

Fase II: 1278 pacientes em 42 grupos cooperativos de 1975 a 2005

Fase III: 3739 pacientes em 10 estudos de 1999 a 2011


Conclusões

● Esta é a maior análise de SG até hj de pacientes tratados com Ipilimumabe em melanoma avançado

● A análise mostra um platô na SG começando no 3o ano estendendo-se até mais que os 10 anos em alguns pacientes

Platô similar para pacientes previamente tratados e não tratados

Dose ou regime de tratamento não parece impactar no platô

Platô também similar quando os dados de EAP são incluídos

● A curva de SG observada mostrou melhor sobrevida e mais durável em relação aos dados históricos

● Esta análise adicionou corpo a evidências que suportam o efeito do tratamento com Ipilimumabe a uma sobrevida de longo prazo mais duradoura, nos pacientes com melanoma avançado


Perfil de Segurança e Manejo de

EAs

Ma

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sse méd

ica

Eventos adversos imunorrelacionados (irEAs)1,2

Eventos adversos mais comumente relacionados ao tratamento

Definição: etiologia desconhecida, consistente com fenômeno imune, i.e., de natureza inflamatória

Baseado nos termos MedDRA pré-especificados em estudos clínicos

Protocolo para identificação de irEAs orienta investigadores a:

– Avaliar e excluir causas neoplásicas, infecciosas, metabólicas, tóxicas ou outras

– Utilizar sorologia, imunologia e histologia (biópsia) para suportar o diagnóstico

Primeiro os cutâneos, seguido por colite, hipofisite e finalmente hepatite

Weber JS, et al. J Clin Oncol 2012;30:2691–2697

Gr

au

da

to

xic

ida

de

Tempo (semanas)

Erupção, prurido Hepatotoxicidade Diarreia, colite Hipofisite

0 2 4 6 8 10 12 14

Cinética dos irEAS:

Surgimento e Resolução

Ma

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sse méd

ica

IrEA

Mediana de tempo para surgimento,

semanas (variação)

Mediana de tempo para resolução,

semanas (variação)

GI; grau 3–5 8 (5–13) 4 (0.6–22)

Hepatotoxicidade; grau 2–5 3–9 0.7–2

Cutâneo; grau 2–5 3 (0.9–16) 5 (0.6–29)

Endócrino; grau 2–4 (7–20) Não disponível

irEA = evento adverso imuno-relacionado; GI = gastrointestinal

Cinética dos irEAS:

Surgimento e Resolução

Ma

terial d

estina

do

à cla

sse méd

ica

Características dos irEAs no estudo

de fase III MDX010-20 1

IrEA por sistema

N(%) Pacientes

Ipi+ gp100 N=380

Ipi N=131

Gp100 N=132

Qualquer irEA 221 (58.2) 80 (61.1) 42 (31.8)

Dermatológico 152 (40.0) 57 (43.5) 22 (16.7)

Prurido 67 (17.6) 32 (24.4) 14 (10.6)

Rash (erupção) 67 (17.6) 25 (19.1) 6 (4.5)

Vitiligo 14 (3.7) 3 (2.3) 1 (0.8)

Gastrointestinal 122 (32.1) 38 (29.0) 19 (14.4)

Diarreia 115 (30.3) 36 (27.5) 18 (13.6)

Colite 20 (5.3) 10 (7.6) 1 (0.8)

Endócrino 15 (3.9) 10 (7.6) 2 (1.5)

Hepático 8 (2.1) 5 (3.8) 6 (4.5)

Outro 12 (3.2) 6 (4.6) 3 (2.3)

1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.

Ma

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sse méd

ica

Características dos irEAs no estudo

de fase III MDX010-20 1

IrEA por sistema

N(%) Pacientes

Ipi+ gp100 N=380

Ipi N=131

Gp100 N=132

Qualquer irEA 221 (58.2) 80 (61.1) 42 (31.8)

Dermatológico 152 (40.0) 57 (43.5) 22 (16.7)

Prurido 67 (17.6) 32 (24.4) 14 (10.6)

Rash (erupção) 67 (17.6) 25 (19.1) 6 (4.5)

Vitiligo 14 (3.7) 3 (2.3) 1 (0.8)

Gastrointestinal 122 (32.1) 38 (29.0) 19 (14.4)

Diarreia 115 (30.3) 36 (27.5) 18 (13.6)

Colite 20 (5.3) 10 (7.6) 1 (0.8)

Endócrino 15 (3.9) 10 (7.6) 2 (1.5)

Hepático 8 (2.1) 5 (3.8) 6 (4.5)

Outro 12 (3.2) 6 (4.6) 3 (2.3) 1. Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711-23.

Pacientes (%)

irEA Ipilimumabe +

gp100 n=380

Ipilimumabe+ placebo n=131

gp100 + placebo n=132

Todos os graus

Qualquer 58 61 32

Dermatológico 40 44 17

GI 32 29 14

Endócrino 4 8 2

Hepático 2 4 5

Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723

aNo período de duração do estudo

irEAsa (todos os graus) mais comuns

no estudo MDX010-20

Pacientes (%)

irEA

Ipilimumabe + gp100 n=380

Ipilimumabe + placebo n=131

gp100 + placebo n=132

Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4

Qualquer 9.7 0.5 12.2 2.3 3.0 0

Dermatológico 2.1 0.3 1.5 0 0 0

GI 5.3 0.5 7.6 0 0.8 0

Endócrino 1.1 0 2.3 1.5 0 0

Hepático 1.1 0 0 0 2.3 0

Óbito por irEA 1.3 1.5 0

irEAsa graus ≥3 mais comuns

no estudo MDX010-20


aNo período de duração do estudo

MDX010-20: resumo de segurança

Toxicidade relacionada ao Ipilimumabe:

▫ Baseada no mecanismo de ação, toxicidade imunorrelacionada

irEAs (eventos adversos imunorrelacionados) foram mais comumente relacionados à droga, ocorrendo em ~60% dos pacientes tratados com Ipilimumabe

Perfil dos EA consistente com os observados nos estudos fase II

Manuseio com acompanhamento vigilante e necessidade de intervenção precoce com esteroides

▫ Taxa de toxicidade graus 3/4:

Relacionado ao tratamento: 17% (combinação), 23% (monoterapia)

Imunorrelacionado: 10% (combinação), 15% (monoterapia)

▫ óbitos

Relacionado ao tratamento : 2.1% (combinação), 3.1% (monoterapia)

Imunorrelacionado: 1.3% (combinação), 1.5% (monoterapia)


Perfil de Segurança – EAP

Pacientes Idosos versus Pacientes Jovens • 2017 pacientes - CA184-045 (EAP)

▫ 767 (38%) ≥65

▫ 1250 (62%) <65

60

Lawrence D, et al. Presented at: 37th ESMO Congress; September 28 - October 2, 2012; Vienna, Austria.

Grupo por Idade

≥65 anos <65 anos Total

(n=767) (n=1250) (n=2017)

Qualquer irAE 82 (11%) 88 (7%) 170 (8%)

Gastrointestinal 56 (7%) 53 (4%) 108 (5%)

Diarreia 36 (5%) 31 (3%) 67 (3%)

Colite 25 (3%) 28 (2%) 53 (3%)

Gl perfuração 5 (<1%) 2 (<1%) 7 (<1%)

Cutâneo 10 (1%) 11 (1%) 21 (1%)

Pruritus 8 (1%) 3 (<1%) 11 (1%)

Laboratorial 10 (1%) 10 (1%) 20 (1%)

TGO (aumento) 4 (1%) 4 (<1%) 8 (<1%)

Lipase 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

Amilase 2 (<1%) 0 2 (<1%)

Endócrino 6 (1%) 9 (1%) 15(1%)

Hipofisite 2 (<1%) 5 (<1%) 7 (<1%)

Experiência Italiana

Tratamento de Reindução - Segurança • 845 pacientes – EAP – Italiano (CA184-089) 51 (6%) ipilimumabe 3 mg/kg

▫ 1 tratamento reindução - 37 (72.5%) receberam 4 doses

▫ 2 tratamentos ou mais – 2 pacientes

61

Pigozzo J, et al. Presented at: 37th ESMO Congress; September 28 - October 2, 2012; Vienna, Austria.

EA relacionado ao tratamento n (%) Todos os Graus Graus 3/4

Total 11 (21.6) 3 (5.9)

Diarreia 2 (3.9) 1 (2.0)

Prurido 4 (7.8) 0

Toxicidade Hepática 1 (2.0) 0

Fadiga 2 (3.9) 0

Hipotireoidismo 1 (2.0) 0

Hipocalemia 1 (2.0) 1 (2.0)

Aplasia de médula óssea 1 (2.0) 1 (2.0)

Manuseio apropriado dos irEAs: aprendizado

Boa comunicação com o paciente é fator crucial

Todos os efeitos colaterais dos anti-CTLA-4 são imunorrelacionados e refletem seu mecanismo de ação

Avaliar função tireoidiana e hepática no basal e antes de cada dose de Ipilimumabe

Tratar efeitos colaterais precoce e agressivamente

Doses omitidas de Ipilimumabe em razão de eventos adversos não devem ser substituidas

Utilizar esteróides para EAs grau 3

▫ Utilizar inicialmente metilprednisona IV por 1 – 2 dias para toxicidade severa

Reduzir lentamente a dose de esteroide (desmame) em não menos que 30 – 45 dias.

Monitorização dos Pacientes GASTROINTESTINAL Sinais e sintomas como: • Diarreia • Dor Abdomnal • Presença de sangue ou muco nas fezes • Perfuração intestinal • Sinais de perfuração • Ileu • Febre

Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias

Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar

exame endoscópico.

FÍGADO Sinais como:

•Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total.

Exclua outras etiologias ou malignidades

Monitore com maior frequencia paramêtros de Função Hepática

até resolução.

PELE Sintomas como: • Erupção cutânea • Prurido

A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e

sintomas de dermatite devem ser considerados

imunorrelacionados.

NEUROLÓGICO Sintomas como: • Fraqueza uni/bilateral • Alterações sensoriais • Parestesia

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ENDOCRINO Sinais e sintomas como: • Fadiga • Cefaleia • Alteração do status mental

• Dor abdominal • Alteração do hábito intestinal • Hipotensão

• Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica

• Hipofisite • Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal)

• Hiper ou hipotireoidismo Sintomas não específicos - relação com outras causas (ex-

meta cerebral)

OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS incluindo manifestações oculares

YERVOY package insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2011.

*em número limitado de pacientes a hipofisite foi identificada através de exames de imagem com aumento da glandula pituitária.

GASTROINTESTINAL Sinais e sintomas como: • Diarreia • Dor Abdomnal • Presença de sangue ou muco nas fezes • Perfuração intestinal • Sinais de perfuração • Ileu • Febre

Em pacientes sintomáticos, exclua outras etiologias

Em casos de persitência ou piora dos sintomas, considerar

exame endoscópico.

Fígado Sinais como:

•Valores anormais de Função Hepática (TGO, TGP) e bilirrubina total.

Exclua outras etiologias ou malignidades

Monitore com maior frequencia paramêtros de Função Hepática

até resolução.

PELE Sintomas como: • Erupção cutânea • Prurido

A menos que outra etiologia tenha sido identificada, sinais e

sintomas de dermatite devem ser considerados

imunorrelacionados.

NEUROLÓGICO Sintomas como: • Fraqueza uni/bilateral • Alterações sensoriais • Parestesia

ENDOCRINO Sinais e sintomas como: • Fadiga • Cefaleia • Alteração do status mental

• Dor abdominal • Alteração do hábito intestinal • Hipotensão

• Alteração de parametros laboratoriais função endócrina e bioquímica

• Hipofisite • Insuficiência Adrenal (incluindo crise adrenal)

• Hiper ou hipotireoidismo Sintomas não específicos - relação com outras causas (ex-

meta cerebral)

OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS incluindo manifestações oculares

IMUNOTERAPIA– Controvérsias

• Uso de corticoisteróides

• Biomarcadores (para imunoterapia? Foundation one?)

• Sobrevida a longo prazo (memória imunológica)

• Futuro (imunoterapia combinada)

• Metastasectomia

Take Home Message1

• Atividade demonstrada em melanoma, câncer de próstata, rim, pulmão e ovário

• Ganho de sobrevida em melanoma metastático e cancer de pulmão

• Evidência de respostas duradouras

Take Home Message1,2

• Mudança de paradigmas na avaliação tumoral

▫ Novos padrões de respostas (diferente das terapias citotóxicas)

• Estudos em combinação com outros agentes e RT

• Busca de marcadores preditivos de resposta

Eu Acredito!

Luiz Flávio Coutinho Tel (31) 2126-8600

E-mail : [email protected]

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