Incompatibilidades farmacotécnicas final

INCOMPATIBILIDADES FARMACOTÉCNICAS

Ana Carolina de Souza RA 080601

Ana Carla Macedo RA 080597

Juliana Véspoli RA 081807

Luis Fernando G. Falco RA 062509

FR 602 - Farmacotécnica

Primeiramente…

FORMULAÇÃO = Substância(s) ativa(s)

+

Excipientes

Transformação total ou parcial

Incompatibilidade Farmacotécnica

Bases ou veículos

Incompatibilidade X Instabilidade

Incompatibilidade (causa): Efeitos recíprocos entre 2 ou mais componentes (Propriedades diferentes – frustração ou dúvida da

finalidade - Eficácia - da formulação)

Instabilidade (efeito): Características de cada componente da formulação (manutenção da sua integridade /tempo)

Incompatibilidade - Consequências

• Prejuízo da atividade;

• Dificuldade de dosificação exata do medicamento;

• Modificações no aspecto da formulação:

Perceptíveis: cor, odor, sabor ou textura

Não perceptíveis: alterações químicas – verificadas por análise químicas

Classificação Quanto a ORIGEM:

- Incompatibilidade QUÍMICA;

- Incompatibilidade FÍSICA;

- Incompatibilidade TERAPÊUTICA

Incompatibilidade Química

As incompatibilidades químicas caracterizam-se pela transformação parcial ou total das substâncias associadas, formando compostos secundários, com novas propriedades químicas e, conseqüentemente novas propriedades farmacodinâmicas.

A associação de substâncias quimicamente incompatíveis pode causar acidentes (ex. explosões, vapores tóxicos), formar produtos tóxicos ou acarretar a inativação total ou perda parcial da atividade farmacológica.

Incompatibilidade Química

As incompatibilidades químicas podem levar a:

• Formação de compostos muito pouco solúveis

• Precipitação de ácidos e bases fracas, pouco solúveis, devido à alteração do valor do pH

• Precipitação devido à adição do mesmo íon já presente na formulação

• Precipitação devido à formação de sais muito pouco solúveis

Incompatibilidade Química - Oxidação

Reações de Oxidação

Em química orgânica (portanto, para a maioria dos fármacos), oxidação é frequentemente considerada sinônimo de perda de hidrogênio da molécula (dehidrogenação).

O processo oxidativo frequentemente envolve radicais livres, moléculas ou átomos contendo um ou mais elétrons desemparelhados, assim como o oxigênio molecular [O-2 (O-O-) e hidroxila livre (OH-)]. O processo oxidativo se dá em cascata (reação em cadeia).

Incompatibilidade Química - Oxidação Classes de fármacos suscetíveis à oxidação:

CatecolaminasCompostos fenólicos Fenotiazínicos

Esteróides Grupamento sulfidrila Tricíclicos


Fatores que afetam a velocidade de oxidação:


Estratégias possíveis para proteger as substâncias e/ou formulações sujeitas à deterioração oxidativa:

• Proteção do produto ou fármaco contra a ação do oxigênio, utilização de gás inerte de N2

• Embalagens menores e completamente cheias, sem espaço para o ar

• Embalagens fotorresistentes, como frasco de vidro âmbar

• Utilização de ag. sequestrantes na formulação como quelantes de metais pesadoscomo os sais de EDTA

• Adição de antioxidantes: BHT, BHA, vitamina E, para sistemas oleosos

• Ácido ascórbico (vitamina C), tiossulfato de sódio, para sistemas aquosos

• Controle da temperatura de armazenamento

• Controle do pH da formulação: a oxidação é frequentemente favorecida pelo pH alcalino

Incompatibilidade Química - Redução

Reações de reduçãoUma espécie química é reduzida quando recebe elétrons, porém essa reação tem importância relativamente menor como fenômenos que originam incompatibilidades.

Exemplo:

Formação de prata e mercúrio elementar a partir dos sais correspondentes em presença de agentes redutores inorgânicos.

Incompatibilidade Química - Hidrólise

Processo solvolítico que produz compostos químicos de natureza varíável (as moléculas de água interagem com os demais componentes da formulação).

Principal causa de decomposição de fármacos.

Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise:

•Ésteres (ex. anestésicos locais, tais como a procaína e a tetracaína, ácido acetilsalicílico, alcalóides da beladona, lactonas)•Amidas, principalmente as que possuem anéis lactâmicos (ex. penicilina);•Imidas (ex. barbituratos);•Tioésteres.


Classes de fármacos suscetíveis à hidrólise:

Amida

Éster (procaína) Imida barbitúricos


Fatores que afetam a velocidade de Fatores que afetam a velocidade de hidrólisehidrólise

Estratégias para Manipulação de Estratégias para Manipulação de fármacos sujeitos à hidrólisefármacos sujeitos à hidrólise

pH Controle do pH: checar o pH de todas as soluções de fármacos que serão combinadas, bem, como do produto final, adequando-as ao pH ideal.

Temperatura Temperatura de armazenamento: a velocidade de hidrólise é maior em temperaturas elevadas e pode ser retardada com refrigeração

Ácidos e Bases (citratos, acetatos, fosfatos – usados como tampões)

Checar possíveis efeitos negativos de ácidos e bases. Se forem aceleradores do processo de hidrólise, evitar a adição destes.


Fatores que afetam a velocidade de Fatores que afetam a velocidade de hidrólisehidrólise

Estratégias para Manipulação de Estratégias para Manipulação de fármacos sujeitos à hidrólisefármacos sujeitos à hidrólise

Concentração da Droga Quanto maior, maior a chance de hidrólise (autocatalisante)Ex.:Ampicilina sódica.

Presença de água no veículo excipiente ou na matéria - prima

Controle da Exposição de fármacos sólidos à umidade com o uso de recipientes hermeticamente fechados e de dessecantes.

Presença de outros componentes que podem provocar hidrólise. Ex.: Dextrose

Ainda não há.

Incompatibilidade Química - Complexação

Ocorre com íons polivalentes

Interação: Ativo-excipiente ou excipiente – Reversíveis

Formação de complexos - Propriedades físico-químicas diferentes do composto de origem.

Provoca Inativação dos Fármacos/ Não funcionalidade do excipiente.


Tetraciclina – Inativada por complexação:

Não pode ser misturada com íons polivalentes (Alumínio, Cálcio, Magnésio, Ferro)


Interação Excipiente - Excipiente Interação Excipiente - Excipiente

•Parabenos Parabenos (conservantes) podem ser inativados em complexos com derivados de polietilenoglicol polietilenoglicol (veiculo, solubilizante, umectante);

•Povidona Povidona (antimicrobiano) pode formar complexos com outros excipientes corantes aniônicos ou catiônicoscorantes aniônicos ou catiônicos;

•AmidoAmido (desintegrante) forma complexos com fármacos ácidos e alguns outros coadjuvantes, como ácido benzóico benzóico (antimicrobiano) e ácido salicílico.

Incompatibilidade Química – Outros

Reações de Substituição e EsterificaçãoReação Lenta;

Exemplo:1.Formação de acetato de prednisolona acetato de prednisolona a partir de prednisolonaprednisolona base na presença do ácido acetilsalicílico.ácido acetilsalicílico.

2. Produção de um flicosídeo de procaínaflicosídeo de procaína (sem atividade anestésica) em soluções de cloridrato de procaína cloridrato de procaína que contenham glicoseglicose.

Incompatibilidade Química – Outros

Carbonatos + Ácidos - Formação de CO2 - Explosões

Reação de Maillard. Ocorre entre grupos aldeídicos da glicose (ou outros açúcares reduzidos) e aminas primárias e secundárias (ex. aminoácidos, fluoxetina) formando produtos de tons marrom.

Incompatibilidade Física

TIPOS:

-Solução incompleta;-Precipitação;-Separação de fases;-Liquefação;-Sorção.

FORMULAÇÃO:

-Não uniforme;

-Desagradável ao paladar;

-Inadequada fisicamente;

-Dosificação não uniforme.

Solução Incompleta Origina o aparecimento de uma mistura não-homogênea, por conta

da imiscilidade ou insolubilidade das substâncias.

EXEMPLOS:- Gomas (xantana, arábica)

são insolúveis em álcool.

CORREÇÕES:- Aquecimento; - Trocar o veículo;- Filtração*; - Adcionar um solvente - Aumentar o solvente ou veículo; solubilizante (ex.tensoativo)

Precipitação Ocorre pela adição de um solvente no qual a substância é

insolúvel.

Ocorre devido:- As características do solvente e temperatura.

EXEMPLO:Mucilagem e albumina em água precipitam com a adição de álcool.

Liquefação

Misturas eutéticas:

P.F. mistura < P.F. compostos isolados

EXEMPLOS: AAS + fenil salicilato AAS + Cânfora

CORREÇÃO: Interpor pós absorventes entre os componentes.

(Carbonato de Mg, lactose, aerosil)

Liquefação

Pós eflorescentes:Liberam umidade para a atmosfera, tornando-se pastosos.

EXEMPLOS: - cafeína; - ácido cítrico; - sulfato ferroso.

CORREÇÕES: - Estocar e dispensar os pós em recipientes bem fechados

- Substituir a forma hidratada pela forma anidra.

Liquefação Pós higroscópicos e deliquescentes:

Absorvem umidade da atmosfera.

EXEMPLOS: - cloreto de cálcio; - sulfato de efedrina; - citrato de potássio.

CORREÇÕES: - Armazenar e dispensar o pó em recipientes bem fechados.

- Adicionar um pó que absorva água (lactose ou MgO) - Armazenar em local de baixa umidade.

Incompatibilidade física

ADSORÇÃO X ABSORÇÃO

ADSORÇÃO ABSORÇÃO

Incompatibilidade Terapêutica

* Vitamina B12* Vitamina C

* Ferro* Cálcio

PROBLEMA?

•Comprometimento do tratamento•Segurança em risco (toxicidade)

Incompatibilidade Terapêutica

U.T.I Adulto

Inúmeros Acessos:

•Traqueostomia

•Cateter para infusão de Medicamentos

•Infusão de Alimentação

•Sondas

U.T.I Adulto

Alimentação:

•Enteral

•Parenteral

E O E O

MEDICAMENTO?MEDICAMENTO?

U.T.I. Neonatal

Pequeno Paciente

•Maiores dificuldades

•Grandes Necessidades

•Reduzido Numero de Acessos

•Portaria MS 272 08/04/1998

Nutrição Parenteral em geralPeculiaridades

•Muitos íons presentes

•Emulsão Lipídica

Riscos

•Precipitação do Medicamento

•Quebra da emulsão lipídica

•Formação de componentes tóxicos

Nutrição Parenteral Neonatal

Peculiaridades

•Adição de Taurina / Cisteína

•pH mais ácido

Conseqüências

•Concentração de medicamento

•Alteração na farmacocinética / farmacodinâmica

•Eventual prejuízo à atividade farmacológica

Algumas drogas com possíveis Incompatibilidades

•Aciclovir•Ampicilina Sódica

•Cloridrato de Dobutamina•Cloridrato de Dopamina•Cloridrato de Vancomicina•Fosfato de Dexametasona

Sódica•Furosemida

•Heparina Sódica•Noradrenalina

•Sulfato de Tobramicina

Fármaco - ExcipientePode ocorrer INTERAÇÃO entre eles (Fármaco-excipiente)

Excipiente INERTE?

Tradicionalmente SIM, mas nesse caso, NÃO. Pois

ocorreram ALTERAÇÕES QUÍMICAS E FÍSICAS

AÇÃO FARMACOLÓGICA pode ser alterada.

Necessidade de Pré-testes para

escolha de excipientes

Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC)

Método analítico:Vantagens: tempo de análise e preparo da amostra.

Pré-formulação: 5 mg de fármaco, em uma mistura de 50% com o adjuvante.

Como fazer: Exame sob nitrogênio – para evitar oxidação e pirólise, em uma velocidade de aquecimento padrão em um aparelho de DSC, em uma faixa de temperatura que cubra quaisquer mudanças térmicas (tanto do fármaco quanto do adjuvante).

Análise dos resultados

Fármaco

Adjuvante

Mistura a 50% DSC

Sem Interação

Interação

CCD

Degradação Significativa? Não

Adjuvante recomendado

SimAdjuvante

alternativo?

Literatura

FluoxetinaInformações

•Antidepressivo => Depressão•Mecanismo de ação

•INÚMERAS FORMAS FARMACÊUTICAS

EXCIPIENTES

Excipientes para o estudo:

•CELULOS MICROCRISTALINA•ESTEARATO DE MAGNÉSIO

•TALCO•CARBOXIMETIL CELULOSE

•MANITOL

Análises Efetuadas:•CALORIMETRIA EXPLORATÓRIA DIFERENCIAL

(DSC) entre 25 e 400 Graus Celcius•TERMOGRAVIMETRIA entre 25 e 600 Graus

Celcius•ESPECTROSCOPIA NA REGIÃO DO IV entre 4000 e

500cm-1

Fluoxetina

COMPARAÇÃO ENTRE AS CURVAS DSC DA FLUOXETINA E DOS RECIPIENTES >>>>

•INFORMAÇÕES SOBRE A ESTABIIDADE DO MEDICAMENTO .

*INTERAÇÕES PRINCÍPIO ATIVO x EXCIPIENTES

Fluoxetina

POR FIM...

•ESTUDO DA PRÉ FORMULAÇÃO

•COMPATIBILIDADE TÉRMICA Fármaco x Excipientes

MANITOL: Possível Incompatibilidade

OBRIGADO!

Incompatibilidades farmacotécnicas final

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