INTERAÇÕES ENTRE AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E PLANTAS …
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Universidade de Lisboa Faculdade de Farmácia INTERAÇÕES ENTRE AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E PLANTAS MEDICINAIS Margarida Vieira de Bastos Brito de Sá Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas 2016-2017
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Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
INTERAÇÕES ENTRE AGENTES
ANTINEOPLÁSICOS E PLANTAS MEDICINAIS
Margarida Vieira de Bastos Brito de Sá
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
2016-2017
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Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
INTERAÇÕES ENTRE AGENTES
ANTINEOPLÁSICOS E PLANTAS MEDICINAIS
Margarida Vieira de Bastos Brito de Sá
Monografia de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentada à
Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia
Orientadora: Doutora Rita Serrano, Profª Auxiliar
2016-2017
iii
Resumo
As terapias do cancro têm sido consideradas um dos maiores desafios das Ciências Médicas
modernas. Com o aumento do número dos casos de cancro e das suas diferentes etiologias,
atualmente verifica-se que há uma crescente adesão dos doentes oncológicos a terapias
alternativas ou complementares, nomeadamente, às que recorrem a plantas ditas medicinais.
Ao acreditarem que essas plantas são isentas de nocividade, os doentes procuram uma
alternativa não convencional com o objetivo de minimizar os efeitos indesejados da
quimioterapia, ou mesmo potenciar os tratamentos prescritos.
Considerando a estreita janela terapêutica da maioria dos agentes antineoplásicos, o uso de
plantas com objetivos terapêuticos (fitoterápicos) pode aumentar o risco de interações planta-
fármaco clinicamente relevantes.
A literatura mostra que a maioria dessas interações ocorrem quando os compostos ativos da
planta, inibem ou induzem as enzimas metabolizadoras dos agentes antineoplásicos,
afetando a biodisponibilidade dos medicamentos e causando um aumento ou diminuição do
nível dos fármacos no sangue (e, consequentemente, uma situação de toxicidade ou
ineficácia da terapia oncológica).
Estas interações são frequentemente associadas a alterações na expressão e na
funcionalidade das isoenzimas do citocromo P450. A literatura evidencia ainda que as
proteínas transportadoras dependentes de ATP (ATP binding cassette) e os recetores
nucleares PXR (recetor de pregnano X), CAR (recetor constitutivo de androstano) e VDR
(recetor de ligação à vitamina D), desempenham igualmente um papel importante na indução
de enzimas metabolizadoras e transportadoras de fármacos.
Apesar de já existirem alguns estudos relativos às interações que ocorrem com maior
frequência, muitos autores realçam a necessidade de ampliar a pesquisa neste campo, assim
como, a necessidade de padronizar e regulamentar mais eficientemente os medicamentos à
base de plantas, de modo a garantir a sua segurança e eficácia, quando utilizados
isoladamente ou em combinação com fármacos ditos convencionais.
O trabalho que se apresenta, consiste numa compilação sistemática de informações sobre as
interações frequentes e com maior relevância farmacológica, entre agentes antineoplásicos e
plantas medicinais, havendo referenciação dos diferentes mecanismos responsáveis pelas
alterações na farmacocinética e farmacodinâmica dos diferentes fitoterápicos e/ou
antineoplásicos.
Palavras-chave: plantas medicinais; interação; farmacocinética; antineoplásico; CYP450;
revisão sistemática.
iv
Abstract
Cancer therapies are considered one of the greatest challenges of modern medical sciences.
With the increase in the number of cancer cases and their different etiologies, there is now an
increasing adherence of cancer patients to alternative or complementary therapies, in
particular those that use medicinal plants. By believing that these plants are free of side effects,
patients seek these unconventional alternatives in order to minimize the unwanted effects of
chemotherapy, or even to potentiate the prescribed treatments.
Considering the narrow therapeutic window of most antineoplastic agents, the simultaneous
use of therapeutic plants (phytotherapy) may increase the risk of clinically relevant plant-drug
interactions.
The literature shows that most of these interactions occur as the plant's active compounds
inhibit or induce the metabolizing enzymes of antineoplastic agents, affecting the bioavailability
of the drugs, causing an increase or decrease in the level of the drugs in the blood (and,
consequently, a situation of toxicity or inefficacy of cancer therapy).
These interactions are often associated with changes in the expression and functionality of
cytochrome P450 isoenzymes, a class of drug metabolizing enzymes. The literature also
shows that ATP-dependent carrier proteins (ATP binding cassette) and nuclear receptors PXR
(pregnane X receptor), CAR (androstane receptor) and VDR (vitamin D receptor) play an
important role in the induction of these metabolizing enzymes and drug carriers.
Although there are already some studies on interactions that occur more frequently, many
authors emphasize the need to expand research in this field, as well as the need to standardize
and regulate herbal medicines more efficiently, in order to ensure their safety and efficacy,
when used alone or in combination with conventional drugs.
The present work consists of a systematic compilation of information about the most frequent
and pharmacologically relevant interactions between antineoplastic agents and medicinal
plants, referring to the different mechanisms responsible for the changes in the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of the different herbal and/or antineoplastic drugs.
Keywords: medicinal plants; interaction; pharmacokinetics; antineoplastic; CYP450;
systematic review.
v
Dedicatória
Dedico a minha Monografia do Mestrado Integrado em Ciências
Farmacêuticas às minhas duas avós, Fátima e Leonilde.
À minha avó Fátima, farmacêutica que atualmente ainda exerce a sua
atividade profissional, dedico este trabalho, pois foi um elemento chave para
a escolha deste curso e acompanhou-me e apoiou-me, incondicionalmente,
desde o princípio até ao fim.
À minha avó “Nini” como sempre lhe chamei, dedico igualmente este
trabalho, por todo o carinho, apoio, palavras amigas, pela sua casa e comida
divinal nos períodos mais difíceis.
vi
Agradecimentos
Agradeço aos meus pais, que sempre acreditaram em mim e me
deram a liberdade e a educação necessárias e que definem a pessoa
que sou hoje e que sempre me incentivaram a seguir a minha intuição
e os meus sonhos.
Agradeço, do fundo do coração, todo o incansável apoio da parte do
meu grande amigo Miguel Rodrigues que, apesar da distância que
nos separa fisicamente, 7500km, esteve sempre presente, dia e noite,
para me ajudar e incentivar neste trabalho.
vii
Índice geral
Pág.
1. Introdução ……………………………………………………………………………
2. Objetivo ………………………………………………………………………………
3. Metodologia ………………………………………………………………………….
4. Enquadramento teórico ……………………………………………………………
4.1) Mecanismos gerais de interação planta-fármaco ………………………...
4.1.1) Interações farmacodinâmicas ……………………………………………...
4.1.2) Interações farmacocinéticas ……………………………………………….
4.1.2.1) Absorção …………………………………………………………………
4.1.2.2) Distribuição ………………………………………………………………
4.1.2.3) Metabolização …………………………………………………………..
4.1.2.4) Eliminação ……………………………………………………………….
4.2) Mecanismos específicos de interação entre agentes antineoplásicos e
plantas medicinais
4.2.1) Interações mediadas por enzimas ………………………………………..
4.2.1.1) Sistema de isoenzimas do citocromo p450 …………………………
4.2.2) Interações mediadas por transportadores ……………………………….
4.2.2.1) Proteínas transportadoras dependentes de ATP (família ABC) …..
4.2.2.2) Interações mediadas por transportadores de soluto (SLC) ……….
4.2.3) Interações “mistas”: mediadas por ação de enzimas e transportadores
4.2.4) A influência dos recetores nucleares……………………………………...
4.2.4.1) O recetor de pregano X (PXR) ………………………………………...
4.2.4.2) Recetor constitutivo do androstano (CAR) …………………………..
4.2.4.3) Recetor de ligação à vitamina D (VDR) ………………………………
5. Resultados ……………………………………………………………………………….
6. Discussão ………………………………………………………………………………..
7. Conclusão ………………………………………………………………………………..
8. Bibliografia ………………………………………………………………………………
9. Anexos
Anexo I – Compilação de imagens: plantas e os seus respetivos compostos
com atividade farmacológica
Anexo II – Tabela-resumo: 24 plantas medicinais e as suas possíveis
interações com agentes antineoplásicos
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Índice de Tabelas
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Tabela 1 – Relação entre a ocorrência de cada palavra-chave (PC) e os respetivos
artigos
Tabela 2 – Enzimas do CYP450 envolvidas no metabolismo de fármacos
antineoplásicos e suportivos
Tabela 3 – Proteínas transportadoras envolvidas no transporte de fármacos
antineoplásicos
Tabela 4 – Relação entre o número e respetiva percentagem de palavras-chave (e
derivados) e o nº de artigos que as apresentam no seu título
Tabela 5 – Nº de ocorrências de cada PC nos artigos que igualmente continham a
PC-mãe
Tabela 6 – Tabela-resumo: 24 plantas medicinais e as suas possíveis interações com
agentes antineoplásicos (Anexo II)
Tabela 7 – Metabolismo dos canabinoides pelo CYP450 ..............................................
Tabela 8 - Contraindicações e precauções associadas ao abuso de
tetrahidrocannabinol (THC) e canabidiol (CBD)
Tabela 9 – Condições com potencial de resposta à terapia com canabinoides ……….
Tabela 10 – Tumores sensíveis à inibição do seu crescimento induzida por
canabinoides
Tabela 11 - Efeitos biológicos recentemente relatados de Morinda citrifolia ou Neem
Tabela 12 – Percentagem de contribuição de cada PC nos artigos selecionados
(ordem decrescente)
Tabela 13 – Nº total de artigos contendo as palavras-chave e respetiva percentagem
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Índice de Gráficos
Pág.
Gráfico 1 – Relação entre o nº total de PC presentes e o nº do artigo que as apresenta
no seu título
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Índice de Figuras
Pág.
Figura 1 – Isoformas do CYP450 e a sua contribuição no metabolismo enzimático…
Figura 2 – Mecanismo de indução do CYP450 via PXR ………………………………..
Figura 3 – O efeito da hiperforina na terapia antineoplásica com irinotecano ………..
Figura 4 – Mecanismo de indução do CYP2B via CAR …………………………………
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Índice de Figuras – Anexo I
Pág.
Figura 1 – Camellia sinensis ………………………………………………………………...
Figura 2 – Compostos com atividade farmacológica do Chá Verde (EGCG:
epigalocatequina-3-galato; EC: epicatequina)
Figura 3 – Echinacea purpurea ……………………………………………………………..
Figura 4 – Compostos com atividade farmacológica da Equinácea ……………………..
Figura 5 – Hypericum perfuratum …………………………………………………………..
Figura 6 – Compostos com atividade farmacológica do Hipericão ……………………...
Figura 7 – Zingiber officinale (rizoma) ………………………………………………………
Figura 8 – Compostos com atividade farmacológica do Gengibre ………………………
Figura 9 – Ginkgo biloba ……………………………………………………………………..
Figura 10 – Compostos com atividade farmacológica do Ginkgo ………………………..
Figura 11 – Panax ginseng (raízes) ………………………………………………………...
Figura 12 – Compostos com atividade farmacológica do Ginseng ………………………
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Figura 13 – Allium sativum (bolbo) ………………………………………………………….
Figura 14 - Compostos com atividade farmacológica do Alho …………………………...
Figura 15 – Matricaria recutita ………………………………………………………………
Figura 16 – Matricaria recutita, capítulos …………………………………………………..
Figura 17 – Compostos com atividade farmacológica da Camomila ……………………
Figura 18 – Valeriana officinalis …………………………………………………………….
Figura 19 – Compostos com atividade farmacológica da Valeriana …………………….
Figura 20 – a) Curcuma longa (planta); b) Tubérculo de Curcuma longa; c) Pó de
Curcuma longa
Figura 21 – Compostos com atividade farmacológica do Açafrão (curcumina) ………...
Figura 22 – Silybum marianum ……………………………………………………………...
Figura 23 – Compostos com atividade farmacológica do Cardo Mariano ………………
Figura 24 – Piper methysticum (planta) …………………………………………………….
Figura 25 – Piper methysticum (rizoma) ……………………………………………………
Figura 26 – Compostos com atividade farmacológica do Kava kava ……………………
Figura 27 – Vitis vinifera (folhas e frutos) …………………………………………………..
Figura 28 – Compostos com atividade farmacológica da Videira (Resveratrol) ………..
Figura 29 – Glycyrrhiza glabra (31) …………………………………………………………
Figura 30 – Compostos com atividade farmacológica do Alcaçuz ………………………
Figura 31 – Thymus vulgaris (planta) ……………………………………………………….
Figura 32 – Compostos com atividade farmacológica do Tomilho ………………………
Figura 33 – Cimicifuga racemosa …………………………………………………………..
Figura 34 – Compostos com atividade farmacológica da Erva de São Cristóvão ……...
Figura 35 – Punica granatum ………………………………………………………………..
Figura 36 – Compostos com atividade farmacológica da Punica granatum (a-Ácido
elágico; b-Punicalagina; c-Antocianinas presentes no fruto da romã)
Figura 37 – Linum usitatissimum (flores) …………………………………………………..
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Figura 38 – Compostos com atividade farmacológica da Linhaça. Estruturas de quatro
glicosídeos cianogénicos (monoglicosídeos: linamarina, Lotaustralin; Diglicosídeos:
linustatina e neolinustatina) e SDG (secoisolariciresinol diglicosídeo)
Figura 39 - Foeniculum vulgare ……………………………………………………………..
Figura 40 – Compostos com atividade farmacológica da Erva-Doce (estruturas
moleculares dos compostos maioritários presentes no óleo essencial de Foeniculum
vulgare)
Figura 41 – Compostos com atividade farmacológica da Erva-Doce (estruturas
moleclares de alguns fenóis e glicosídeos fenólicos isolados de Foeniculum vulgare)
Figura 42 – Mentha piperita …………………………………………………………………
Figura 43 – Compostos com atividade farmacológica da Hortelã-pimenta ……………..
Figura 44 – Cannabis sativa …………………………………………………………………
Figura 45 – Principais compostos com atividade farmacológica da Canábis …………..
Figura 46 – Azadirachta indica (fruto) ……………………………………………………..
Figura 47 – Árvore de Neem (Azaridachta indica) ……………………………………….
Figura 48 – Um dos compostos com maior atividade farmacológica de Neem, a
Azadiractina
Figura 49 – Árvore de Noni (Morinda citrifolia) …………………………………………...
Figura 50 – Morinda citrifolia (a-Fruto imaturo; b-Fruto maduro) ……………………….
Figura 51 – Morinda citrifolia (flor) …………………………………………………………
Figura 52 – Compostos com maior atividade farmacológica do Noni (Damnacanthal)
Figura 53 – Viscum album ………………………………………………………………….
Figura 54 – Ramos do Viscum album …………………………………………….............
Figura 55 – Compostos com atividade farmacológica do Azevinho/Visco …………….
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Abreviaturas, siglas e acrónimos
AAS - Ácido Acetilsalicílico
ABC - ATP Binding Cassette
ATP - Adenosina-trifosfato
BCRP - Breast Cancer Resistance Protein
BD - Biodisponibilidade
BSEP - Bile Salt Export Pump
CAR - Constitutive Androstane Receptor
Cplasm - Concentração plasmática
Cintracel - Concentração intracelular
CYP - Enzimas do Citocromo
DOX - Doxorrubicina
EGFR-TK - Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine-Kinase
GST - Glutationa-S-transferase
HCl - Ácido Clorídrico
HVI – Human immunodeficiency virus
hPAR - Human Proteinase-Activated Receptor
HPV18 – Vírus do Papiloma Humano do tipo 18
JB6 – Células da epiderme de ratos
LBD - Ligand Binding Domain
MATE - Multidrug and Toxic Compound Extrusion Transporters
MOLT - Human acute T lymphoblastic leukaemia (linha celular)
MRP - Multidrug-associated Resistance Proteins
mRNA - RNA mensageiro
MT- 4 – Macrófagos (células M-Trópicas) onde o HIV se replica
NR1 - Nuclear Receptors
OAT - Organic Anion Transporters
OATP - Organic Anion Transporting Polypeptides
OATP-B - Organic Anion-Transporting Polypeptide B
OCT - Organic Cation Transporters
OMS - Organização Mundial de Saúde
PC – Palavra-chave
PEPT - Peptide Transporters
P-gp - Permeability Glycoprotein
PSA - Prostate Especific-Antigen
PXR - Pregnane X Receptor
xiii
PXRE - Xenobiotic Response Elements
Ras - Oncogene
RXR - 9-cis Retinoic Acid Receptor
SJW - St. John’s Wort
SLC - Solute Carrier
SN-38G - Metabolito ativo do irinotecano
SRC-1 - Steroid Receptor Co-ativator
SULT - Sulfotransferase
SXR - Steroid and Xenobiotic Receptor
TGI - Trato Gastrointestinal
UDP - Uridine Dinucleotide Phosphate
UGTs - UDP-Glucoronosiltransferases
VDR - Vitamin D-Binding Receptor
5-FU - 5-Fluorouracilo
1
1. Introdução
A OMS classifica como “medicamentos à base de plantas” a categoria de medicamentos de
origem vegetal, que incluem na sua constituição: plantas, materiais vegetais, preparações à
base de plantas e produtos acabados à base de plantas, contendo, como substâncias ativas,
partes de plantas ou outros materiais vegetais ou combinações destes materiais entre si.
Atualmente, o recurso a medicamentos à base de plantas, também designados por
fitoterápicos pela OMS, tem por base uma utilização histórica dos mesmos para fins
terapêuticos, desde os tempos mais primordiais. Como tal, nos dias de hoje, a sua prática é
bem estabelecida e amplamente reconhecida como segura e eficaz, podendo ser aceite pelas
autoridades nacionais que regulamentam o mercado de produtos com atividade terapêutica
(1).
A prevalência do uso de medicamentos à base de plantas é elevada e continua a aumentar
(2), em particular, em doentes com cancro, que no mundo ocidental estão a conjugar essas
substâncias com a terapia convencional, para acelerar os processos terapêuticos, ainda que
não seja considerada relevante a comunicação e partilha de tal prática com as comunidades
oncológicas, farmacêuticas, químicas, e botânicas (3).
Como é de conhecimento geral, as plantas representam as maiores fontes de substâncias
ativas que podem ser usadas na terapêutica, devido à grande diversidade estrutural de
metabolitos produzidos sendo, possivelmente, a fonte mais antiga de medicamentos para o
Homem (4).
O principal propósito desta revisão é a ampliação sistemática do conhecimento das interações
entre agentes antineoplásicos e plantas medicinais. Tais interações indesejadas promovem
um risco acrescentado para o doente. Esse risco, estando relacionado com a falta de
conhecimento prévio da verdadeira atividade terapêutica das plantas e das possíveis
interações com fármacos, pode muitas vezes interferir na terapêutica quimioterápica
antineoplásica administrada. Apesar dos avanços tecnológicos e do aumento das
investigações químicas e farmacológicas das plantas ditas medicinais, muitas ainda não têm
os seus compostos ativos elucidados estruturalmente, assim como os seus efeitos
terapêuticos.
Algumas interações planta-fármaco relatadas na literatura encontram-se bem estabelecidas,
com mecanismo elucidado. Outras, apesar da relação causa/efeito ter sido estabelecida, não
foram investigadas sistematicamente visando estabelecer o mecanismo da interação,
restando hipóteses não confirmadas para justificar os resultados clínicos. Paralelamente, a
2
falta de padronização dos extratos de plantas utilizados, das doses e dos períodos de
tratamento investigados, nas pesquisas pré-clínicas e clínicas, dificultam a comparação dos
resultados obtidos, bem como a extrapolação dos mesmos para o dia-a-dia e para a prática
terapêutica (5).
3
2. Objetivo
Como resultado da falta de estudos, os relatos sobre as interações farmacocinéticas
clinicamente relevantes no uso concomitante de fitoterápicos com quimioterápicos são
relativamente escassos. Assim, pretende-se que esta revisão da literatura compile
informações sobre interações mais frequentes e de maior relevância farmacológica, entre
agentes antineoplásicos e plantas medicinais, de modo a contribuir para o conhecimento
essencial dos profissionais envolvidos nesta prática terapêutica.
4
3. Metodologia
Foram realizadas pesquisas bibliográficas eletrónicas de janeiro de 2017 a agosto de 2017,
com o objetivo de identificar Revisões Sistemáticas sobre interações entre plantas medicinais
e fármacos convencionais ou antineoplásicos. Para tal, foram utilizados os seguintes bancos
de dados eletrónicos: MEDLINE®, SciELO e Google Scholar Database.
Os termos de pesquisa foram construídos usando as palavras "medicamentos fitoterápicos",
“plantas medicinais”, “interações", “neoplásicos”, ” neoplasias”, “cancro”, “indução”, “inibição”
“CYP450” e os seus termos derivados. A palavra “Revisão" foi igualmente inserida na matriz
da pesquisa endoçada ao título do artigo.
As pesquisas bibliográficas foram conduzidas com a imposição de restrições em língua
inglesa e portuguesa e o intervalo de publicação foi de [2000 a 2017].
A estratégia de pesquisa seguiu a seguinte linha de ação:
1. Pesquisa bibliográfica nas bases de dados mencionadas, utilizando as “palavras-chave”
anteriormente referidas com base na sua ocorrência no título do artigo;
2. Pesquisa de artigos pelo nome da planta;
3. Eliminação de artigos duplicados;
4. Exclusão daqueles artigos que não mencionavam interações planta-fármacos.
As Revisões Sistemáticas foram definidas como artigos que incluíram uma metodologia
explícita e repetitiva. Assim, os artigos que estabeleciam Revisões Sistemáticas e que foram
incluídos neste trabalho tiveram que se concentrar nas interações entre fármacos e plantas
medicinais, sendo que, no caso de duplicados, se optou pelo trabalho mais recente.
Foram excluídas Revisões e/ou Críticas não sistemáticas relativas à efetividade de produtos
fitoterápicos.
A qualidade metodológica de todas as Revisões Sistemáticas e artigos foi avaliada utilizando
uma tabela onde se registou o número de ocorrências das palavras-chave no título de cada
artigo, sendo que, o artigo que teria maior relevância e contribuição para este estudo deveria
5
ser aquele que apresentasse uma maior quantificação de palavras-chave (8
ocorrências). Cada artigo foi identicado pela sua numeração sequencial na bibliografia. A cada
palavra-chave em língua portuguesa correspondeu a mesma palavra-chave em língua
inglesa.
No presente estudo foram selecionados 84 artigos provenientes das bases de dados já
mencionadas, publicados até agosto de 2017, denominados, de seguida, como “Amostra”.
Todos os artigos selecionados, que constituíram a Amostra, estavam relacionados com a
”interação entre plantas medicinais e agentes neoplásicos”, seguindo a linha de “colheita”
equivalente à ocorrência de pelo menos uma das palavras-chave, previamente selecionadas
inscritas no “Titulo” do mesmo.
A tabela 1 apresenta a ocorrência das palavras-chave, ou seus derivados, no título de cada
artigo selecionado.
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Tabela 1 – Relação entre a ocorrência de cada palavra-chave (PC) e os respetivos artigos. A
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45 1 1 - - - - - - 2 46 - 1 - 1 - - 1 - 3 47 1 - - - - - - - 1 48 1 - - - - - - - 1 49 1 - - - - - - 1 2 50 1 - - - - - - 1 2 51 1 - - - - - - - 1 52 1 - - - - - - - 1 53 1 - - - - - - 1 2 54 1 - - - - - - 1 2 55 1 - - - 1 - - 1 3 56 1 - - - - - - - 1 57 1 1 - - - - - - 2 58 1 1 - 1 - - - - 3 59 1 - - - - - - 1 2 60 1 - - - 1 - - - 2 61 1 - - 1 1 - - - 3 62 1 - - 1 1 - - - 3 63 1 - - 1 1 - - - 3 64 1 - - 1 - - - - 2 65 1 - - 1 - - - - 2 66 1 - 1 1 - - - - 3 67 1 - - 1 - - - - 2 68 1 - - - 1 - - 1 3 69 1 - - - 1 - - - 2 70 1 1 - - - - - - 2 71 1 - - - 1 - - - 2 72 1 - - - - - - 1 2 73 1 - 1 - - - - - 2 74 1 - - - - - - 1 2 75 1 - - 1 1 - - - 3 76 1 - - - - - - - 1 77 1 - - - - - - - 1 78 1 - - - - - - - 1 79 1 - - - - - - - 1 80 1 - - - - - - - 1 81 1 - - - - - - - 1 82 1 - - - - - - - 1 83 1 - - - - - - - 1 84 1 - - - - - - - 1
Total 70 25 10 16 16 8 8 15 --
8
4. Enquadramento teórico
4.1) Mecanismos gerais de interação planta-fármaco
4.1.1) Interações farmacodinâmicas
As interações farmacodinâmicas são interações que provocam mudanças nas respostas
farmacológicas, afetando o mecanismo de ação do fármaco e a relação entre a concentração
do medicamento e o seu efeito. Estas interações podem resultar no aumento ou inibição da
atividade farmacológica de um fármaco coadministrado. Como tal, implicam,
consequentemente, alterações nos efeitos farmacológicos do fármaco, através de ações
aditivas, sinérgicas ou antagónicas. Contudo, considera-se que grande parte das interações
planta-fármaco, que resultam em efeitos clínicos graves ou mesmo fatais para o doente,
acontecem devido a interações farmacocinéticas, isto é, devido a alterações na absorção,
distribuição, biotransformação e/ou eliminação de determinado medicamento (6). Assim, um
maior enfoque será dado a esse tipo de interações, ao longo desta revisão.
4.1.2) Interações farmacocinéticas
As interações farmacocinéticas compreendem alterações na forma como os fármacos chegam
ao organismo e podem influenciar a quantidade ou concentração dos mesmos. Se estas
interações levarem ao aumento dos níveis de determinado fármaco, podem levar a efeitos
secundários graves e/ou toxicidade. Contrariamente, se houver diminuição da concentração
de um fármaco, pode ter como consequência uma menor eficácia do medicamento ou
possibilidade de resistência ao mesmo (7). As interações farmacocinéticas são as que
ocorrem com maior frequência, estando relacionadas com os seguintes processos (6):
4.1.2.1) Absorção
É essencialmente ao nível do estômago e intestino que tanto plantas medicinais como
fármacos são absorvidos, quando administrados por via oral (7). Dos efeitos desta
coadministração podem resultar: aumento/diminuição do pH intestinal, aumento do fluxo
sanguíneo entero-hepático e aumento/diminuição do trânsito gastrointestinal. No caso de
haver atraso no esvaziamento gástrico, há um maior tempo de retenção do medicamento em
pH ácido, podendo resultar na sua degradação (6). Em contrapartida, algumas plantas com
propriedades laxantes, podem acelerar o processo digestivo, reduzindo a quantidade de
9
tempo que um medicamento está presente para ser digerido e posteriormente absorvido.
Alterações fisiológicas geradas pela alimentação acabam por aumentar a absorção e
concentração máxima do medicamento no organismo, podendo resultar numa situação de
toxicidade. Uma forma de contornar esta situação é o alerta, cedido por parte do médico
oncologista, de que os quimioterápicos antineoplásicos poderão ter que ser ingeridos no
intervalo entre as refeições (7).
4.1.2.2) Distribuição
Uma vez na corrente sanguínea, independentemente da via de administração, há ligação do
fármaco às proteínas plasmáticas (como a albumina, glicoproteínas e imunoglobulinas). Se o
fitoterápico possuir princípios ativos com estrutura molecular semelhante à do medicamento,
estes podem competir na ligação às proteínas plasmáticas, podendo ter como consequência
uma maior biodisponibilidade dos medicamentos anticancerígenos (que não se ligam a estas
proteínas) e, com isto, maior possibilidade de interações e reações de toxicidade (6).
4.1.2.3) Metabolização
Após a entrada na corrente sanguínea, muitos fármacos necessitam de ser metabolizados
pelo fígado, havendo ativação farmacológica dos metabolitos ou remoção dos mesmos (7). A
maioria das interações medicamentosas por fitoterápicos ocorre por indução ou inibição de
enzimas de fase I ou fase II.
O metabolismo de fase I, geralmente resulta na introdução de um grupo funcional hidrofílico
em compostos de caráter lipofílico ou no desvelamento de novos grupos funcionais. Nesta
fase podem ocorrer vários tipos de reação, como a oxidação, redução e hidrólise (8). Como
parte integrante desta classe, encontram-se todas as enzimas do complexo do citocromo
P450, assim como as aldeído/álcool–desidrogenases, entre outras (6). As famílias CYP 1, 2
e 3 são as famílias de enzimas mais abundantes e as isoformas CYP1A2, CYP2C e CYP3A4
contribuem para aproximadamente 30% do metabolismo da maioria dos fármacos (9). Devido
à falta de especificidade relativamente ao seu substrato, estas enzimas podem atuar tanto em
substâncias endógenas como exógenas. Apesar de muitos medicamentos anticancerígenos
não necessitarem de ativação metabólica para exercerem a sua ação ao nível das células
neoplásicas, outros são pró-fármacos, necessitando de biotransformação para se tornarem
ativos e terem o efeito farmacológico pretendido. Assim, após a indução destas enzimas, pode
resultar: uma maior ativação dos pró-fármacos e, consequentemente, um aumento na
biodisponibilidade dos metabolitos ativos levando a aumento da toxicidade; uma maior
metabolização dos fármacos favorecendo uma excreção aumentada dos mesmos, resultando
10
numa diminuição de eficácia. Como tal, a coadministração de fitoterápicos e medicamentos
anticancerígenos deve ser realizada com a noção de que as plantas medicinais podem ser
potentes indutores ou inibidores das enzimas de fase I, associadas ao complexo do citocromo
p450.
As enzimas de fase II têm como principal função a conjugação de xenobióticos ou metabolitos
resultantes da fase I, com substratos endógenos com o objetivo final de desintoxicação (6).
Estes substratos podem ser açúcares ou aminoácidos de modo a aumentar a polaridade do
composto e permitir a sua eliminação (9). As principais famílias de enzimas com atividade
nesta fase são as GSTs, UGTs, sulfotransferases e N-acetiltransferases. A família das GSTs
é encontrada em diferentes tecidos, exercendo um papel central na destoxificação de
xenobióticos, nos humanos. Assim, alterações nos seus níveis de expressão podem alterar a
resposta dos doentes aos quimioterápicos antineoplásicos, sendo que, o aumento da
expressão dessas enzimas de fase II pode resultar em perda de eficácia do agente
antineoplásico. Contrariamente, a supressão destas enzimas pode desencadear uma reação
de toxicidade. Deste modo, deve-se considerar o risco de interação medicamentosa pela
ingestão concomitante de fitoterápicos com quimioterápicos em doentes oncológicos, uma
vez que, estas plantas podem alterar a expressão ou mesmo competir pelas enzimas de fase
II (6).
4.1.2.4) Eliminação
A excreção de xenobióticos do organismo está relacionada com a atividade de três órgãos
principais: os rins, onde ocorre a eliminação dos medicamentos hidrofílicos; o fígado, onde,
após a biotransformação, os metabolitos são eliminados pela bílis; os pulmões, responsáveis
pela excreção de substâncias voláteis. A eliminação celular de xenobióticos requer a ligação
destes a proteínas transportadoras, de modo a que sejam expulsos do meio intracelular para
o meio extracelular. A expressão dos genes destas proteínas é essencial ao nível da terapia
oncológica, pois muitos estão associados à resistência a múltiplos fármacos. A família ABC é
um exemplo de uma família de proteínas transportadoras dependentes de ATP, envolvida
tanto na absorção como na eliminação celular de agentes antineoplásicos. Como tal, estas
proteínas estão localizadas tanto na membrana apical das células epiteliais intestinais, sendo
responsáveis essencialmente pela absorção de substâncias, como na membrana proximal
das células dos túbulos renais, estando associadas à sua eliminação do organismo (6). A
proteína mais envolvida no transporte transmembranar de substâncias é a P-gp, que
desempenha um papel fundamental no efluxo de fármacos e metabolitos, podendo resultar
em interações farmacocinéticas (9). A importância do estudo dos mecanismos associados a
estas proteínas, centra-se no facto de as células neoplásicas poderem tornar-se resistentes
11
aos quimioterápicos, por aumentarem a expressão destas proteínas, resultando na expulsão
do fármaco antes de este chegar ao seu alvo biológico, (diminuindo, assim, a sua eficácia)
(6).
4.2) Mecanismos específicos de interação entre agentes antineoplásicos e plantas
medicinais
Tal como já foi referido anteriormente, as interações farmacocinéticas são as que ocorrem
com maior frequência, envolvendo alterações na absorção, distribuição, metabolização e
eliminação dos quimioterápicos.
4.2.1) Interações mediadas por enzimas
4.2.1.1) Sistema de isoenzimas do citocromo p450
A maioria das interações farmacocinéticas relacionadas com o metabolismo de fármacos
quimioterápicos envolve, essencialmente, o complexo enzimático do citocromo P450 que se
localiza nas membranas do retículo endoplasmático liso de diferentes tecidos, essencialmente
no fígado. A baixa afinidade destas enzimas permite que sejam capazes de metabolizar um
número quase ilimitado de substratos. Além dos xenobióticos, participam na metabolização
de substratos endógenos como o colesterol, ácidos biliares, hormonas tiroideias e ácidos
gordos (10). O metabolismo de agentes antineoplásicos encontra-se associado
essencialmente às enzimas CYP: 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5.
Na figura 1 podem observar-se algumas das isoformas de CYP450 e a sua contribuição na
metabolização enzimática de fármacos. De todas estas famílias de enzimas, a que tem maior
impacto no metabolismo de quimioterápicos antineoplásicos é a CYP3A4, como é possível
observar na tabela 2. No geral, a inibição das enzimas do CYP450 leva a níveis elevados de
fármaco citotóxico, a não ser que este seja um pró-fármaco inativo, tal como acontece com a
ciclofosfamida ou a ifosfamida. Em contrapartida, a indução destas enzimas, terá como
consequência uma falha na eficácia terapêutica, no caso dos fármacos metabolizados já se
encontrarem farmacologicamente ativos (3).
12
Figura 1 – Isoformas do CYP450 e a sua contribuição no metabolismo enzimático (14).
Tabela 2 – Enzimas do CYP450 envolvidas no metabolismo de fármacos antineoplásicos e
suportivos. Adaptado (36).
13
4.2.2) Interações mediadas por transportadores
Embora a maioria dos estudos se foquem mais nas interações medicamentosas através da
ação dos citocromos, a influência das proteínas transportadoras na presença de interações
está cada vez mais a ser documentada, pois foi revelado que podem desempenhar um papel
importante na modulação da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do fármaco,
afetando, a farmacocinética (11).
4.2.2.1) Proteínas transportadoras dependentes de ATP (família ABC)
A superfamília de proteínas transportadoras ABC atua de modo a exportar o substrato
correspondente, do interior da célula para o exterior, funcionando como uma bomba de efluxo,
através do consumo de ATP. Deste modo, medeia o transporte de substâncias através de
membranas celulares (10). Estes transportadores afetam significativamente a
farmacocinética, eficácia e toxicidade de xenobióticos (incluindo fitoterápicos) e os fármacos
coadministrados podem inibir ou induzir estes transportadores (11). A tabela 3 resume alguns
dos transportadores ABC envolvidos no transporte de agentes antineoplásicos
quimioterápicos. Dentro desta família, a P-gp é a mais estudada, sendo considerada a
responsável pelo fenómeno de resistência a múltiplos fármacos na terapia antineoplásica.
Para além de associada a células tumorais, esta proteína glicosilada também pode ser
encontrada em tecidos normais de órgãos, nos humanos, tais como: fígado, rins, pâncreas,
trato gastrointestinal e barreira hemato-encefálica (10). Outras subfamílias com relevância
são: proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), bomba de exportação de sal biliar
(BSEP), bem como várias proteínas de resistência associadas a múltiplos fármacos (MRPs)
(11).
Tabela 3 – Proteínas transportadoras envolvidas no transporte de fármacos antineoplásicos.
Adaptado (36).
14
4.2.2.2) Interações mediadas por transportadores de soluto (SLC)
Esta família engloba os transportadores associados ao processo de absorção de solutos e
inclui: os polipéptidos transportadores de aniões orgânicos (OATPs), transportadores de
catiões orgânicos (OCTs), transportadores de aniões orgânicos (OATs), transportadores de
péptidos (PEPT) e transportadores de extrusão de múltiplos fármacos e compostos tóxicos
(MATE). O complexo de transportadores SLC é conhecido por facilitar a absorção de
fitoterápicos e xenobióticos na circulação sistémica. Como os transportadores são
principalmente expressos nas células epiteliais intestinais e órgãos de eliminação (túbulos
proximais do rim e hepatócitos), podem influenciar significativamente a disponibilidade dos
medicamentos à base de plantas. Atualmente, verifica-se que ainda há poucos estudos sobre
a influência desta família nas interações planta-fármaco, contrariamente ao que acontece com
a família de transportadores ABC, onde o grande foco incide nas interações com a P-gp (11).
4.2.3) Interações “mistas”: mediadas por ação de enzimas e transportadores
Alguns fitoterápicos são conhecidos por influenciar a função enzimática do citocromo e do
transportador. A P-gp e o CYP3A4 constituem uma barreira altamente eficiente para muitos
fármacos oralmente administrados, com uma grande sobreposição ao nível dos seus
substratos. Rhodiola rosea (raiz dourada) é um exemplo de um fitoterápico utilizado no
tratamento da depressão e que demonstrou uma potente inibição tanto da P-gp como do
CYP3A4. Contrariamente, Hypericum perforatum (hipericão), igualmente utilizado devido às
suas propriedades antidepressivas, induz tanto o CYP3A4 como o transportador P-gp (12).
Um estudo recente revelou que a quercetina e a rutina, flavonoides derivados de plantas
medicinais conhecidas, induziram as funções de ambos P-gp e CYP3A4, diminuindo a
biodisponibilidade da ciclosporina coadministrada (13). Estas alterações no efluxo normal da
P-gp e na atividade do CYP450 têm um impacto na farmacocinética associada aos substratos
do CYP3A4 e da P-gp. Assim, quando há interação entre plantas medicinais e
antineoplásicos, surgem alterações, que podem resultar da indução/inibição de ambos os
sistemas referidos (11).
15
4.2.4) A influência dos recetores nucleares
4.2.4.1) O recetor de pregano X (PXR)
O PXR, também conhecido como recetor de esteroides e xenobióticos (SXR) ou recetor
ativado pela proteinase humana (hPAR), emergiu como um dos principais reguladores do
CYP3A4 e da P-gp (3). Consiste numa proteína nuclear responsável pela regulação da
expressão do mRNA de várias isoformas de CYP450 (como o CYP3A4, 2B6 e 2C9) e o gene
MDR-1. Quando um substrato se liga ao PXR (presente na membrana nuclear), o complexo
PXR-substrato migra para o núcleo e liga-se ao RXR, tornando-se um heterodímero PXR-
RXR (14). O heterodímero irá ativar elementos de resposta aos xenobióticos, PXRE, levando
ao processo de transcrição dos respetivos genes (Fig. 2).
Os ligandos da PXR humana atualmente conhecidos são todos indutores bem estabelecidos
do CYP3A4, tais como os fármacos: rifampicina, dexametasona, clortrimazol e paclitaxel (3).
Moore et al., demonstraram que a capacidade indutiva de SJW também é mediada pelo PXR
(15). Em particular, o composto farmacologicamente ativo do SJW, a hiperforina, tem
capacidade para ativar o PXR, induzindo a expressão do CYP3A4 e CYP2C9. Assim,
verificou-se que doentes oncológicos que usavam SJW em combinação com irinotecano, os
níveis plasmáticos de SN-38, o metabolito ativo do irinotecano, foram 42% menores (Fig. 3)
(16). A hiperforina também demonstrou formar um complexo com o domínio de ligação ao
ligando da PXR humana (3).
Estes recetores nucleares também foram referidos como capazes de induzir a expressão de
enzimas de conjugação de fase II, como UDP-glucuronosil transferase, sulfotransferase e
Glutationa-S-transferase (17).
Assim, como resultado de uma maior indução destes recetores nucleares, há uma expressão
aumentada da P-gp e do CYP3A4 e uma consequente redução da taxa de absorção celular
do fármaco e um aumento da sua taxa de eliminação.
16
Figura 2 – Mecanismo de indução do CYP450 via PXR. Quando um substrato se liga ao PXR,
este migra para o núcleo e liga-se ao RXR nuclear, formando o heterodímero PXR-RXR. De
seguida, este complexo liga-se ao elemento de resposta PXRE, que atua como um promotor,
resultando na transcrição dos genes envolvidos (14).
Figura 3 – O efeito da hiperforina na terapia antineoplásica com irinotecano. A hiperforina, a
substância ativa de SJW, liga-se ao PXR, de modo a ativá-lo. Após a sua ativação, o PXR
forma um heterodímero com o RXR e este complexo liga-se ao PXRE no gene associado ao
CYP450. A transcrição do gene é aumentada e mais CYP3A4 é formado. Consequentemente,
há um aumento do metabolismo do irinotecano no seu metabolito inativo, o irinotecano
oxidado. A quantidade restante de irinotecano para ser metabolizada em SN-38 (o seu
17
metabolito ativo) diminui, resultando em menos SN-38 ativo e uma menor eficácia terapêutica
deste agente antineoplásico (3).
4.2.4.2) Recetor constitutivo do androstano (CAR)
Outro recetor nuclear identificado como indutor de enzimas metabolizadoras é o CAR que
consiste num recetor capaz de produzir uma resposta biológica na ausência de um ligando,
apresentando, assim "atividade constitutiva". Esta atividade constitutiva pode ser inibida por
concentrações excessivas dos metabolitos da testosterona, o androstanol e androstenol. O
CAR e PXR são membros da mesma subfamília de recetores nucleares (NR1) e partilham
40% de aminoácidos nos seus domínios de ligação ao ligando (LBD) (19).
Contrariamente ao PXR, o CAR localiza-se no citosol e, após sofrer ativação, sofre uma
translocação para o núcleo onde se liga ao RXR nuclear, formando o heterodímero CAR-RXR.
Assim, este complexo liga-se ao elemento de resposta CAR-RE, que atua como um promotor,
resultando na transcrição dos genes envolvidos (Fig. 4) (18). Os genes-alvo do CAR estão
envolvidos na expressão de enzimas de fase II, tais como: isoformas UGT (UGT1A1, UGT1A6
e UGT1A9), transportadores de efluxo incluindo os OATP’s (OATP1, OATP2 e OATP4),
MRP’s (MRP-2, MRP-3), MDR1, o citocromo p450 (CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4) e GST-A1
e -A2 (20). Assim, percebe-se que ao afetar e induzir tantos sistemas de enzimas e
transportadores, o CAR desempenhe um papel fundamental no metabolismo de xenobióticos
e que a sua indução/inibição resulte em interações planta-fármaco.
Figura 4 – Mecanismo de indução do CYP2B via CAR. Quando um substrato se liga ao CAR,
este migra para o núcleo e liga-se ao RXR nuclear, formando o heterodímero CAR-RXR. De
seguida, este complexo liga-se ao elemento de resposta CAR-RE, que atua como um
promotor, resultando na transcrição dos genes envolvidos (14).
18
4.2.4.3) Recetor de ligação à vitamina D (VDR)
VDR é um recetor que medeia o crescimento celular, a diferenciação e a morte celular, em
resposta à 1,25-di-hidroxi-vitamina D3 (3). Schmiedlin-Ren et al. foram os primeiros a
demonstrar que o VDR também está envolvido na regulação do CYP3A4 (21). Foi também
estabelecida a relação entre o VDR e a indução da expressão do CYP2B6 e CYP2C9 (22).
Os ligandos de VDR são, para além da 1,25-di-hidroxi-vitamina D3, o ácido litocólico (ácido
biliar secundário), indicando um papel importante do VDR na desintoxicação de ácidos biliares
hepatotóxicos (3).
19
5. Resultados
Análise da representatividade da amostra
A representatividade do total analisado está evidenciada na tabela seguinte, onde são
quantificados os artigos que referem cada palavra-chave, assim como a respetiva
percentagem.
Tabela 4 – Relação entre o número e respetiva percentagem de palavras-chave (e derivados)
e o nº de artigos que as apresentam no seu título.
Pa
lav
ra-c
have
(PC
)
Pla
nta
s m
ed
icin
ais
Inte
raç
ão
Farm
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cin
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ca
An
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plá
sic
o
Ca
nc
ro
Ind
uçã
o
CY
P4
50
Re
vis
ão
Sis
tem
áti
ca
Nº de artigos que referem a
PC 70 25 10 16 16 8 8 15
% de artigos que referem a
PC 83 30 12 19 19 10 10 18
A “análise da competência” dos artigos recolhidos para o estudo - que mede a efetividade da
contribuição das palavras-chave para cada artigo - encontra-se no gráfico de dispersão que
se segue.
Gráfico 1 – Relação entre o nº total de PC presentes e o nº do artigo que as apresenta no
seu título.
0
1
2
3
4
5
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Nº
tota
l de P
C p
resente
s e
m c
ada
art
igo
Nº do artigo(pela mesma ordem da Bibliografia)
20
Após a conclusão da pesquisa, verificou-se que a PC com maior ocorrência no título dos
artigos era a palavra “plantas medicinais”, quer em língua portuguesa como na sua forma
linguística inglesa.
Assumindo este facto, foi ponderado o peso das restantes PC sobre a PC-mãe “plantas
medicinais”, objeto central das amostras, de onde resultou a tabela que se segue.
Tabela 5 – Nº de ocorrências de cada PC nos artigos que igualmente continham a PC-mãe.
Inte
raç
ão
Farm
aco
cin
éti
ca
An
tin
eo
plá
sic
o
Ca
nc
ro
Ind
uçã
o
CY
P4
50
Re
vis
ão
Sis
tem
áti
ca
Plantas medicinais
17 9 15 16 2 4 14
A tabela 6, presente no Anexo II, consiste numa Tabela-resumo que foi elaborada com o
objetivo de reunir informações sobre 24 plantas medicinais e as suas possíveis interações
com agentes antineoplásicos. Esta tabela surge como resultado de um cruzamento de dados
obtidos através de estudos, revisões sistemáticas e literatura diversos.
A tabela 7 resume quais as famílias de enzimas do CYP450 que são induzidas ou inibidas no consumo dos diferentes constituintes isolados da Canábis. Tabela 7 – Metabolismo dos canabinoides pelo CYP450. Adaptado (65).
Enzimas metabolizadoras
Inibidores das enzimas
Indutores das enzimas
Canábis fumada 2C9, 2C19, 3A4 3A4, 2B6, 2C9,
2D6 1A2
Tetrahidrocanabinol (THC)
2C9, 3A4 3A4 --
Canabidiol (CBD) 2C19, 3A4 2B6, 2C9, 2D6,
3A4 --
Nabilona 2C9 -- --
Dronabinol 2C9, 3A4 3A4 --
Na tabela 8 é possível observar as contraindicações e precauções associadas ao abuso de Tetrahidrocanabinol (THC) e Canabidiol (CBD), compostos psicoativos encontrados na Canábis.
21
Tabela 8 - Contraindicações e precauções associadas ao abuso de tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD). Adaptado (65).
Contraindicações Precauções
Idade <25 anos Condução de veículos motorizados
Gravidez ou lactação Uso de equipamento industrial
Esquizofrenia Uso de sedativos e hipnóticos
Psicose derivada de canábis quando utilizado como estupefaciente recreativo
Hipotensão
Função cardíaca comprometida Fumadores intensivos de tabacoa
História de álcool ou abuso de substâncias Uso de fortes inibidores do CYP3A4b
a Risco de artrite induzida por canábis.
b Claritromicina, cetoconazole, indinavir, lopinavir, ritonavir.
Na tabela 9 encontram-se algumas condições com potencial de resposta à terapia com os
canabinoides THC e CBD.
A tabela 10 resume quais são os principais tipos de tumores sensíveis à inibição do seu
crescimento, induzida pelo consumo de Canábis.
Tabela 9 – Condições com potencial de resposta à terapia com canabinoides. Adaptado (65).
Sintoma-alvo Tetrahidrocanabinol (THC) Canabidiol (CBD)
Dor neuropática +++
Induzido por quimioterapia: Neuropatia periférica Náuseas ou vómitos
++
+++
?
Modelos animais pré-clínicos
Náusea antecipatória + Modelos animais pré-clínicos
Estimulação do apetite ++ ?
Espasticidade / Espasmos +++ +
Inflamação + ++
“Ataque” epilético + +++
Ansiedade + ou - Situações simuladas
Depressão + (adjuvante) Modelos animais pré-clínicos
Condições “malignas” Pré-clínicos Clínicos
++ +
++ ?
22
Tabela 10 – Tumores sensíveis à inibição do seu crescimento induzida por canabinoides.
Adaptado (67).
Tipo de tumor Sistema
experimental Efeito Recetor
Carcinoma pulmonar In vivo (ratinho)
In vitro
↓ Tamanho do tumor;
Inibição do crescimento celular N.D.
Glioma In vivo (ratinho,
ratazana) In vitro
↓ Tamanho do tumor;
Apoptose CB1, CB2
Epitelioma da tiroide In vivo (ratinho)
In vitro
↓ Tamanho do tumor;
Paragem do ciclo celular CB1
Linfoma / leucemia In vivo (ratinho)
In vitro ↓ Tamanho do tumor;
apoptose CB2
Carcinoma da pele In vivo (ratinho)
In vitro
↓ Tamanho do tumor;
apoptose CB1, CB2
Carcinoma do útero In vitro Inibição do crescimento celular N.D.
Carcinoma da mama In vitro Paragem do ciclo celular CB1
Carcinoma da próstata
In vitro Apoptose CB1 ?
Neuroblastoma In vitro Apoptose VR1
N.D. – não determinado
VR1 – Recetor vaniloide do tipo 1
Tabela 11 - Efeitos biológicos recentemente relatados de Morinda citrifolia (Neem). Adaptado (73).
Efeitos biológicos
Bactericida - Promotor de saúde que inibe a atividade de Escherichia coli; adjuvante no tratamento da úlcera gástrica ao inibir a atividade de Helicobacter pylori
Supressão do efeito citopático das células MT-4 infetadas por HIV
Potencial inibidor da atividade da micobactéria causadora de tuberculose (estudos in vitro)
Atividade anticancerígena
Aumento da eficácia terapêutica de fármacos anticancerígenos, como o Taxol
Inibição da atividade do oncogene Ras
Inibição da atividade da tirosina quinase
Inibição da transformação celular nas células JB6 presentes na epiderme do ratinho
Efeito analgésico
Efeito hipotensor
Atividade antioxidante
Efeito antiangiogénico nas veias placentárias humanas
Imunomodelador
23
6. Discussão
Através da elaboração da tabela 4, foi possível verificar que a maioria dos artigos que
contribuíram para a realização deste estudo (cerca de 70 artigos), nomeadamente, da Tabela-
resumo das 24 plantas (tabela 6), referia a PC “Plantas medicinais”, ou derivados, no seu
título. Assim, este foi o maior universo de análise na amostra, representando 83% do total.
A seguinte tabela resume a percentagem de contribuição de cada PC nos artigos
selecionados, por ordem decrescente, de acordo com os resultados obtidos.
Tabela 12 – Percentagem de contribuição de cada PC nos artigos selecionados (ordem
decrescente).
Ord
em
dec
res
ce
nte
de c
on
trib
uiç
ão
de
cad
a P
C
Pla
nta
s m
ed
icin
ais
Inte
raç
ão
An
tin
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plá
sic
o
Ca
nc
ro
Re
vis
ão
sis
tem
áti
ca
Farm
aco
cin
éti
ca
Ind
uçã
o
CY
P4
50
% de
contribuição 83 30 19 18 12 10
Através do gráfico 1, verifica-se que o máximo de PC reunidas no título de um único artigo,
foram 4, no artigo nº 27, que contribuiu fortemente para a execução deste estudo. Contudo, a
qualidade e efetividade da contribuição dos artigos não esteve diretamente relacionada com
o nº de PC presentes no seu título.
A seguinte tabela resume o nº total de artigos que continham uma, duas, três ou quatro PC e
derivados, reunidas num único artigo, sendo que a maioria (42%) continha duas PC.
Tabela 13 – Nº total de artigos contendo as PC e respetiva percentagem.
Nº de PC Total de artigos
que as contêm
% do nº total
de artigos
1 25 30
2 35 42
3 23 27
4 1 1
24
A tabela 5 foi elaborada com o objetivo de ponderar o peso das restantes PC sobre a PC-mãe
“plantas medicinais”, objeto central das amostras (presente em 83% dos artigos).
Cerca de 17% dos artigos contendo a PC-mãe referiam-se igualmente a interações dessas
plantas medicinais, em situações de “cancro” (16%) e, consequentemente, agentes
“antineoplásicos” (15%).
Cerca de 14% dos artigos selecionados com a PC-mãe eram “revisões sistemáticas” e cerca
de 9% referiam-se a interações “farmacocinéticas”. Do universo de interações
farmacocinéticas, 4% estavam associadas à atividade do CYP450, nomeadamente, a
situações de “indução” (2%).
Tabela-resumo: 24 plantas medicinais e potenciais interações
A elaboração da tabela 6 (Tabela-resumo: 24 plantas e as suas potenciais interações),
presente no Anexo II, foi baseada essencialmente em situações de indução ou inibição das
isoenzimas do CYP450, recetores hormonais e proteínas transportadoras de xenobióticos.
Toda a informação foi resumida e sintetizada após o cruzamento da informação de diferentes
artigos.
Cada planta foi avaliada com base nos mesmos parâmetros: nome científico/comum, família,
parte da planta utilizada, principais compostos ativos, indicações terapêuticas da planta
medicinal, agente antineoplásico quimioterápico com potencial interação, principais tipos de
cancro em que esse antineoplásico é utilizado, sistemas enzimáticos / transportadores /
recetores envolvidos na interação, efeitos clínicos/subclínicos da interação, observações. Só
assim, foi possível uma análise homogénea das 24 plantas.
As plantas escolhidas consistiram naquelas que, para além de serem as que apresentaram
interações mais frequentes na literatura, são atualmente muito utilizadas na
alimentação/fitoterapia na Europa, nomeadamente, em Portugal.
As plantas Canábis, Neem e Noni, não são muito utilizadas em Portugal como fitoterápicos.
Contudo, o conhecimento dos seus mecanismos de interação com antineoplásicos poderá vir
a ser bastante útil para futuras investigações e para os diferentes profissionais interessados
por esta área, daí a sua inclusão nesta tabela.
25
7. Conclusão
Os produtos brutos e os produtos acabados à base de plantas medicinais são frequentemente
comercializados como “medicamentos” à base de plantas ou suplementos dietéticos mas,
infelizmente, estes produtos não estão livres de risco e as interações com medicamentos
prescritos são uma preocupação crescente e podem ter consequências públicas significativas.
Com o aumento do consumo de plantas medicinais para fins terapêuticos, aumenta
igualmente a probabilidade de ocorrerem interações entre estas e agentes antineoplásicos
quimioterápicos. Contudo, a perceção da interação, por parte do doente ou oncologista, pode
não ser facilmente reconhecida.
Atualmente, os efeitos destas plantas sobre a indução ou inibição de enzimas
metabolizadoras, transportadores ou recetores destes fármacos, ainda não são totalmente
conhecidos e necessitam de mais estudos. Na maioria dos estudos publicados, as plantas
foram utilizadas por um período de tempo relativamente curto. Em situações em que ocorre,
por exemplo, indução de enzimas metabolizadoras, é fundamental que os estudos sejam
feitos a longo prazo, avaliando o efeito do uso crónico destas plantas. Uma das dificuldades
destes estudos consiste na correta extrapolação dos dados obtidos em voluntários saudáveis
que consomem plantas medicinais, para doentes oncológicos submetidos a uma terapia
antineoplásica quimioterápica. No entanto, com base nas informações atualmente disponíveis
são várias as plantas que merecem especial cuidado quando tomadas concomitantemente
com outra medicação, nomeadamente a antineoplásica, tais como a Erva de São João,
Videira, Ginseng, Alho, Equinácea, entre outras, uma vez que estas têm uma forte ação
indutora de enzimas metabolizadoras, o que, por um lado, pode causar diminuição da eficácia
dos anticancerígenos, como uma maior toxicidade no caso de serem pró-fármacos.
A descoberta do papel dos recetores nucleares PXR, CAR, e VDR pode ser uma ajuda no
desenvolvimento de novos métodos para estudar as potenciais interações destas plantas. A
dificuldade reside no facto de que, em geral, as plantas medicinais conterem na sua
composição uma mistura complexa de compostos farmacologicamente ativos, de composição
variável e pouco definida. Outro aspeto relevante reside no facto de ainda existirem poucos
estudos a avaliar qual a dose crítica a partir da qual ocorrem, necessariamente, interações
planta-fármaco.
A avaliação dos dados obtidos com métodos in vitro e in vivo em ensaios clínicos bem
desenhados é, portanto, de extrema importância. Por conseguinte, é necessária uma
investigação mais aprofundada e que deve ser encorajada de modo a elucidar o papel das
plantas medicinais nas interações medicamentosas indesejadas, de modo a evitar um
tratamento insuficiente ou toxicidade indesejada em doentes oncológicos. Do mesmo modo,
devem ser estabelecidas diretrizes para o uso destas plantas.
26
É fundamental que, nesta fase em que o cancro é apontado como “a doença” do século XXI,
os médicos oncologistas sejam encorajados a discutir o uso das plantas medicinais com os
seus doentes e terem consciência das possíveis interações planta-fármaco. Um dos exemplos
mais citados e conhecidos é o caso da Erva de São João, que muitos doentes utilizam para o
tratamento de depressão ligeira a moderada que, por vezes, surge como consequência de
uma situação de cancro. O seu uso em simultâneo com a terapia antineoplásica pode ser
crucial para a ineficácia do tratamento ou aumento da sua toxicidade.
Até agora, os produtos à base de plantas foram legalmente ignorados ou classificados como
suplementos dietéticos. Isso isenta muitos destes produtos de requisitos de segurança,
eficácia e regulação. Assim, é importante estar ciente de que a maioria das plantas medicinais
está fora do quadro regulatório, havendo poucos estudos ao nível da sua segurança, eficácia
ou padrões de fabrico e controlo.
Considerando o pouco conhecimento que ainda existe ao nível de como se processam as
interações planta-fármaco, a correta comunicação de tais casos, a vigilância cuidadosa, a
avaliação baseada em evidências e as revisões constantemente atualizadas são essenciais
para promover uma melhor compreensão desta área.
27
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33
9. Anexos
Anexo I – Compilação de imagens: plantas e os seus respetivos compostos
com atividade farmacológica (não foi considerada a diferente ação de cada
molécula associada ao seu isomerismo)
34
Camellia sinensis - Chá verde
Figura 1 – Camellia sinensis (27).
Figura 2 – Compostos com atividade farmacológica do Chá Verde (EGCG:
epigalocatequina-3-galato; EC: epicatequina) (29).
35
Echinacea purpurea - Equinácea
Figura 3 – Echinacea purpurea (27).
Figura 4 – Compostos com atividade farmacológica da Equinácea (31).
36
Hypericum perfuratum – Hipericão (Erva de São João)
Figura 5 – Hypericum perfuratum (31).
Figura 6 – Compostos com atividade farmacológica do Hipericão (31).
37
Zingiber officinale - Gengibre
Figura 7 – Zingiber officinale (rizoma) (31).
Figura 8 – Compostos com atividade farmacológica do Gengibre (31).
38
Ginkgo biloba - Ginkgo
Figura 9 – Ginkgo biloba (31).
Figura 10 – Compostos com atividade farmacológica do Ginkgo (31).
39
Panax ginseng - Ginseng
Figura 11 – Panax ginseng (raízes) (31).
Figura 12 – Compostos com atividade farmacológica do Ginseng (31).
40
Allium sativum - Alho
Figura 13 – Allium sativum (bolbo) (31).
Figura 14 - Compostos com atividade farmacológica do Alho (31).
41
Matricaria recutita – Camomila Alemã
Figura 15 – Matricaria recutita (31).
Figura 16 – Matricaria recutita, capítulos (31).
42
Figura 17 – Compostos com atividade farmacológica da Camomila (31).
43
Valeriana officinalis - Valeriana
Figura 18 – Valeriana officinalis (31).
Figura 19 – Compostos com atividade farmacológica da Valeriana (31).
44
Curcuma longa – Açafrão da terra
Figura 20 – a) Curcuma longa (planta); b) Tubérculo de Curcuma longa; c) Pó de Curcuma longa (76).
Figura 21 – Compostos com atividade farmacológica do Açafrão (curcumina) (8).
45
Silybum marianum – Cardo Mariano
Figura 22 – Silybum marianum (31).
Figura 23 – Compostos com atividade farmacológica do Cardo Mariano (31).
46
Piper methysticum – Kava kava
Figura 24 – Piper methysticum (planta) (31).
Figura 25 – Piper methysticum (rizoma) (31).
47
Figura 26 – Compostos com atividade farmacológica do Kava kava (31).
48
Vitis vinifera - Videira
Figura 27 – Vitis vinifera (folhas e frutos) (77).
Figura 28 – Compostos com atividade farmacológica da Videira (Resveratrol) (77).
49
Glycyrrhiza glabra – Alcaçuz
Figura 29 – Glycyrrhiza glabra (31).
50
Figura 30 – Compostos com atividade farmacológica do Alcaçuz (31).
51
Thymus vulgaris – Tomilho
Figura 31 – Thymus vulgaris (planta) (31).
Figura 32 – Compostos com atividade farmacológica do Tomilho (31).
52
Cimicifuga racemosa – Erva de São Cristovão (Black Cohosh)
Figura 33 – Cimicifuga racemosa (31).
53
Figura 34 – Compostos com atividade farmacológica da Erva de São Cristóvão (31).
54
Punica granatum - Romã
Figura 35 – Punica granatum (14).
a)
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55
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Figura 36 – Compostos com atividade farmacológica da Punica granatum (a-Ácido elágico; b-Punicalagina; c-Antocianinas presentes no fruto da romã) (78).
56
Linum usitatissimum – Linhaça
Figura 37 – Linum usitatissimum (flores) (79).
Figura 38 – Compostos com atividade farmacológica da Linhaça. Estruturas de quatro glicosídeos cianogénicos (monoglicosídeos: linamarina, Lotaustralin; Diglicosídeos:
linustatina e neolinustatina) e SDG (secoisolariciresinol diglicosídeo) (49).
57
Foeniculum vulgare – Erva-doce ou Funcho
Figura 39 - Foeniculum vulgare (80).
Figura 40 – Compostos com atividade farmacológica da Erva-Doce (estruturas moleculares dos compostos maioritários presentes no óleo essencial de Foeniculum vulgare) (54).
58
Figura 41 – Compostos com atividade farmacológica da Erva-Doce (estruturas moleclares de alguns fenóis e glicosídeos fenólicos isolados de Foeniculum vulgare).
59
Mentha piperita - Hortelã-pimenta
Figura 42 – Mentha piperita (53).
Figura 43 – Compostos com atividade farmacológica da Hortelã-pimenta (53).
60
Cannabis sativa – Canábis
Figura 44 – Cannabis sativa (81).
Figura 45 – Principais compostos com atividade farmacológica da Canábis (81).
61
Azadirachta indica – Neem ou Nimba
Figura 46 – Azadirachta indica (fruto) (82).
Figura 47 – Árvore de Neem (Azaridachta indica) (82).
62
Figura 48 – Um dos compostos com maior atividade farmacológica de Neem, a Azadiractina (82)
63
Morinda citrifolia / Noni
Figura 49 – Árvore de Noni (Morinda citrifolia) (83).
a) b)
Figura 50 – Morinda citrifolia (a-Fruto imaturo; b-Fruto maduro) (83).
Figura 51 – Morinda citrifolia (flor) (72).
64
Figura 52 – Compostos com maior atividade farmacológica do Noni (Damnacanthal) (84).
65
Viscum album – Azevinho ou Visco
Figura 53 – Viscum album (31).
Figura 54 – Ramos do Viscum album (31).
66
Figura 55 – Compostos com atividade farmacológica do Azevinho/Visco (31).
67
Anexo II – Tabela-resumo: 24 plantas medicinais e as suas possíveis
interações com agentes antineoplásicos
68
Tabela 6 - 24 plantas medicinais e as suas possíveis interações com agentes antineoplásicos.
Equinacea purpurea e Hypericum perfuratum | Equinácea e Erva de São João
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Camelia sinensis e Zingiber officinale | Chá verde e Gengibre
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Ginkgo biloba e Panax ginseng | Ginkgo e Ginseng
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Valeriana officinalis e Curcuma longa | Valeriana e Açafrão da terra
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Silybum marianum e Piper methysticum | Cardo Mariano e Kava kava
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Thymus vulgaris e Cimicifuga racemosa | Tomilho e Erva de São Cristóvão
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Morinda citrifolia e Viscum album | Noni e Azevinho/Visco
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