Pneumologia Paulista | Julho 2018 1

ISSN (on-line): 2448-0533

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SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2018/2019

Diretoria

Presidente: Roberto Rodrigues JúniorVice-Presidente: Frederico Leon Arrabal FernandesSecretário Geral: Willian Salibe Filho1ª Secretária: Roberta Pulcheri RamosDiretor de Finanças: José Gustavo Barian RomaldiniDiretor de Assuntos Científicos: Rodrigo Abensur AthanazioDiretora de Divulgação: Eloara V. M. Ferreira Alvares da Silva CamposDiretora de Assuntos do Interior: Suzana Erico Tanni MinamotoDiretor de Informática: Marcos Naoyuki Samano

COMISSÕESDefesa Profissional: Lilian Serrasqueiro Ballini Caetano

Ensino: Gustavo Faibichew Prado

Promoções: Evelise Lima

Assuntos da Grande São Paulo: Adriano Cesar Guazzelli

Publicações: Regina Célia Carlos Tibana

DEPARTAMENTOS

Cirurgia Torácica:Luis Carlos LossoAlessandro MarianiAndré Miotto

Endoscopia Respiratória:Diego Henrique RamosFelipe Nominando Diniz OliveiraViviane Rossi Figueiredo

Pediatria:Karina Pierantozzi VerganiAdyleia Aparecida Dalbo Contrera ToroClaudine Sarmento da Veiga

Fisioterapia Respiratória:Luciana Dias ChiavegatoAdriana Claudia LunardiLara Maris Nápolis Goulart Rodrigues

CONSELHO FISCAL:Efetivos:Ricardo Mingarini TerraMaria Raquel SoaresMaria Vera Cruz de Oliveira Castellano

Suplentes:Silvia Carla S RodriguesLiana Pinheiro SantosCiro Botto

CONSELHO DELIBERATIVO

Regina Maria de Carvalho PintoOliver Augusto NascimentoMônica Corso PereiraJaquelina Sonoe Ota ArakakiJosé Eduardo Delfini CançadoRafael StelmachRoberto StirbulovAna Luisa Godoy FernandesMário Terra FilhoEliana Sheila Pereira da Silva MendesJorge NakataniAlberto CukierCarlos Alberto de Castro PereiraMiguel BogossianFrancisco Vargas SusoManuel Lopes dos SantosNelson Morrone

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REGIONAIS

Regional do ABCPresidente: Mônica Silveira LapaSecretária: Franco Chies Martins

Regional de Araraquara / Bauru / BotucatuPresidente: Marcos Abdo ArbexSecretário: José Eduardo Bergami Antunes

Regional de CampinasPresidente: Paulo Roberto TonidandelSecretário: Mauricio Sousa de Toledo Leme

Regional de MaríliaPresidente: Gisele César de Rossi AgostinhoSecretária: Maria de Lourdes Marmorato Botta Hafner

Regional de Ribeirão PretoPresidente: Luis Renato AlvesSecretária: Andrea de Cassia Vernier Antunes Cetlin

Regional de SantosPresidente: Alex Gonçalves MacedoSecretário: Thiago Fernandes Leomil

Regional de São José dos CamposPresidente: José Eduardo de OliveiraSecretária: Márcio Adriano Leite Bastos

Regional de São José do Rio PretoPresidente: Leandro Cesar SalvianoSecretário: Clélia Margarete Trindade Borralho

SUB-COMISSÕES

Câncer - Ilka Lopes Santoro

Circulação - Jaquelina Ota

Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana

D.P.O.C. - Flavio Arbex

Epidemiologia - André Nathan

Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes

Pleura - Roberta Sales

Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de PaulaSantos

Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto

Terapia Intensiva - Ricardo Goulart

Tuberculose - Marcia Telma Guimarães Savioli

Função Pulmonar - Marcelo Macchione

Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles

Doença Pulmonar Avançada - Ricardo Henrique deOliveira Braga Teixeira

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira deAlbuquerque

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Apresentação

Prezado (a) leitor (a),

A tuberculose permanece como um grave e crônico problema da saúde pública nacional,apesar dos esforços das políticas sanitárias em desacelerar a transmissão do milenar bacilode Koch. Em nosso meio, favorecem a cadeia atual de transmissão a falta de acesso rápido aoatendimento médico, o não reconhecimento da doença pelos profissionais e a baixa adesãoao tratamento. Neste último cenário despontam os sérios problemas socioculturais dapopulação brasileira.

Neste mês, o PP aborda um caso de tuberculose pulmonar resistente e discute os esquemasatuais recomendados para o tratamento desta doença desafiadora.

Boa leitura,

Dra. Regina Célia Carlos TibanaEditora-chefe do Pneumologia Paulista

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O drama brasileiro: a doença que insisteem não curarMarcos Abdo Arbex 1,2; Eduardo Henrique Bonini 1,2; Flávio Ferlin Arbex 2

1Hospital Nestor Goulart Reis, Secretária de Estado da Saúde do Estado de São Paulo2Faculdade de Medicina, Universidade de Araraquara

Paciente do sexo feminino, 24 anos, branca, solteira,nascida e procedente de São Vicente, SP, balconista empadaria com salário de R$ 725,00 (correspondente a 327dólares à época), sem registro em carteira de trabalho,arrimo de família constituída de filha com cinco anos,irmão e mãe. Domicílio em condições precárias com trêsquartos, dormia sozinha em um deles. Tabagista 5 maços/ano, etilista social e negava uso de drogas ilícitas.Escolaridade: ensino médio incompleto. Encaminhadapara internação no Hospital Nestor Goulart Reis (HNGR)em fevereiro de 2014 pela Secretaria Municipal de Saúdede São V icente com diagnóstico de tuberculoseextensivamente resistente.

A paciente apresentava dificuldades de adesão aotratamento ambulatorial proposto e o conselho tutelardo município mostrava preocupação com a filha de cincoanos, considerando que a baciloscopia e cultura de escarroda paciente permaneciam positivas para o M. Tuberculosis.Admitida em insuficiência respiratória utilizando oxigênioem cateter nasal (2 L/min). Referia dispneia aos mínimosesforços, dor torácica bilateral e uso de oxigêniodomiciliar desde dezembro/2013. IMC 14,7, temperatura38,3oC, RCR em 2 tempos, P2>A2, PA: 90/60 mmHg, reduçãodos murmúrios vesiculares com roncos bilaterais.Abdômen sem alterações. Referia má aderência aotratamento ambulatorial devido à dificuldade emconciliar o mesmo com as exigências do trabalho.

Os tratamentos e testes de sensibilidades anteriores àinternação estão descritos na Tabela 1.

Com base no padrão de resistência e nos tratamentosprévios à internação, a proposta foi tratamento hospitalarpor 24 meses com o seguinte esquema terapêutico:capreomicina (2ª a 6ª feiras) + moxifloxacina + etambutol+ terizidona + etionamida + linezolida + imipenem +claritomicina + pirazinamida (Tabela 2).

A Tabela 2 mostra a evolução da paciente após ahospitalização.

Amicacina (Am), Capreomicina (Cp), Claritomicina(Clar), Clavulanato/Amoxicilina (Clav) Estreptomicina (S)Etambutol (E), Etionamida (Et), Imipenen (Imp), Isoniazida(H), Kanamicina (Km), Linezolida (Lzd), Moxifloxacina (Mfx),Ofloxan (Ofx), Pirazinamida (Z), Rifampicina (R), Terizidona(Trd).

As Figuras 1a e 1b mostram a evolução radiológica dapaciente.

Na Figura 2, a espirometria realizada em agosto de 2015(17º mês de tratamento).

Discussão

A Tuberculose (TB), uma das mais antigas doenças dahumanidade, constitui um sério problema de saúde públicapor sua magnitude, transcendência e vulnerabilidade. Éconsiderada a maior causa de morbidade do planeta, anona de mortalidade e a principal de mortalidade por umúnico agente infeccioso1. Desde 1993 é considerada pelaOrganização Mundial da Saúde (OMS) uma emergênciamédica global1. A OMS estima que aproximadamente umterço da população mundial esteja infectado pelo bacilocausador da TB, e, em 2016, 10,4 milhões de pessoasdesenvolveram a doença, que causou a morte de 1,6milhões de pacientes1.

O Brasil ocupa atualmente o 20º lugar num ranking de22 nações consideradas “de alta carga” (onde há grandecirculação da doença), onde estão concentrados 80% doscasos de TB no mundo. Em 2015 foram notificados 69.000novos casos, 12.800 de retratamento, 4.500 óbitos e 1077casos novos de tuberculose multidroga resistente (TB-MDR). O coeficiente de incidência foi igual a 33,5 casos/100.000 habitantes e o coeficiente de mortalidade igual a2,3 óbitos/100.000 habitantes2.

Uma grande preocupação para o controle da TB noséculo 21 é o continuo aumento dos casos de TB-MDR,causada pelo Mycobacterium tuberculosis resistente àrifampicina e à isoniazida, e particularmente o incrementoda forma mais grave de resistência, a tuberculoseextensivamente resistente (TB-XDR) que apresentaresistência adicional a qualquer fluorquinolona e a pelo

Marcos Abdo Arbexarbexma@gmail.com

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Tipo de Regime Teste sensibilidade

Período (mês/ano)

R H Z E S Et O T C A L Desfecho

Ambulatorial

Ambulatorial

Ambulatorial

Ambulatorial

Hospitalar (Sanatorinhos, Campos de Jordão) ou AmbulatorialAmbulatorial

01/2006-05/2006

x x x Abandono

Res (R,H)Sen (Z,E,S,Et)

06/2006-06/2007

x x x x Abandono

Res (R,H); Sen (Z,E,S,Et)

08/2007-07/2009

x x x x Curado

Res (R,H); Sen (Z,E,S)

09/2009-04/2010

x x x X Falência

Res (R,H,S); Sen (Z,E)

04/2010-03/2012

x x x X Falência

Res (R,H,S); Sen (Z,E)

02/2013-02/2014

x x x x x Falência

R: rifampicina; H: isoniazida; Z: pirazinamida; E: etambutol; S: estreptomicina; Et: etionamida; O: ofloxacina; T: terizidona; C: clofazimina; A: amicacina; L:levofloxacina; K: canamicina; Cp: capreomicina; Res: resistente; Sen: sensível;

Tabela 1. Local e regime de tratamento, teste de sensibilidade, drogas utilizadas e resultados, prévios à internação noHospital Nestor Goulart Reis.

Fig.1a. radiograma de tórax da paciente à internação. Fig.1b. radiograma de tórax da paciente na alta hospitalar.

Tabela 2. Evolução da paciente após a hospitalização.

Amicacina (Am), Capreomicina (Cp), Claritomicina (Clar), Clavulanato/Amoxicilina (Clav) Estreptomicina (S) Etambutol (E), Etionamida (Et), Imipenen (Imp),Isoniazida (H), Kanamicina (Km), Linezolida (Lzd), Moxifloxacina (Mfx), Ofloxan (Ofx), Pirazinamida (Z), Rifampicina (R), Terizidona (Trd).

Tratamento realizado a

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menos um dos três medicamentos injetáveis de segundalinha (amicacina, kanamicina ou capreomicina)3.

Globalmente em 2016, 4,1% dos casos novos detuberculose e 19% dos casos previamente tratados foramde TB-MDR. A OMS estima que neste ano 490.000 pacientesdesenvolveram TB-MDR, além de 110.000 adicionais queapresentaram resistência à rifampicina, o mais efetivotuberculostático. A TB-XDR respondeu por 6,2% dos casosde TB-MDR, sendo notificada em 123 países4. Enquanto ataxa de cura de tuberculose sensível é de 85%, a de TBMDRé de 54%, e de TB-XDR é de 30%1.

A TB-MDR/TB-XDR tem causa multifatorial e podeocorrer quando a administração dos tuberculostáticospelos serviços de saúde é feita com esquemas ou dosesmedicamentosas equivocadas, quando são prescritosesquemas por períodos demasiadamente curtos, quandohá má gestão na oferta e na qualidade das drogas, quandoé adicionada uma ou mais drogas a um esquema já falido,quando os pacientes utilizam os medicamentos de formairregular ou quando o paciente adquire a doença atravésde uma cepa primariamente multirresistente3.

A TB-MDR/XDR é uma tarefa difícil para o clínico, umavez que necessita ser tratada com esquemas terapêuticosalternativos que envolvem fármacos de segunda linhamais dispendiosos, mais tóxicos, menos eficazes edemanda um período de tratamento mais prolongadoquando comparado com o tratamento utilizado para atuberculose suscetível aos medicamentos de primeiralinha. Enquanto o tempo de tratamento da tuberculosesensível é de seis meses, a OMS sugere um mínimo de 20meses para a TB-MDR/XDR1, tempo este excepcionalmentealto quando comparamos com qualquer outra doençainfecciosa.

O tempo de tratamento aliado ao alto custo dosmedicamentos alternativos produz um efeito negativo naeconomia. Estudo realizado na África do Sul mostrou queo tratamento por paciente com TB-XDR tem um custo de26.392 dólares, quatro vezes mais que o tratamento deum paciente portador de TB-MDR (6.772 dólares) e 103vezes maior que de um paciente portador de TB sensível(257 dólares)6. Estudo realizado nos Estados Unidos daAmérica mostrou que o custo de pacientes internados comTB-MDR era de 81.000 dólares, substancialmente menordo que o internado com TB-XDR: 285.000 dólares7.

O reconhecimento da TB-MDR/XDR provocou a buscapelo desenvolvimento de novas estratégias de tratamentocom novas e antigas drogas tuberculostáticas. As drogas

Previsto Pré BD %prev Pós BD %prevCVFVEF1

VEF1/CVFFEF25-75

3,63 1,90 52 2,0 553,08 1,37 44 1,43 4685% 72% 85 72% 85

3,61 0,94 26 0,92 25

Fig. 2. Espirometria realizada em agosto de 2015 (17º mês de tratamento).

de primeira linha (mais efetivas), de segunda linha (menosefetivas, mais tóxicas), e as consideradas de reforço(dependendo de sua eficácia e tolerabilidade) foramagrupadas pela OMS em quatro categorias (Tabela 3).

O tratamento para a TB-MDR/XDR pode ser padronizadoou individualizado. Regimes padronizados são sugeridospelos órgãos oficiais e são baseados nos dados de saúde(por exemplo, padrão de resistência) de determinadaregião1,4,5. No Brasil o tratamento da TB-MDR é padronizadopelo Ministério da Saúde e compreende duas fases: umafase intensiva de seis meses, utilizando cinco fármacos:estreptomicina, etambutol, levofloxacina, terizidona epirazinamida; seguida de uma fase de manutenção peloperíodo de 12 meses, utilizando três fármacos: etambutol,levofloxacina, terizidona8.

A OMS também recomenda o tratamento da TB-MDR emduas fases: intensiva e de manutenção. A fase intensivacom duração de oito meses deve incluir o mínimo de cincodrogas potencialmente efetivas, incluindo a pirazinamida,uma droga injetável (grupo B), uma fluorquinolona (grupoA) e duas do grupo C 1,4,5. Na fase de manutenção, retira-sea droga injetável e as outras drogas devem ser mantidaspor 12 meses após a negativação da cultura doescarro1,10,11. Entretanto, alguns autores sugerem otratamento pelo período mínimo de 20 meses. Estudosmostraram que a fase de manutenção pelo período de 18meses após a negativação da cultura previne a falência, arecidiva e a mortalidade9,10,11,12.

Em determinadas situações, como por exemplo, nadúvida sobre a efetividade das drogas, utiliza-se mais decinco fármacos, incluindo drogas do grupo D1,4,5. Umasituação relativamente comum dessa condição é aterapêutica instituída para pacientes portadores de TB-XDR1,4,5.

Para o tratamento da TB-XDR, a OMS1 propõe os seguintescuidados adicionais:

• Utilizar a pirazinamida e / ou algum outro fármaco dogrupo D.

• Utilizar quinolonas de última geração (moxifloxacina),mesmo se o teste de sensibilidade mostrar resistência àlevofloxacina e/ou ofloxacina.

• Utilizar o agente injetável para qual a amostrabacteriológica é sensível sempre que possível e estender oseu uso por 12 meses ou mesmo para todo o tratamento.

• Utilizar todos os agentes do grupo C que não foramprescritos extensivamente nos regimes prévios ou aindaaqueles que forem considerados efetivos.

• Utilizar dois ou mais agentes do grupo D.O HNGR, localizado no município de Américo Brasiliense

é o hospital referência da Secretária de Estado da Saúdedo Estado de São Paulo para tratamento de TB-MDR/XDRque necessita de internação. No HNGR, as baciloscopias,as culturas para BK e o teste de sensibilidade são repetidosbimestralmente. Exames laboratoriais são repetidostrimestralmente. À internação são realizados radiogramas

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Adaptado da Organização Mundial de Saúde1

Tabela 3. Quatro grupos de drogas antituberculosas propostos pela Organização Mundial de Saúde (OMS) e a recomendaçãopasso a passo para compor um regime de tratamento para pacientes com tuberculose multidroga e extensivamenteresistente

Nome do grupo e drogas componentes de cada grupo

Passos Ação Drogas a considerar Notas

Grupo AFluorquinolonas• Levofloxacina• Moxifloxacina• Gatifloxacina

Grupo BDrogas injetáveis• Kanamicina• Amicacina• Capreomicina• (Estreptomicina)

Grupo COutros agentes essenciais de segunda linha• Etionamida / protionamida• Cicloserina / terizidona• Linezolida• Clofazamina

Grupo DAgentes adjuvantes D1• Pirazinamida• Etambutol• Isoniazida em altas dosesD2• Bedaquilina• DelamanideD3• Acido para-aminossalicílico• Imipenen+cilastatina• Meropenen• Amoxicilina+clavulanato• Tiacetazona

1 Escolher uma droga injetável

baseado no teste de

sensibilidade ou na história minuciosa dos tratamentos

prévios(grupo B)

AmicacinaCapreomicinaKanamicina

A estreptomicina geralmente não é utilizada pelo alto grau de resistência em pacientes portadores de TB-MDR.

2 Escolher uma fluorquinolona

de última geração(grupo A)

LevofloxacinaMoxifloxacina

Se houver resistência à levofloxacina, utilizar a

moxifloxacina. Evitar o uso de moxifloxacina, se possível, utilizar

a bedaquilina.

3 Adicionar duas ou mais drogas

do grupo C

Etionamida / protionamidaCicloserina / terizidonaLinezolidaClofazamina

Considerar a história dos tratamentos anteriores, os efeitos

colaterais, o custo. O teste de sensibilidade geralmente não é

realizado para este grupo de drogas.

4 Adicionar drogas do grupo D

PirazinamidaEtambutol

A pirazinamida é comumente utilizada na maioria dos regimes. O etambutol é utilizado dependendo

do teste de sensibilidade. O imipenen+cilastatina e o

meropenen devem ser associados ao clavulanato.

de tórax (RXT) e tomografia computadorizada de tórax,sendo o primeiro repetido bimestralmente.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) orienta que otratamento da TB-XDR deve ser individualmente delineadocom base em uma minuciosa história prévia do tratamentoantibacilar e nos padrões de resistência às drogas deprimeira e segunda linha (Tabela 1)1,4,5.

Baseado na Tabela 2 foi proposto o esquematerapêutico: Capreomicina (CM) (2ª a 6ª feira) +Moxifloxacina (Mfx) + Etambutol (E) + Terizidona (Trd) +Etionamida (Et) + Linezolida (Lzd) + Imipenem (Imp) +Claritomicina (Clar) + Pirazinamida (Z).

A paciente fez diversos tratamentos prévios, nãoefetivos, e como consequência houve grande destruiçãodo parênquima pulmonar o que a levou a insuficiênciarespiratória crônica, com necessidade do uso de oxigêniosuplementar. O fato de não receber auxilio-doença e de

trabalhar durante os tratamentos podem ter contribuídopara o uso irregular da medicação e para os abandonosde tratamentos.

Foram utilizadas previamente à internação, de formaalternada e/ou inconsistente, as drogas do grupo A, dogrupo B, do grupo C e do grupo D (Tabela 2). Quandotratamos portadores de TB-XDR, existem poucasalternativas medicamentosas para construir um regimede tratamento aceitável e eficiente13. Em acordo com aorientação da OMS (Tabela 3), utilizamos uma drogainjetável (grupo B) e uma fluorquinolona de última geração(moxifloxacina). Foram adicionadas as drogas do grupoC: terizidona, etionamida e linezolida, e uma droga dogrupo D: imipenem.

Estudo caso-controle prévio mostrou a efetividade etolerabilidade da associação meropenen-clavulanato /linezolida no tratamento de pacientes TB-MDR/XDR14. Os

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carbapenens isolados não são ativos contra o M.tuberculosis em razão da produção da beta lactamase BlaC; tornam-se ativos na presença de ácido clavulânico,provocando ruptura da parede celular via modulação dopeptidoglicano e tornando-se potentes bactericidas15.

A claritomicina, apesar de sua atividade incerta sobreo M. tuberculosis, foi utilizada pelo seu efeito sinérgico,aumentando a efetividade da linezolida1,16. Utilizamos oetambutol, apesar da OMS1 não considerar a droga comofármaco chave nos regimes terapêuticos para TB-MDR,mesmo quando existe sensibilidade à droga. Optamos pelouso da pirazinamida em acordo com o teste desensibilidade. Entretanto, a OMS sugere o uso dapirazinamida mesmo sem o uso deste teste, devido suaatividade em meio ácido.

O custo da terapêutica medicamentosa para pacientesTB-XDR traz grande impacto financeiro. O valor dispendidopelo Estado somente com medicamentos para paciente foide aproximadamente R$ 152.000/ano (60.000 dólares/anoà época). Além disso, temos de considerar a grandedestruição do parênquima pulmonar, que impacta naqualidade de vida e torna extremamente difícil o cálculodos custos posteriores à alta hospitalar, tanto para opaciente como para o Sistema Único de Saúde.

Em conclusão, são necessários todos os esforços doprofissional de saúde e do poder público no sentido deevitar a TB-MDR/XDR. Em caso extremo, como oapresentado nesta revisão, faz-se necessário considerara internação com o intuito de garantir um tratamentoefetivo e por um período de tempo adequado.

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